Нікотинова композиція

Реферат: Інгальована композиція, яка включає: нікотин або його фармацевтично прийнятну похідну або його сіль; газ-витиснювач; одноатомний спирт; гліколь та/або глікольефір, яка відрізняється тим, що відношення одноатомний спирт:гліколь або глікольефір за масою знаходиться в межах від 6:1 до 1:1. UA 115671 C2 (12) UA 115671 C2 UA 115671 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід відноситься до інгальованої композиції, яка включає нікотин, способу її виробництва та штучних сигарет, що містять інгальовану композицію. Паління тютюну - це викликаючий звикання процес, пов'язаний з почуттям задоволення, викликаним нікотином, і посилений звичками та ритуалами курця. Комбінація даних властивостей утрудняє відмову від паління, незважаючи на численні несприятливі впливи вигарного газу, смоли й інших продуктів згоряння тютюну на здоров'я. Небезпечними для здоров'я є побічні продукти тютюнового диму, а не сам нікотин. На даний момент на ринку існує значне число засобів, що допомагають відмовитися від паління, таких як нікотинові пластирі, нікотинові жувальні гумки, нікотинові картриджі та нікотинові інгалятори. Дані засоби намагаються підвищити рівень нікотину в крові, обумовленого тютюновим димом, без пов'язаних з ним небезпечних побічних продуктів, проте, вони мало спрямовані на подолання звички до паління сигарет. Більше того, детальний аналіз результативності вищезгаданих засобів по боротьбі з палінням виявив широкі відмінності в ефектах з погляду швидкості доставки, концентрації, збереження ефекту та біологічної доступності (Hukkanen et al., Pharmacol. Rev., 2005, 57, 79). Відповідно, тому що дані засоби не забезпечують фармакокінетичного профілю, подібного з профілем звичайної сигарети, їх застосування в якості нікотинзамісної терапії (NRT) або в якості альтернативи «розважальному палінню» звичайних сигарет сильно обмежене. WO2011/095781 описує прилад, що імітує паління, який включає фільтруючу коробку, що містить нікотинову композицію та багаторазовий інгалятор у формі сигарети. GB1528391 описує композицію, що включає нікотин або нікотинову сіль, розчинник для їх розчинення, ароматизатор і газ-витіснювач. WO2006/004646 описує інгальовану нікотинову композицію, яка включає вільну нікотинову основу з органічною кислотою, гідрофторалкан (HFA) і, якщо потрібно, ще один розчинник. Проте, жодна з даних композицій не надає користувачеві фармакокінетичного профілю, подібного з профілем звичайної сигарети. US2009/005423 описує застосування нікотинової композиції, спрямованої на імітацію концентрації нікотину в плазмі, що утворюється при палінні звичайної сигарети, а саме швидкого, явно вираженого піка в концентрації після застосування композиції до слизуватої оболонки порожнини рота. Проте, пік, забезпечуваний даною композицією, з'являється в більш короткий строк, а також розкладається швидше, ніж пік, який зазвичай спостережуваний у результаті традиційного паління сигарети. Даний винахід прагне розв'язати, щонайменше, деякі завдання, пов'язані з відомим рівнем техніки або, щонайменше, забезпечити комерційно прийнятний альтернативний розв'язок цього завдання. У першому аспекті даний винахід забезпечує інгальовану композицію, яка включає: нікотин або фармацевтично прийнятну похідну або його сіль; газ-витіснювач; одноатомний спирт: і гліколь і/або глікольефір, яка відрізняється тим, що відношення одноатомного спирту до гліколя та/або глікольефіра за масою дорівнює 6:1 або 1:1. Кожний аспект або варіант здійснення, як визначено в даному документі, може бути сполучений з будь-яким іншим аспектом(ами) або варіантом(ами) здійснення, за винятком коли зазначено зворотне. Зокрема, кожна властивість, відзначена як краще або переважне, може бути сполучена з будь-якою другою властивістю або властивостями, відзначеними як кращі або переважні. Поняття «діаметр», яке використовується в даному документі, відноситься до найбільшого вимірювання краплі. Діаметри краплі, що відносяться до даного документа, можуть бути виміряні з використанням інструмента Malvern Spraytec. Поняття «Dv 10», яке використовується в даному документі, відноситься до діаметра краплі так, що не більше 10% обсягу крапель у композиції мають більш маленький діаметр. Поняття «Dv 50», яке використовується в даному документі, відноситься до діаметра краплі так, що не більше 50% обсягу крапель у композиції мають більш маленький діаметр. Поняття «Dv 90», яке використовується в даному документі, відноситься до діаметра краплі так, що не більше 90% обсягу крапель у композиції мають більш маленький діаметр. Значення Dv10, Dv50 і Dv90 можуть бути визначені з використанням інструмента Malvern Spraytec. Поняття «вільна нікотинова основа», яке використовується в даному документі, відноситься до форми нікотину, що переважає при високих значеннях pH, наприклад, при рівні pH вище 7. Поняття «Сmax», яке використовується в даному документі, відноситься до максимально вимірюваної концентрації сполуки, у цьому випадку нікотину, у кровотоці досліджуваного об'єкта. 1 UA 115671 