p-карбоксифенілгідразид n-2-(5-н-пропіл-1,3,4-тіадіазоліл)-сукцинамінової кислоти, який проявляє діуретичну, антигіпоксичну та гіпоглікемічну активність

Настоящее изобретение относится к области новых биологически активных химических соединений, конкретно к n-карбоксифенилгидразиду N-2-(5-н-пропил-1,3,4-тиадиазолил)-сукцинаминовой кислоты формулы І проявляющему диуретическую, антигипоксическую и гипогликемическую активность. В силу указанных свойств соединение формулы I может найти применение в медицинской практике. Цель настоящего изобретения - расширение спектра действия производных N-2-(1,3,4-тиадиазолил)сукцинаминовой кислоты за счет разработки coeдинения, проявляющего комплексный фармакологический эффект - ди уретическую, антигипоксическую и гипогликемическую активность при низкой токсичности. Пример 1. Синтез соединения формулы I. В 20мл изопропилового спирта растворяют 0,23г (0,01г x экв/г) металлического натрия и прибавляют 1,88г (0,01 моль) солянокислого n-карбоксифенилгидразида и после 5мин перемешивания 2,25г (0,01 моль) 5-н-пропил-2-(1,5,4-тиадиазолил )-имида янтарной кислоты. Нагревают до полного растворения последнего и еще 5 мин. Через некоторое время из гомогенного раствора выпадает осадок, которой отфильтровывают и сушат. Кристаллизуют из водного диметилформамида ДМФА. Иглы. Выход 3,05г (81%), т.пл. 192°C (разложение). Для C16H19N5 O4S Вычислено, %: N 18,55; S 8,49. Найдено, %: N 18,40, S 8,50. ИК-спектры, см-1: n CO 1692, dNН 1575, n NH 3220. Соединение - бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в минеральных кислотах, ДМФА, диметилсульфоксиде. Пример 2. Изучение фармакологической активности и токсичности соединения формулы I. Изучение гипогликемического эффекта проводят на шести здоровых кроликах-самцах одного возраста весом 2 - 2,5кг породы Шиншилла. Рацион животных состоит из сена, овса и воды. Исследуемое вещество вводят перорально в дозе 50мг/кг. Контролем служат аналогичные кролики, не получавшие исследуемого соединения. Кровь для анализа берут из ушной вены через 2, 4, 6, 8, 10 и 24 ч после однократного введения исследуемого соединения. Содержание сахара в крови у контрольной группы кроликов определяют через те же промежутки времени, что и у подопытных животных. Для сравнения параллельно исследуют бутамид, широко применяемый в медицинской практике как наиболее безвредный препарат гипогликемического действия. Количество сахара в крови определяют ортотолуидиновым методом. n-Карбоксифенилгидразид N-2-(5-н-пропил-1,3,4-тиадиазолил)-сукцинаминовой кислоты проявляет выраженную сахароснижающую активность. Характерно, что под его воздействием гипогликемия сохраняется через 24 ч на уровне 23%, в то время как бутамид к этому времени практически теряет активность (5%). Мочегонные свойства указанного соединения определяют на 10 белых мышах весом 18 - 20г, которым вводят ве щество в дозе 100мг/кг через рот на фоне водной нагрузки. Объем мочи, выделенной животными за 3 ч, служит показателем интенсивности мочеотделения. Полученное количество мочи у мышей как за каждый 1 ч, так и за весь опыт, пересчитывают на 100г веса животного. Фармакологические исследования показывают, что предлагаемое соединение, проявляет выраженную диуретическую активность и повышает мочеотделение у мышей на 300%, что на 70% превышает активность широко применяемого в клинической практике гипотиазида (230%), Противогипоксическую активность определяли на модели гипоксической гипоксии в дозе 1/10 LD50 по методике подъема на 12км за 8 мин. Синтезированное соединение проявляет выраженную антигипоксическую активность, увеличивая время выживаемости животных на 56% по сравнению с животными, получавшими дибазол, и на 116% больше по сравнению с контрольной группой. Острая токсичность синтезированного соединения изучалась на белых мышах обоего пола весом 18 - 20г. Препараты вводили внутрибрюшинно и перорально. Результаты исследований приведены в таблице. Для сравнения в таблице представлены данные по фармакологической активности с наиболее активными аналогами по структуре соединением формулы II обладающим диуретической и гипогликемической активностью, соединением формулы III обладающим антигипоксической активностью, соединением формулы IV обладающим гипогликемической активностью, и соединением формулы V обладающим диуретической и антигипоксической активностью. Сравнительная характеристика гипогликемической, антигипоксической диуретической активности, острой токсичности предлагаемого совпадения с аналогами по структуре и эталонными препаратами. Сравнительный анализ данных таблицы показывает, что предлагаемое соединение по диуретическому эффекту на 60 - 70% превосходит все аналоги, по сахароснижающему действию не уступает илипревосходит активность аналогов, по антигипоксическому действию уступает аналогам, имеет значительно меньшую токсичность, чем аналоги, кроме соединения формулы V. Кроме того, предлагаемое соединение обладает комплексным фармакологическим действием, проявляя диуретическую, антигипоксическую и гипогликемическую активность, что позволяет рекомендовать nкарбоксифенил-гидразид N-2-(5-н-пропил-1,3,4-тиадиазолил)-сукцинаминовой кислоты для углубленных исследований с целью разработки препарата с комплексным эффектом, так как препарат снижающий отечность (диуретик), устраняющий последствия гипоксии (ангипокант) и способствующий восстановлению тканей при патологических процессах (диабет, воспаления, почечная недостаточность) является актуальным. Таблица Соединение Предлагаемое соединение формулы І Аналог-соединение формулы ІІ Аналог-соединение формулы ІІІ Аналог-соединение формулы IV Аналог-соединение формулы V Вутамид Дибазол Гипотиазид Контроль Снижение сахара в кров и, Х по отношению к исходным данным через, ч Ув еличение в ремени жизни в условиях 2 4 6 7 19 24 гипоксии Объем мочи, Х, выделенной за 3 ч опыта по отношению к контролю LD50 30 41 4t 38 34 23 213 300 830 в нутрибрюшинно 3640 перорально 17 33 40 20 19 19 230 3500 перорально 230 400 в нутрибрюшинно 25 45 41 35 35 30 1200 перорально 266 240 20 25 30 24 23 5 160 230 +1 +0,5 0 +0,5 0 +1 100 100 4200 перорально 700 в нутрибрюшинно 1800 перорально 100 в нутрибрюшинно 2200 перорально 1175 в нутрибрюшинно