Спосіб одержання ін’єкційної форми препарату на основі a-ліпоєвої кислоти

Винахід відноситься до фармації, а саме до технології приготування ін'єкційних форм препаратів, які застосовуються для профілактики або лікування коронарного атеросклерозу, захворювань печінки, діабетичної полінейропатії, інтоксикацій, та може бути використаний у фармацевтичній промисловості для одержання таких препаратів. Відомий спосіб одержання ін'єкційної форми препарату на основі ά-ліпоєвої кислоти шляхом змішування 250 г твердої ά-ліпоєвої кислоти з допоміжними речовинами: 352,3г [2-аміно-2-(гідрометил)-1,3-пропандіолу] та 9,0 літрів води для ін'єкцій, що містить 200 г 1,2-пропіленгліколю. Одержаний розчин піддають фільтруванню, розливають в ампули та стерилізують. Препарат, що одержаний, містить 250 мг солі ά-ліпоєвої кислоти та [2аміно-2-(гідрометил)-1,3-пропандіолу]. [Пат. DE 4447599, МІЖ 6 А61К 31/385] ά-ліпоєва кислота погано розчиняється у воді - універсальному фармацевтичному розчиннику. Відома технологія із-за невдалого підбору допоміжних речовин не забезпечує достатньої розчинності активної речовини, яка не перевищує 2,5%, що, при необхідності одноразового введення значних доз препарату 600мг (Журнал "Diabetes und Stoffwechsel" 5 вип., 1996, доп. изд. 3,1996, 3), призводить до введення при ін'єкціях значних об'ємів рідини. Задача винаходу полягає у розробці способу одержання ін'єкційної форми препарату на основі ά-ліпоєвої кислоти, який шляхом використання інши х допоміжних речовин, іншої послідовності ведення і перемішування компонентів та інших параметрів проведення процесу приготування, забезпечує підвищення розчинності активного компоненту, та тим самим зменшення об'єму рідини при ін'єкційному введенні. Вирішення задачі полягає у способі одержання ін'єкційної форми препарату на основі ά-ліпоєвої кислоти шляхом її змішування з органічним аміном, гліколем та водою для ін'єкцій, в якому, відповідно до винаходу, в якості органічного аміну використовують N-метилглюкамін, в якості гліколю -поліетиленгліколь, спочатку змішують з поліетиленгліколем (ПЕГ) ά-ліпоєву кислоту, після цього додають N-метилглюкамін, а потім воду при співвідношенні вихідних компонентів, мас.%: ά-ліпоєва кислота 2,85 N-метилглюкамін 2,98 Полі етиленгліколь 7,25-19,15 вода для ін'єкцій решта до 100 Для поліпшення процесу розчинення ά-ліпоєвої кислоти та стабільності її розчинів в процесі приготування, спочатку завантажують 2/5 загальної кількості ПЕГ, а до нього порціями при перемішуванні додають ά-ліпоєву кислоту, після чого додають решту ПЕГ, перемішують до повного розчинення ά-ліпоєвої кислоти, додають Nметилглюкамін, перемішують, додають 1/3 загальної кількості води для ін'єкцій, перемішують до повного розчинення Ν-метилглюкаміну та додають решту води, при цьому використовують воду для ін'єкцій, що підігріта до температури 80-90°С. Оскільки ά-ліпоєва кислота та її розчин чуттєві до світла, то приготування ін'єкційної форми препарату проводять в реакторі, що захищений від світла а розлив проводять в ампули темного скла. Оскільки одержаний розчин легко окислюється киснем повітря, то процес приготування розчину та розлив його по ампулам проводять під шаром азоту. N-метилглюкамін додається до реакційної маси у еквімолекулярній ά-ліпоєвій кислоті кількості. Діапазон кількості