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Поняття «tmax», яке використовується в даному документі, відноситься до часу, що вимагається для досягнення Сmax при введенні сполуки. При введенні елементів розкриття даного винаходу або його кращого(их) варіанта(ів) здійснення, передбачається, що артиклі “a”, “an”, “the” і “said” означають наявність одного або більше елементів. Передбачається, що поняття «містить», «включає» та «має» є збираючими й означають наявність додаткових елементів, відмінних від перерахованих елементів. Композиція даного винаходу може бути доставлена до користувача за допомогою пероральної інгаляції. Відповідно, вона є ефективною при використанні в нікотинзамісної терапії (NRT) або в якості альтернативи «розважальному палінню» звичайних сигарет, тому що вона імітує деякі звички курця. І у звичайних, і в електронних сигаретах для того, щоб нікотин був доставлений користувачеві за допомогою інгаляції, його потрібно нагріти (що призводить до горіння у випадку звичайної сигарети або паротворення у випадку електронної сигарети). Дане нагрівання призводить до утворення небезпечних для здоров'я побічних продуктів, таких як альдегіди, кетони, нітрозаміни та важкі метали, які потім також попадають до користувача через інгаляцію. На відміну від описаних вище сигарет, композиція даного винаходу може бути доставлена користувачеві за допомогою інгаляції без нагрівання, що означає, що рівень небезпечних для здоров'я частинок, які потрапили до користувача, значно знижений. Більше того, відсутність етапу нагрівання є переважним, тому що не виникає необхідності в джерелі електроенергії, такому як батарейки (у випадку електронної сигарети) або засобу запалювання, такого як сірники (у випадку звичайної сигарети). Гліколь і/або глікольефір сприяє розчиненню нікотину або фармацевтично прийнятної похідної або його солі в композиції. Це дозволяє уникнути випадання нікотину в осад (або інших добавок, таких як сахарин, якщо є) у композиції, що може викликати подразнення при попаданні до користувача. На додаток, наявність гліколя та/або глікольефіра зменшує розкладання нікотину, що відбувається з часом, і тим самим збільшує тривалу стабільність або строк придатності при зберіганні композиції. Наприклад, хроматографічний аналіз композиції відповідно до першого аспекту даного винаходу після шести місяців зберігання при 40 С і 75% відносної вологості може виявити наступний відносний вміст фракцій домішок: анабазин не більше 0,3 % площі; анатабін не більше 0,3 % площі; β-нікотирин не більше 0,3 % площі; котинін не більше 0,3 % площі; міосмін не більше 0,3 % площі; нікотин н-оксид не більше 0,3 % площі; норнікотин не більше 0,3 % площі. Дані обмеження домішок знаходяться у межах специфікацій Європейської Фармакопеї для вихідного матеріалу нікотину, що вказує на задовільні характеристики розкладання композиції протягом терміну дії композиції. Незважаючи на це, Європейську Фармакопею не слід уважати яким-небудь чином обмежуючою межі, що допускаються, домішок, заявлених у даному винаході. Одноатомний спирт має більш низьку в'язкість, ніж гліколь або глікольефір. Відповідно, композиція може утворювати краплі меншого діаметра у порівнянні з композиціями, в яких відсутній одноатомний спирт. Автори даного винаходу зненацька виявили, що відношення одноатомного спирту до гліколя або глікольефіра, зазначене вище, призводить до утворення композиції з бажаною комбінацією тривалої стабільності (наприклад, композиція зберігається в одній фазі, щонайменше, протягом тижня при температурі 2-40С) і маленького розміру крапель. Переважно, коли нікотинова композиція, що має таке відношення однофункціональний спирт:гліколь або глікольефір попадає до користувача за допомогою звичайного герметичного інгалятора з вимірюванням дози (pMDI), композиція доставляється у формі крапель, деякі з яких (такі як, наприклад, щонайменше, 10% за обсягом) мають діаметр менше 10 мкм, зазвичай менше 5 мкм. Звичайна більшість (такі як, наприклад, щонайменше, 50% за обсягом) крапель мають діаметр менше 5 мкм, зазвичай в основному всі (такі як, наприклад, щонайменше, 90% за обсягом або навіть, щонайменше, 95% за обсягом) краплі мають діаметр менше 5 мкм. Переважно, при введенні користувачеві краплі розміром менше 10 мкм мають тенденцію осаджуватися скоріше в легенях, а не, наприклад, у ротоглотці. Відповідно, щонайменше, деяка кількість (такі як, наприклад, щонайменше, 10% за масою), зазвичай в основному весь (такі як, наприклад, щонайменше, 90% за масою) нікотин попадає у потік крові через легеневий шлях. Це означає, що при вдиханні композиції через рот вона легше імітує фармакокінетичний профіль звичайної сигарети у порівнянні з нікотиновими композиціями з відомого рівня техніки. Тому що композицію можна вводити тільки за допомогою пероральної інгаляції, і вона здатна імітувати фармакокінетичний профіль звичайної сигарети, композиція є особливо ефективною для використання в нікотинзамісної терапії (NRT) або в якості альтернативи «розважальному палінню» звичайних сигарет. 