Спосіб одержання рідкої форми лікарського препарату на основі ципрофлоксацину

1. Спосіб одержання рідкої форми лікарського препарату, що включає розчинення у воді активної лікарської речовини, ізотонуючого агента, консерванта та наступну стерилізацію, який відрізняє ться тим, що як активну лікарську речовину вводять ципрофлоксацин гідрохлорид моногідрат, як консервант, вводять бензалконію хло рид і додатково вводять як стабілізатор динатрієву сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти. 2. Спосіб по п. 1, який відрізняється тим, що порошки компонентів попередньо розчиняють у воді. 3. Спосіб по п. 1 або 2, який відрізняється тим, що бензалконію хлорид вводять у кількості, що складає 0,02 від кількості ципрофлоксацину гідрохлориду моногідрату. 4. Спосіб по будь-якому з пп. 1-3, який відрізняється тим, що як ізотонуючий агент вводять натрію хлорид при такому співвідношенні компонентів, мас. %: Ципрофлоксацину гідрохлорид моногідрат (у перерахунку на 100% С17Н18FN 3О3) 0,3 Динатрієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти 0,005 Натрію хлорид 0,6 Бензалконію хлорид 0,006 Вода очищена Решта. 43544 дять катамін АБ у кількості 0,002-0,01 мас.% (див. опис винаходу до авторського свідоцтва СРСР № 1803101, МПК А 61 К 9/08, 31/41, Бюл. №11 від 23.03.93). У об'єкта, що заявляється, і прототипу збігаються такі суттєві ознаки: способи включають розчинення у воді активної лікарської речовини, ізотоніруючого агента і консерванта та наступ ну стерилізацію. Аналіз технічних властивостей прототи пу, обумовлених його ознаками, показує, що одержанню очікуваного технічного результату при використанні прототи пу перешкоджають такі причини. Обраний прототипом спосіб одержання очних крапель пілокарпіну гідрохлориду не забезпечує одержання нової рідкої форми лікарського препарату на основі ципрофлоксацина гідрохлориду моногідрату при забезпеченні стабільних властивостей препарату в процесі його збереження і використання в рідкій формі як у вигляді очних, так і у вигляді вушних крапель. В основу ви находу поставлена задача створити такий спосіб одержання рідкої форми лікарського препарату, у якому удосконалення шляхом введення нової активної лікарської речовини, консерванта, ста білізатора і нових операцій дозволило б при використанні винаходу забезпечити досягнення технічного результату, що полягає в одержанні нової рідкої форми лікарського препарату на основі ципрофлоксацина гідрохлориду моногідрату при забезпеченні стабільних властивостей препарату в процесі його збереження і використання в рідкій формі як у вигляді очних, так і у вигляді вушних крапель. Винахід, що заявляється, характеризується такими суттєвими ознаками, які виражені визначеними поняттями, достатніми для їхньої ідентифікації, сп рямовані на рішення поставленої задачі і достатні для досягнення очікуваного технічного результату в усіх випадках, на які поширюється обсяг правової охорони. Спосіб одержання рідкої форми лікарського препарату, який заявляється як винахід, включає розчинення у воді активної лікарської речовини, ізотоніруючого агента, консерванта та наступ ну стерилізацію. В якості ізотоніруючого агента використовують, наприклад, натрію хлорид. Від прототипу спосіб відрізняється тим, що в якості активної лікарської речовини вводять ципрофлоксацина гідрохлорид моногідрат, в якості консерванта вводять бензалконія хлорид і додатково вводять, в якості ста білізатора, динатрієву сіль етилендіамінтетраоцетової кислоти. При використанні винаходу очікуєть ся досягнення технічного результа ту, що полягає в одержанні нової рідкої форми лікарського препарату на основі ципрофлоксацина гідрохлориду моногідрату при забезпеченні стабільних властивостей препарату в процесі його збереження і використання в рідкій формі як у вигляді очних, так і у вигляді вушних крапель. Між викладеними у формулі винаходу суттєвими ознаками винаходу і технічним результа том, що до сягається, існує та кий причинно-наслідковий зв'язок. Проведені дослідження показали таке. Ципрофлоксацина гідрохлорид моногідрат (С17Н18FN3О3) [1-циклопропіл-6-фторо-1,4-дигідро-4-оксо-7(піперазин-1-ил)-хіноліно-3-карбоксикислота, моногідрохлорид, моногідрат] - являє собою активну лікарську протимікробну речовину ши рокого спектра дії, яка відноситься до групи фторхі нолонів. Основною фармакологічною властивістю ципрофлоксацина гідрохлориду моногідрату є його активна бактерицидна дія у відношенні більшості грамнегативних мікроорганізмів і у відношенні штамів стафілококів. Ці фармакологічні власти вості ципрофлоксацина гідрохлориду моногідрату необхідно зберегти при одержанні рідкої лікарської форми на його основі, яку можна використовува ти одночасно як для лікування інфекційних захворювань очей, викликаних дошкульними до препарату мікроорганізмами, так і для лікування важких інфекцій вуха. При цьому необхідно забезпечити ста більні властивості препарату при його збереженні й у процесі використання як у вигляді очних, так і у вигляді вушних крапель. Для забезпечення цього в рідку лікарську форму в якості високоякісного консерванта вво дять бензалконія хлорид спільно зі стабілізатором, в якості якого використовують динатрієву сіль етилендіамінтетраоцетової кислоти (Трилон Б), що призводить до значного збільшення стійкості в продовж часу зберігання рідкої лікарської форми, яка містить ципрофлоксацина гідрохлорид моногідрат, та до забезпечення стабільних властивостей препарату