введеного ПЕГ коливається від 7,25 до 19,15 відсотків та обмежується мінімальною його кількістю, яка дозволяє розчинити 3% кількість ά-ліпоєвої кислоти, та максимальною кількістю, яка забезпечує стабільність розчину для ін'єкцій в процесі зберігання. Одноразове введення в реактор ПЕГ може викликати утворення нерозчинних грудок ά-ліпоєвої кислоти. Одноразове введення води для ін'єкцій, або холодної води може викликати висадження з розчину кристалів ά-ліпоєвої кислоти, а додавання води порціями та використання води, що підігріта до 80-90°С забезпечує стабільність розчину та оптимізує час розчинення. Для приготування розчину використовували поліетиленгліколь марки ПЕГ-300. Приклад приготування розчину 3% ά-ліпоєвої кислоти. В реактор об'ємом 2,0л, що обладнаний мішалкою та темною шторкою, завантажили 100г ПЕГ-300 та при перемішуванні порціями завантажили 38,13 г (в перерахунку на 100% речовину) ά-ліпоєвої кислоти. Ретельно змили залишки ά-ліпоєвої кислоти з люку для завантажування 154,5 г ПЕГ-300. Масу перемішували до повного розчинення ά-ліпоєвої кислоти та завантажували 36,12 г (в перерахунку на 100% речовину) N-метилглюкамін, компоненти змішували та додавали до суміші 300 мл води для ін'єкцій продовжуючи перемішування до повного розчинення N-метилглюкаміну, після чого доливали ще 700 мл води для ін'єкцій, продовжуючи перемішування ще 0,5 годин при барботуванні азотом. Одержаний розчин аналізували на кількісні показники вмісту ά-ліпоєвої кислоти та N-метилглюкаміну, які становили відповідно 3,0 % та 2,84%. Розчин фільтрували через фільтр з діаметром 0,22мкм та розливали в ампули темного скла ємкістю 10 або 20мл під тиском азоту. Ампули запаювали та стерилізували. Розчин, одержаний способом, що заявляється, був проаналізований на відповідність вимогам ДФУ "Ін'єкційні лікарські засоби", щодо прозорості, кольоровості, pH, домішок (меркаптанів), тривалості зберігання, стійкості до підвищення температури. Результати визначення надані в таблиці 1. Таблиця 1 Якісний вміст вихідних компонентів ά-ліпоєва кислота N-метилглюкамін ПЕГ-300 Вода для ін'єкцій Кількісний вміст вихідних компонентів, мас. % 2,85 2,98 7,25 87,92 2,85 2,98 8,20 86,97 2,85 2,98 9,15 85,02 жовтожовтожовтозелений зелений зелений Кольоровість Результати визначення стійкості розчину ά-ліпоєвої кислоти при збереженні в різних умовах наведені в таблиці 2. . Таблиця 2 Умови визначення Показник pH Вміст ά-ліпоєвої кислоти, мас.% ВихіднийПісля 4- Вихідний Після 4Термін збереження хдіб хдіб Герметизований в темно8,0 7,82 3,0 2,93 му приміщенні Герметизований на світлі 7,72 7,58 3,0 2,83 Відкритий на світлі 7,72 7,6 2,96 1,98 Визначення стабільності ά-ліпоєвої кислоти при зберіганні, прискореним методом, шляхом витримування розчину в ампулах темного скла, які зберігали у термошафі при 60°С 12-23 діб, що умовно відповідає 0,5-1 року збереження ампул при кімнатній температурі. Результати визначення терміну збереження одержаної лікарської форми, в залежності від умов запаювання ампул (без або з наповнюванням азотом). Таблиця 3. Умови запаювання Без азоту 3 азотом Показник pH Вміст ά-ліпоєвої кислоти, мас. % вихід- Збереження, вихідний Збереження, ний доби доби 12 23 12 23 7,65 7,21 7,1 2,91 2,90 2,87 7,7 7,41 7,4 2,93 2,923 2,91 Домішки меркаптанів, мкг/мл вихідний Збереження, доби 12 23