2 UA 115671 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Зазвичай, щонайменше, деякі (такі як, щонайменше, 10% за обсягом) краплі мають розмір від 0,5 до 3 мкм. Такі краплі можуть осаджуватися глибоко в легені, і, отже, вони особливо схильні до влучення у кровоток через легеневий шлях. Зазвичай, щонайменше, деякі (такі як, щонайменше, 10% за обсягом) краплі мають діаметр від 0,4 до 0,5 мкм. Такі краплі особливо можуть імітувати фармакокінетичний профіль звичайної сигарети, тому що середній діаметр частинок у димі звичайної сигарети знаходиться в межах від 0,4 до 0,5 мкм. На відміну від композицій відомого рівня техніки композиція в даному винаході здатна утворювати краплі маленького діаметра без використання органічних кислот. Відповідно, знижується рівень подразнення від композицій, що відчувається користувачем. Коли композиція з даного винаходу попадає до користувача через одну зі штучних сигарет, описаних нижче, краплі можуть проявляти наступний профіль розміру крапель: Dv 90 або менше 20 мкм, зазвичай менше 5 мкм, найчастіше менше 3 мкм, найчастіше навіть менше 2,9 мкм, і/або Dv 50 або менше 6 мкм, зазвичай менше 0,8 мкм, найчастіше менше 0,7 мкм, найчастіше навіть менше 0,6 мкм, і/або Dv 10 або менше 2 мкм, зазвичай менше 0,3 мкм, найчастіше менше 0,25 мкм, найчастіше навіть менше 0,2 мкм. Даний специфічний профіль розміру частинок схожий на профіль розміру частинок сигаретного диму. Відповідно, фармакокінетичний профіль доставленої композиції близько нагадує профіль звичайної сигарети. Зокрема, доставка композиції користувачеві призводить до утворення великого піка з високою концентрацією нікотину та коротким t max, тобто часом від першої інгаляції до максимального рівня нікотину в плазмі. У результаті композиція є високоефективною для використання в нікотинзамісній терапії (NRT) або в якості альтернативи «розважальному палінню» звичайних сигарет. Підводячи підсумки, композиція з першого аспекту даного винаходу є, у числі іншого, стабільною, викликає незначне подразнення в користувача, здатна імітувати фармакокінетичний профіль звичайної сигарети, може бути доставлена користувачеві за допомогою пероральної інгаляції та без нагрівання й у результаті призводить до попадання в користувача менш небезпечних для здоров'я частинок у порівнянні зі звичайною сигаретою або електронною сигаретою. Може бути використане будь-яке підходяще джерело нікотину. Наприклад, нікотин може бути вільною нікотиновою основою, нікотиновою похідною та/або нікотиновою сіллю. У тому випадку, коли використовують вільну нікотинову основу, її можна використовувати в рідкій формі. У тому випадку, коли використовують нікотинову сіль, її можна використовувати у формі розчину. Прийнятні нікотинові солі включають солі, утворені від наступних кислот: оцтової, пропіонової, 1,2-масляної, метилмасляної, валеріанової, лауринової, пальмітинової, винної, лимонної, яблучної, щавлевої, бензойної, альгінової, хлористоводневої, платинохлористоводневої, кремневольфрамової, піровиноградної, глутамінової й аспарагінової. Також можна використовувати інші нікотинові солі, такі як нікотин бітартрат дегідрат. Також можна використовувати суміші двох або більш нікотинових солей. Нікотинові солі можуть бути інкапсульовані в ліпосоми. Така інкапсуляція може призвести до подальшого збільшення концентрації нікотину в композиції без випадання нікотину в осад. Як відзначалося вище, масове відношення одноатомний спирт:гліколь або глікольефір призводить до комбінації стабільності та бажаного профілю розміру частинок. Переважно масове відношення одноатомний спирт:гліколь або глікольефір знаходиться в межах від 5:1 до 1,5:1, переважно 4:1 до 2:1, більше переважно 3:1 до 2,5:1, навіть більше переважно 2,8:1. Гліколь і/або глікольефір можна вибрати з пропіленгліколя, поліпропіленгліколя та поліетиленгліколя (PEG) або комбінацій двох або більше з них. Підходящі поліетиленгліколі можуть мати молекулярну масу менше 20000 г/моль. Приклад підходящого поліетиленгліколя це PEG 400. Переважно гліколем або глікольефіром є пропіленгліколь. Пропіленгліколь забезпечує композицію з особливо кращим профілем розміру частинок, а також забезпечує поліпшену сольватацію допоміжних речовин і зменшує розкладання допоміжних речовин. Переважно композиція містить від 0,1 до 2% за масою пропіленгліколя, переважно від 0,1 до 1% за масою, більше переважно від 0,2 до 0,5% за масою, навіть більше переважно від 0,25 до 0,4% за масою, і навіть ще більше переважно близько 0,34% за масою на основі загальної маси композиції. Переважно одноатомним спиртом є етанол. Етанол має особливо низьку в'язкість у порівнянні з гліколем або глікольефіром і, отже, є особливо ефективним при забезпеченні утворення крапель композиції маленького діаметра. На додаток етанол є дешевим, відносно нешкідливим і легкодоступним розчинником. Переважно композиція містить від 0,5 до 1,5% за 3 UA 115671 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 масою етанолу, переважно від 0,7 до 1,3% за масою, більше переважно від 0,9 до 1% за масою, навіть більше