Натрієва сіль 5-сульфаміл-2-(1,3,4-тіадіазоліл) сукцинамінової кислоти, яка проявляє діуретичну, протизапальну, антиоксидантну та гепатозахисну активність

Изобретение относится к области синтеза биологических активных веществ, а именно к производным сукцинаминовой кислоты формулы I Целью изобретения является новое производное сукцинаминовой кислоты, проявляющее диуретическую активность в сочетании с противовоспалительными, антиоксидантными и гепатозащитными свойствами. Пример 1. Синтез соединения I осуществляется при взаимодействии 5-сульфамил-2-(1,3,4-тиадиазолил)сукцинаминовой кислоты с метилатом натрия с последующим осаждением сухим ацетоном. Соединение I бесцветное кристаллическое вещество, хорошо растворимое в растворах щелочей, ДМФА, ДМСО, в воде, хуже растворимо в спирте и других органических растворителях. Идентификацию и строение полученного вещества подтверждали данные элементарного анализа и ИКспектров. 2,8г (0,01 моль) 5-сульфамил-2-(1,3,4-тиадиазолил)-сукцинаминовой кислоты растворяют при нагревании в растворе метилата натрия, полученного из 0,23 (0,01г×ат) натрия и 10мл абсолютного метанола. После растворения смесь охлаждают и добавляют 30мл сухого ацетона. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Выход 78%, т.пл. 216°C (разложение). Вычислено, %: N 18,53, S 21,21 C6H7N4O5S 2Na Найдено, %: N 18,42, S 21,15. ИК-спектры: n CO 1690см -1, dNH 1558см-1, n NH 3180см-1. Пример 2. Мочегонные свойства указанного соединения определяли на 10 белых мышах весом 18 - 20г, которым вводили вещества в дозе 102мг/кг через рот на фоне водной нагрузки. Исследования проведены в сравнении с дихлотиазидом. Объем мочи, выделенной животными за 3 ч, служил показателем интенсивности мочеотделения. Полученное количество мочи у мышей как за каждый час, так и за весь опыт пересчитывали на 10г веса животного. Гепатозащитное действие оценивалось по активности аланинаминотрансферазы сыворотки крови (АЛАТ). Гепатозащитная активность исследуемого соединения изучалась параллельно с широко применяемым в медицинской практике препаратом "Силибор". Опыт проводился на 24 крысах-самцах (150 - 200г) на модели поражения печени четыреххлористым углеродом. При этом 18 животным вводили подкожно 50%-ный масляный раствор четыреххлористого углерода из расчета 0,5мл/100г массы. Из них 6 животным за 1 ч до введения четыреххлористого углерода внутрижелудочно вводили изучаемое соединение в дозе 20мг/кг изолетальной дозе силибора (25мг/кг). Вторая серия животных получала силибор в дозе 25мг/кг (ЕД50). Третья серия животных получила только четыреххлористый углерод, вызывавший токсическое поражение печени. Четвертая серия интактных крыс служила контролем. Животных забивали путем декапитации через 24 ч после введения четиреххлористого углерода. Активность аланинаминотрансферазы сыворотки крови определяли но реакции с 2,4динитрофенилгидразином. Величина антиоксидантного эффекта устанавливалась по содержанию малонового диальдегида в гомогенизате печени. Опыт проводили на 25 крысах-самцах массой 120 - 180г для усиления процессов пероксидации, получавши х 50%-ный масляный раствор CCI4 (5мл/кг). За 1 ч до введения CCI4 животным внутрижелудочно вводили исследуемые соединения в дозе 29,5мг/кг эквимолекулярной ЕД30 (50мг/кг) aтокодероля ацетата. Через 1 сут после введения CCl4 животных декаптировали, печень гомогенизировали и определяли в ней содержание малонового диальдегида. Параллельно в аналогичных условиях определяли антиоксидантный эффект a-токодерола ацетата в дозе 50мг/кг (ЕД30). Анти флогистическую активность определяли по методике Ф.Ю. Стрельникова. Опыты проводили на белых мышах массой 18 - 20г. Воспаление вызывали путем введения в толщу бедра одной из лапок 0,1мл 2,3%-ного раствора формалина. Исследуемые вещества вводили в желудок из расчета 100мг/кг (массы животного за 2 ч до инъекции формалина, а затем через 5 и 18 ч после введения флогогенного агента. О выраженности воспалительного отека судили по приросту массы воспаленных и невоспаленных лапок опытных групп по отношению к контролю. Острая токсичность синтезированного соединения и препаратов-аналогов изучалась на белых мышах обоего пола весом 18 - 20г. Препараты вводили перорально. На каждую дозу брали 6 животных, за которыми вели наблюдения в течении 5 дней. Результаты приведены в таблице. Результаты проведенных опытов показали, что исследуемое соединение проявляет выраженную диуретическую, противовоспалительную, антиоксидантную и гепатозащитную активность. Из данных таблиц видно, что исследуемое вещество превосходит по активности известный диуретик гипотиазид на 140%, гепатопротектор Силибор - на 9%, антиоксидантный эффект витамина E - на 37% и противовоспалительное действие бутадиона - на 22%. Его острая токсичность (6200кг/кг) намного меньше, чем у ви тамина E, дихлотиазида и бутадиона.