в процесі його збереження і використання як у вигляді очних, так і у вигляді вушних крапель. Так забезпечується одержання рідкої форми лікарського препарату на основі ципрофлоксацина гідрохлориду моногідрату, яка має стабільні властивості в процесі збереження і використання як у вигляді очних, так і у вигляді вушних крапель. В окремих ви падках використання спосіб одержання рідкої форми лікарського препарату, що заявляється як винахід, характеризується такими відмітними від прототипу ознаками: - порошки компонентів попередньо розчиняють у во ді; - бензалконія хлорид вводять у кількості, що складає 0,02 від кількості ципрофлоксацина гідрохлориду моногідрату. Попереднє розчинення в невеликій кількості води порошків компонентів, що утворять композицію рідкої форми лікарського препарату, сприяє при наступ ному одержанні водяного розчину очних або вушних крапель ще більш рівномірному розподілу ципрофлоксацина гідрохлориду моногідрату, його консерванта - бен залконія хлориду - і його стабілізатора - динатрієвої солі етилендіамінтетраоцетової кислоти, що сприяє забезпеченню стабільності власти востей препарату в процесі його збереження і використання як у вигляді очних, так і у вигляді вушних крапель. Експериментальнo вста новлено, що для прояву властивостей консерванта у відношенні рідкої форми лікарського препарату на основі ципрофлоксацина гідрохлориду моногідрату достатньо вводити бензалконія хлорид у кількості, що складає близько до 0,02 від кількості ципрофлоксацин гідрохлориду моногідрату. Така кількість бензалконія хлориду є оптимальною для забезпечення стерильності лікарсь 2 43544 кої форми протягом усього терміна зберігання. При введенні бензалконія хлориду в меншій кількості лікарська форма може обсіменятися і після її відкриття ста не негодною до вжитку. Крім того, в окремих випадках використання, спосіб одержання рідкої форми лікарського препарату, що заявляється як винахід, ха рактеризується тим, що як ізотонуючий агент вводять натрію хлорид при такому співвідношенні компонентів, мас. %: Ципрофлоксацину гідрохлорид моногідрат (у перерахун ку на 100% С17Н18FN3О3) 0,3 Динатрієва сіль етилендіамінтетраоцетової кислоти 0,005 Натрію хлорид 0,6 Бензалконію хло рид 0,006 Вода очищена Решта Ці експериментальнo визначені співвідношення компонентів є оптимальними для одержання розчину ципрофлоксацину 0,3%, який призначений для використання як очні і вушні краплі. Спосіб одержання рідкої форми лікарського препарату, наприклад, розчину ципрофлоксацину 0,3%, який призначений для використання як очні і вушні краплі, реалізується таким чином. В якості вихідної сировини використовують такі компоненти: - ципрофлоксацин гідрохлорид моногідрат, (ТФС 42У-6/33-142-95); - динатрієва сіль етилендіамінтетраоцетової кислоти, Трилон Б, (ФС 42У-2-37-95); - натрію хло рид, (ТФС 42У-212-1053-99); - бензалконія хлорид, (Європейська Ф., 1997, с. 538, фірма "Bayer AG", Ні меччина); - вода очище на, (ФС 42-2619-89). Одержання розчину ципрофлоксацина 0,3%, який призначений для використання як очні і вушні краплі, здійснюється таким чином. У реактор самопливом із мірника заливають воду очи ще ну в кількості 80-85 літрів. На вагах у паперовому лотку відважують навішення порошків ципрофлоксацину в кількості 0,306 кг і натрію хлориду в кількості 0,603 кг. Потім на ручних вагах у паперових лотках відважують навішення порошків бензалконія хлориду в кількості 0,006 кг і динатрієвої солі етилендіамінтетраоцетової кислоти (Трилон Б) у кількості 0,005 кг. Порошки компонентів композиції розчиняють у невеличкій кількості (5-10 л)очищеної води, а потім вакуумом переносять у реактор із заданою кількістю очищеної води. Включають мішалку і проводять перемішування протягом 15-20 хви лин до повного розчинення компонентів. За кінчення процесу розчинення контролюють візуально. У результаті одержують розчин ципрофлоксацина 0,3% (прозора рідина з зеленувато-жовтуватим відтінком) такого складу, мас.%; Ципрофлоксацина гідрохлорид моногідрат (у перерахун ку на 100% С17Н18FN3О3) 0,3 Динатрієва сіль етилендіамінтетраоцетової кислоти 0, 005 Натрію хлорид 0,6 Бензалконія хлорид 0,006 Вода очищена Решта Вміст С 17Н18FN3О 3 (ципрофлоксацина) у 1 мл розчину повинен бути в межах від 0,0027 до 0,0033 г, NaCl (натрію хлориду) - від 0,0057 до 0,0063 г; рН розчину ста новить від 3,8 до 5,2. У випадку відхи лення від установлених параметрів, проводять коригування розчину, до даючи розрахова ну кількість субстанції або води очищеної, проводять перемішування розчину протягом 15-20 хви лин і знову бе руть пробу на аналіз. Отриманий розчин ципрофлоксацина 0,3% фільтрують і розливають у фла кони. Після закупорки флакони з розчином ципрофлоксацина 0,3% стерилізують у паровому стерилізаторі текучим паром при температурі 120oС протягом 8 хви лин. Проведені випробування на хворих отриманого по способу, що заявляється, розчину ципрофлоксацина 0,3% в якості очних і вушних крапель не виявили алергічної або токсичної дії препарату. Було встановлено, що власти вості отриманого по способу, який заявляється як винахід, розчину ципрофлоксацина 0,3% залишаються стабільними при збереженні препарату протягом двох років і розчин залишається стерильним протягом 28 діб після відкупорювання флакону, що дозволяє ефективно використовува ти розчин ципрофлоксацина 0,3% як у вигляді очних так і у вигляді вушних крапель. Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 3 43544 4