переважно близько 0,95% за масою на основі загальної маси композиції. Переважно композиція далі містить агоніст рецептора гіркого смаку людини TAS2R. Використання агоніста рецептора гіркого смаку людини TAS2R викликає бронходилатацію, що призводить до зменшення кашлю, пов'язаного з доставкою композиції. Відповідно, користувач здатний краще переносити композицію, тому що вона викликає дуже незначне подразнення. Агоніст рецептора гіркого смаку людини TAS2R може бути природною сполукою або синтетичною сполукою. Приклади прийнятних природних сполук включають абсинтин, алоїн, амарогентин, андрографолід, арборесцин, арглабін, артеморин, камфору, каскарилін, кніцин, крисполід, етилпіразин, фалкариндіол, хеліцин, ізомери хумулону, лимонін, носкарпін папаверин, партенолід, квассин, синігрин і тіамін. Приклади прийнятних синтетичних сполук включають ацесульфам калію, бензоїн, карисопродол, хлорокін, хромолін, дапсон, денатоніум бензоат, диметил тіоформамід, дифенгідрамін, дивінілсульфоксид, фамотидин, сахарин, бензоат натрію та цикламат натрію. Переважно агоністом рецептора гіркого смаку людину TAS2R є сахарин. Сахарин є особливо ефективним як агоніст рецептора гіркого смаку людину TAS2R, може бути легко розчинений у композиції, легкодоступний та забезпечує композицію з бажаним смаковим профілем. Краще відношення нікотину або фармацевтично прийнятної похідної нікотину або його солі до сахарину за масою знаходиться в межах від 12:1 до 5,5:1, переважно від 11:1 до 6:1, більше переважно від 10:1 до 7:1, навіть переважно від 9,5:1 до 8:1, навіть більше переважно близько 8,75:1. Більш низькі рівні сахарину призводять до композиції з неприйнятною переносимістю. Більш високі рівні сахарину призводять до прийнятної переносимості, але небажані, тому що це може призводити до утворення осаду сахарину в композиції, що може викликати подразнення, коли композицію вводять користувачеві, або закупорку, коли композицію вводять у штучну сигарету. Такі відношення також забезпечують композицію з оптимізованим смаковим профілем. Газ-витіснювач може бути гідрофторвуглецем, переважно гідрофторалканом, навіть більше переважно 1,1,2,2-тетрафторетаном (HFA-134a) або 1,1,1,2,3,3-гептафторпропаном (HFC-227). Дані сполуки є особливо ефективними в якості газів- витіснювачів і не мають побічних ефектів на організм. Композиція може містити, щонайменше, 60% за масою газу-витіснювача, переважно від 90 до 99,5% за масою, переважно від 96 до 99% за масою, більше переважно від 98 до 99% за масою на основі загальної маси композиції. Газ-витіснювач переважно є зрідженим. Композиція може далі містити ароматичну добавку. Нікотин має гіркий тривалий смак, який часто викликає відчуття печіння. Використання ароматичної добавки може маскувати даний смак. Підходящі ароматичні добавки містять у собі ароматичні добавки, які зазвичай додають до тютюнової продукції. Приклади включають каротеноїдні сполуки, алкеноли, альдегіди, складні ефіри та дельта-лактонові смакові складові. Прийнятні каротеноїдні сполуки включають бета іонон, альфа іонон, бета-дамаскон, бета-дамаскенон, оксо-едулан I, оксо-едулан II, теаспірон, бета-іонон, альфа-іонон, дигідроактинодіолід, 4-оксоізофорон, сафранал, бета-циклоцитрал. Прийнятні алкеноли включають С4-С10 алкеноли, переважно С5-С8 алкеноли. Специфічні приклади включають цис-2-пентен-1-ол, цис-2-гексен-1-ол, транс-2-гексен-1-ол, транс-2-гексен1-ол, цис-3-гексен-1-ол, транс-3-гексен-1-ол, транс-2-гептен-1-ол, цис-3-гептен-1-ол, транс-3гептен-1-ол, цис-4-гептен-1-ол, транс-2-октен-1-ол, цис-3-октен-1-ол, цис-5-октен-1-ол, 1-октен3-ол і 3-октен-2-ол. Прийнятні альдегіди включають бензальдегід, глюкозу та коричний альдегід. Прийнятні складні ефіри включають аліл гексаноат, бензил ацетат, борніл ацетат, бутил бутират, етил бутират, етил гексаноат, етил циннамат, етил форміат, етил гептаноат, етил ізовалеріат, етил лактат, етил нонаноат, етил валерат, гераніл ацетат, гераніл бутират, ізобутил ацетат, ізобутил форміат, ізоаміл ацетат, ізопропіл ацетат, ліналіл ацетат, ліналіл бутират, ліналіл форміат, метил ацетат, метил антранілат, метил бензоат, метил бензил ацетат, метил бутират, метил циннамат, метил пентаноат, метил феніл ацетат, метил саліцилу (масло вінтергрена), ноніл каприлат, октил ацетат, октил бутират, амілацетат (пентил ацетат), пентил гексаноат, пентил пентаноат, пропіл етаноат, пропіл ізобутират, терпеніл бутират, етил форміат, етил ацетат, етил пропіонат, етил бутират, етил валерат, етил гексаноат, етил гептаноат, етил октаноат, етил деканоат, етил додеканоат, етил міристат, етил пальмітат. Прийнятні дельта-лактонові смакові складові включають дельта-гексалактон, дельтаокталактон, дельта-ноналактон, дельта-декалактон, дельта-ундекалактон, дельтадодекалактон, лактон массої, лактон жасмину й 6-пентил-альфа-пірон. Смакові складові можуть служити для маскування неприємного смаку нікотину. Смакова добавка переважно є ментолом і/або ваніліном. Наявність ментолу разом із 4 UA 115671 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сахарином знижує подразнення, що відчувається користувачем. Переважно композиція містить до 0,1% за масою ментолу, переважно від 0,01% за масою до 0,08% за масою, більше переважно від 0,02% за масою до 0,06% за масою, навіть більше переважно від 0,03% за масою до 0,05% за масою, навіть ще більше переважно близько 0,04% за масою на основі загальної маси композиції. Композиція може містити від 0,001% за масою до 0,045% за масою нікотину або його фармацевтично прийнятної похідної або його солі, переважно від 0,01% за масою до 0,045% за масою, більше переважно від 0,015% до 0,04% за масою, навіть більше переважно від 0,02% за масою до 0,035% за масою, навіть ще більше переважно від 0,025% за масою до 0,03% за масою, саме переважно близько 0,028% за масою на основі загальної маси композиції. Така композиція забезпечує ефекти порівнянні з «слабкою» нікотиновою сигаретою. Композиція може містити від 0,04% за масою до 0,07% за масою нікотину або його фармацевтично прийнятної похідної або його солі, переважно від 0,045% за масою до 0,065% за масою, більше переважно від 0,05% за масою до 0,06% за масою, навіть більше переважно від 0,054% за масою до 0,058% за масою, навіть ще більше переважно близько 0,056% за масою на основі загальної маси композиції. Така композиція забезпечує ефекти порівнянні з нікотиновою сигаретою «середньої сили». Композиція може містити від 0,065% за масою до 0,1% за масою нікотину або його фармацевтично прийнятної похідної або його солі, переважно від 0,07% за масою до 0,095% за масою, більше переважно від 0,075% за масою до 0,09% за масою, навіть більше переважно від 0,08% за масою до 0,088% за масою, навіть ще більше переважно близько 0,084% за масою на основі загальної маси композиції. Така композиція забезпечує ефекти порівнянні з «міцною» нікотиновою сигаретою. Особливо переважна композиція містить на основі загальної маси композиції: від 0,03 до 0,05% за масою ментолу, переважно близько 0,04% за масою, від 0,25 до 0,4% за масою пропіленгліколя, переважно близько 0,34% за масою, від 0,9 до 1% за масою етанолу, переважно близько 0,95% за масою, сахарин і або: (i) від 0,025% за масою до 0,03% за масою нікотину або його фармацевтично прийнятної похідної або його солі, переважно близько 0,028% за масою, або (ii) від 0,054% за масою до 0,058% за масою нікотину або його фармацевтично прийнятної похідної або його солі, переважно близько 0,056% за масою, або (iii) від 0,08% за масою до 0,088% за масою нікотину або його фармацевтично прийнятної похідної або його солі, переважно близько 0,084% за масою, в оптимальному співвідношенні з HFA-134а, де відношення нікотину до сахарину за масою знаходиться в межах від 9,5:1 до 8:1, переважно близько 8,75:1. Така композиція проявляє особливо переважну комбінацію описаних вище переваг. Переважно загальна кількість розчинника, тобто загальна кількість однофункціонального спирту та гліколя й/або глікольефіру, становить менше 35% за масою, переважно менше 6% за масою, більше переважно від 0,1% за масою до 2,5% за масою на основі загальної маси композиції. Зниження загальної кількості розчинника в композиції знижує її в'язкість, що означає, що вона краще утворює краплі бажаних розмірів. Переважно композиція містить менше 0,1% за масою нікотинової кислоти, більше переважно менше 0,005% за масою, навіть більше переважно менше 0,001% за масою нікотинової кислоти на основі загальної маси композиції. Більше переважно в основному композиція не містить нікотинової кислоти. Наявність нікотинової кислоти може призводити до утворення осаду в композиції. Композиції у першому аспекті можуть «складатися з» компонентів, перерахованих вище. Композиції у першому аспекті можуть «складатися з» компонентів, перерахованих вище, разом із будь-якими неминучими домішками. У другому аспекті даний винахід забезпечує герметичний контейнер, що містить композицію з першого аспекту. Герметичний контейнер із другого аспекту даного винаходу можна використовувати для проникнення газового потоку нікотинової композиції з першого аспекту в користувача. Наприклад, герметичний контейнер може бути забезпечений засобом для доставки вмісту контейнера в легені користувача. Даний засіб може мати форму кнопки, засувки або клапана, який активується подихом. Герметичний контейнер можна використовувати для доставки користувачеві необмеженої дози нікотину. Це може бути переважним у порівнянні зі способами NRT з відомого рівня техніки, такими як стандартні інгалятори, назальні спреї, льодяники та 5 UA 115671 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пластирі, що знаходяться у цей час на ринку, тому що це може забезпечити незалежність у регулюванні заміщення нікотину, тому що користувач може регулювати кількість композиційного нікотину, яку він або вона прагне вдихнути. На додаток герметичний контейнер можна використовувати в якості альтернативи «розважальному палінню» звичайних сигарет. Герметичний контейнер даного винаходу можна використовувати для проникнення композиції в користувача без потреби в окремому джерелі електроенергії. Наприклад, композиція може бути випущена без використання нагрівання субстратів, горіння матеріалу або електричного струму з живленням від батареї. Як було описано вище, це може призводити до зниження рівня небезпечних для здоров'я побічних продуктів, що потрапили в користувача. Герметичний контейнер з даного винаходу може приймати форму герметичного балона, наприклад, герметичного алюмінієвого балона. Балон може бути придатним для вторинного або багаторазового використання. Балон може бути повторно наповнений на вимогу за допомогою торговельного автомата або з більшого контейнера, що містить бажану композицію під більшим градієнтом тиску. В одному варіанті здійснення балон є AW5052 алюмінієвим балоном. Герметичний контейнер може бути штучною сигаретою. Герметичний контейнер може розпорошувати композицію у вигляді суміші крапля у вигляді аерозолю. Переважно, суміш має розподіл розмірів частинок подібний з розподілом у сигаретному димі. Суміш може мати вигляд пари або диму. 5 7 Герметичний контейнер може бути герметизований під тиском від 310 Па до 1,510 Па, 5 6 5 6 переважно від 510 Па до 210 Па, більше переважно від 5,510 Па до 110 Па, навіть 5 більше переважно близько 610 Па. Герметичний контейнер можна використовувати для повторного заповнення штучної сигарети, зокрема, штучної сигарети з третього аспекту даного винаходу, описаного нижче. Вміст герметичного контейнера може включати від 16 до 18 мг нікотину, переважно близько 17,18 мг нікотину; від 7 до 9 мг ментолу, переважно близько 8,176 мг ментолу; від 1 до 3 мг сахарину, переважно близько 1,963 мг сахарину; від 68 до 72 пропіленгліколя, переважно близько 69,5 мг пропіленгліколя; від 190 до 200 мг етанолу, переважно близько 194,2 мг етанолу та від 18 до 22 мг HFA-134a, переважно близько 20,15 мг HFA-134a. Відповідно до іншого варіанта вміст герметичного контейнера може включати від 10 до 12 мг нікотину, переважно близько 11,45 мг нікотину; від 7 до 9 мг ментолу, переважно близько 8,176 мг ментолу; від 1,1 до 1,4 мг сахарину, переважно близько 1,288 мг сахарину; від 68 до 72 мг пропіленгліколя, переважно близько 69,5 мг пропіленгліколя; від 190 до 200 мг етанолу, переважно близько 194,2 мг етанолу, від 18 до 22 мг HFA-134a, переважно близько 20,16 мг HFA-134a. Відповідно до іншого варіанта вміст герметичного контейнера може включати від 5 до 7 мг нікотину, переважно близько 5,73 мг нікотину; від 7 до 9 мг ментолу, переважно близько 8,176 мг ментолу; від 0,5 до 0,8 мг сахарину, переважно близько 0,654 мг сахарину; від 68 до 72 мг пропіленгліколя, переважно близько 69,5 мг пропіленгліколя; від 190 до 200 мг етанолу, переважно близько 194,2 мг етанолу, від 18 до 22 мг HFA-134a, переважно близько 20,16 мг HFA-134a. Відповідно до іншого варіанта вміст герметичного контейнера може включати від 7 до 9 мг ментолу, переважно близько 8,176 мг ментолу; від 0,1 до 0,3 мг сахарину, переважно близько 0,204 мг сахарину; від 68 до 72 пропіленгліколя, переважно близько 69,5 мг пропіленгліколя; від 190 до 200 мг етанолу, переважно близько 194,2 мг етанолу, від 18 до 22 мг HFA-134a, переважно близько 20,17 мг HFA-134a. Герметичний контейнер можна використовувати для повторного заповнення штучної сигарети. Такий контейнер для перезаправлення може містити від 0,6 до 0,7 мг нікотину, переважно близько 0,672 мг нікотину; від 0,2 до 0,4 мг ментолу, переважно близько 0,32 мг ментолу; від 0,07 до 0,09 мг сахарину, переважно близько 0,077 мг сахарину; від 2,5 до 2,9 мг пропіленгліколя, переважно близько 2,72 мг пропіленгліколя; від 7 до 9 мг етанолу, переважно близько 7,6 мг етанолу, і від 760 до 800 мг HFA-134a, переважно близько 788,6 мг HFA-134a. Відповідно до іншого варіанта здійснення такий контейнер може містити від 0,4 до 0,5мг нікотину, переважно близько 0,448 мг нікотину; від 0,2 до 0,4 мг ментолу, переважно близько 0,32 мг ментолу; від 0,04 до 0,06 мг сахарину, переважно близько 0,051 мг сахарину; від 2,5 до 2,9 мг пропіленгліколя, переважно близько 2,72 мг пропіленгліколя; від 7 до 9 мг етанолу, переважно близько 7,6 мг етанолу, і від 760 до 800 мг HFA-134a, переважно близько 788,9 мг HFA-134a. Відповідно до іншого варіанта здійснення кожне нове заповнення може містити від 0,1 до 0,3 мг нікотину, переважно близько 0,224 мг нікотину; від 0,2 до 0,4 мг ментолу, переважно близько 0,32 мг ментолу; від 0,01 до 0,03 мг сахарину, переважно близько 0,026 мг сахарину; від 2,5 до 2,9 мг пропіленгліколя, переважно близько 2,72 мг пропіленгліколя; від 7 до 9 мг етанолу, переважно близько 7,6 мг етанолу, і від 760 до 800 мг HFA-134a, переважно близько 789,1 мг HFA-134a. Відповідно до іншого варіанта здійснення такий контейнер може 6 UA 115671 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 містити від 0,2 до 0,4 мг ментолу, переважно близько 0,32 мг ментолу; від 0,007 до 0,009 мг сахарину, переважно близько 0,008 мг сахарину; від 2,5 до 2,9 мг пропіленгліколя, переважно близько 2,72 мг пропіленгліколя; від 7 до 9 мг етанолу, переважно близько 7,6 мг етанолу, і від 760 до 800 мг HFA-134a, переважно близько 789,4 мг HFA-134a. Нікотин у варіантах вмісту герметичного контейнера, описаних вище, зазвичай, може бути заміщений на фармацевтично прийнятну похідну або його сіль. У третьому аспекті даний винахід надає прилад, що симулює сигарету, який включає: футляр; герметичний резервуар з інгальованою композицією всередині футляра; випускний отвір інгальованої композиції з резервуара та футляра, випускний отвір сконфігурований так, щоб викидати інгальовану композицію з резервуара та футляра у формі крапель, щонайменше, деякі з крапель, що мають діаметр 10 мкм або менше; випускний клапан для контролю потоку інгальованої композиції через випускний отвір, де інгальована композиція знаходиться відповідно до першого аспекту. Наприклад, випускний отвір може бути сконфігурований так, щоб викидати інгальовану композицію у формі крапель, щонайменше, 1% за обсягом усіх крапель, що мають діаметр 10 мкм або менше. Переважна більшість крапель (таких як, наприклад, щонайменше, 50% за обсягом) мають діаметр 10 мкм або менше, більше переважно в основному всі краплі (такі як, наприклад, щонайменше, 90% за обсягом) мають діаметр 10 мкм або менше. Переважно, щонайменше, деякі краплі (такі як, наприклад, щонайменше, 1% за обсягом) мають діаметр 5 мкм або менше, переважна більшість крапель (таких як, наприклад, щонайменше, 50% за обсягом) мають діаметр 5 мкм або менше, більше переважно в основному всі краплі (такі як, наприклад, щонайменше, 90% за обсягом) мають діаметр 5 мкм або менше. Переважно випускним клапаном є клапан, який активується подихом. Переважно штучна сигарета також містить капілярну пробку, яка проходить від прилеглого до випускного клапана простору до резервуара та заповнює, щонайменше, 50% обсягу резервуара, і сконфігурована так, щоб залучати інгальовану композицію в напрямку до випускного отвору. Переважно штучна сигарета має клапан, який активується подихом, і футляр має два кінці кінець з випускним отвором і протилежний кінець. Штучна сигарета також містить: шлях проходження потоку композиції для потоку композиції з резервуара за шляхом проходження потоку та до кінця футляра з випускним отвором; рухому діафрагму всередині футляра, що визначає шлях проходження потоку повітря з впускного отвору для повітря до випускного отвору для повітря на кінці футляра з випускним отвором; клапан з діафрагмою, який переміщається, що зміщається силою зсуву в положення, в якому він закриває шлях проходження потоку композиції; де усмоктування на кінці з випускним отвором викликає утворення потоку через шлях проходження потоку повітря та забезпечує градієнт тисків на клапані, тим самим піднімаючи клапан проти сили зсуву для відкриття шляху проходження потоку композиції; і де сила зсуву організована так, щоб закривати шлях проходження потоку композиції, як тільки припиняється усмоктування. Переважно штучна сигарета має клапан, який керується подихом, і клапан, який активується подихом, що є недозуючим клапаном між випускним отвором і резервуаром, клапан, який активується подихом, що включає шлях проходження потоку, який проходить від резервуара до кінця з випускним отвором, щонайменше, деяка ділянка шляху проходження потоку, що є трубкою, що деформується, і затискний елемент, який пережимає трубку, коли до приладу не застосовують усмоктувальну силу, і випускає трубку, щоб відкрити шлях проходження потоку, коли до випускного отвору застосовують усмоктування для забезпечення безперервного потоку з резервуара до випускного отвору. Дана штучна сигарета йменується далі за текстом «штучна сигарета з запірним клапаном». Переважно штучна сигарета також містить удруге заповнюваний клапан у з'єднанні з резервуаром, через який можна вдруге заповнити резервуар. Штучну сигарету можна повторно заповнити з контейнера у відповідності з другим аспектом даного винаходу. Переважно розмір резервуара, тиск усередині резервуара та розмір вихідного отвору в самій вузькій точці визначені так, що коли вихідний клапан повністю відкритий, резервуар буде спорожнений менше ніж через 30 секунд. Переважно штучна сигарета сконфігурована так, щоб викидати з неї краплі композиції, з яких, щонайменше, 97% за обсягом крапель мають діаметр менше 10 мкм, переважно, 7 UA 115671 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 щонайменше, 98% за обсягом, більше переважно, щонайменше, 98,5% за обсягом, навіть більше переважно, щонайменше, 99% за обсягом. Краплі діаметра менше 10 мкм відкладаються в легенях, що означає, що забезпечують фармакокінетичний профіль, схожий на профіль звичайної сигарети. Переважно штучна сигарета сконфігурована так, щоб викидати з неї краплі композиції, що мають наступний профіль розміру: Dv 90 або менше 20 мкм, переважно менше 5 мкм, більше переважно менше 5 мкм, навіть більше переважно менше 2,9 мкм, і/або Dv 50 або менше 6 мкм, переважно менше 0,8 мкм, більше переважно менше 0,7 мкм, навіть більше переважно менше 0,6 мкм, і/або Dv 10 або менше 2 мкм, переважно менше 0,3 мкм, більше переважно менше 0,25 мкм, навіть більше переважно менше 0,2 мкм. Відповідно в одному варіанті здійснення штучна сигарета сконфігурована так, щоб викидати краплі з наступним профілем розміру: Dv 90 < 20 мкм, Dv 50 < 6 мкм і Dv 10 < 2 мкм; переважно з наступним профілем розміру: Dv 90 < 5 мкм, Dv 50 < 0,8 мкм і Dv 10 < 0,3 мкм; більше переважно з наступним профілем розміру: Dv 90 < 3 мкм, Dv 50 < 0,7 мкм і Dv 10 < 0,25 мкм; навіть більше переважно з наступним профілем розміру: Dv 90 < 2,9 мкм, Dv 50 < 0,6 мкм і Dv 10 < 0,2 мкм. Такий профіль розміру схожий на профіль звичайної сигарети, що означає, що забезпечуваний фармакокінетичний профіль повністю імітує профіль звичайної сигарети. Штучна сигарета може забезпечити користувачеві артеріальну концентрацію нікотину C max аж до 15 нг/мл, зазвичай від 2 до 10 нг/мл або навіть 4 до 8 нг/мл. Значення Cmax вище близько 2 нг/мл забезпечують користувачеві «запаморочення», як те, яке він відчуває при палінні звичайної сигарети. Штучна сигарета може забезпечити дані значення Cmax з tmax від 10 секунд до 20 хвилин, зазвичай від 5 хвилин до 15 хвилин, часто близько 12 хвилин. У порівнянні зі штучними сигаретними приладами з даного рівня техніки, такі tmax значення ближче до значень, показаних звичайними сигаретами. Відповідно даний винахід більше близько імітує фармакокінетичний профіль звичайної сигарети й, отже, є особливо ефективним для використання в NRT або в якості альтернативи «розважальному палінню» звичайних сигарет. Переважно штучна сигарета сконфігурована так, щоб викидати з неї композицію зі швидкістю від 0,5 до 3 літрів у хвилину. Дана швидкість схожа на швидкість, з якою дим викидається зі звичайної сигарети. Переважно штучна сигарета сконфігурована так, щоб забезпечувати стійкість до інгаляції від 1 до 7 кПа, переважно близько 4 кПа. Дана стійкість до інгаляції схожа на стійкість, яка забезпечується звичайною сигаретою. Коли штучна сигарета сконфігурована так, щоб мати вищеописану швидкість викиду та/або стійкість до інгаляції, переважно штучна сигарета сконфігурована так, щоб доставляти нікотин до користувача зі швидкістю від 0,01 до 0,06 мг/мл. Це менше ніж у звичайної сигарети. Проте, тому що звичка до паління зімітована за допомогою вищеописаних швидкості викиду та стійкості до інгаляції, користувач буде відчувати той же самий рівень задоволення при більше низькому рівні вдихуваного нікотину в порівнянні зі звичайним засобами, що допомагають відмовитися від паління. У четвертому аспекті даний винахід забезпечує спосіб виробництва композиції з першого аспекту, спосіб, який включає: виготовлення початкової суміші, що містить багатоатомний спирт і гліколь та/або глікольефір і, якщо потрібно, агоніст рецептора гіркого смаку людину TAS2R і/або смакову добавку, в якій відношення багатоатомний спирт:гліколь або глікольефір за масою знаходиться в межах від 6:1 до 1:1; додавання нікотину або фармацевтично прийнятної похідної або його солі до початкової суміші для одержання нікотин-вмісної суміші; і додавання газу-витіснювача до нікотин-вмісної суміші. Якщо нікотин додають до одноатомного спирту, і гліколь та глікольефір змішані, тоді відбувається випадання нікотину в осад. Аналогічно якщо композиція містить інші компоненти, такі як смакова добавка або агоніст рецептора гіркого смаку людину TAS2R, такі компоненти повинні бути повністю змішані у початковій суміші до додавання нікотину для того, щоб уникнути випадання нікотину в осад. Зокрема, було знайдено, що коли композиція містить ментол, його потрібно повністю розчинити у початковій суміші до додавання нікотину для того, щоб уникнути випадання нікотину в осад. Коли композиція містить агоніст рецептора гіркого смаку людину TAS2R і/або смакову добавку, переважно одноатомний спирт і гліколь або глікольефір змішують до додавання 8 UA 115671 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 агоніста рецептора гіркого смаку та/або смакової добавки. Це дозволяє уникнути випадання смакової добавки або агоніста рецептора гіркого смаку в осад. У п'ятому аспекті даний винахід забезпечує композицію, яка включає: нікотин або його фармацевтично прийнятну похідну або його сіль; одноатомний спирт; і гліколь та/або глікольефір, охарактеризовані так, що відношення одноатомний спирт:гліколь або глікольефір за масою знаходяться в межах від 6:1 до 1:1. Така композиція може бути використана в якості проміжної речовини у виробництві композиції з першого аспекту. Переважні додаткові компоненти, концентрації та відношення з першого аспекту також переважні в третьому аспекті. У шостому аспекті даний винахід забезпечує штучну сигарету, яка сконфігурована так, щоб забезпечити користувачеві венозну концентрацію нікотину Cmax до 15 нг/мл і/або з tmax від 10 секунд до 20 хвилин. У сьомому аспекті даний винахід забезпечує спосіб лікування стану, вибраного з нікотинової залежності та нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера або Паркінсона, з використанням першого аспекту даного винаходу. Варіанти здійснення з першого аспекту даного винаходу можуть мати наступні переваги у порівнянні з відомим рівнем техніки. Ідентичність та відносні концентрації розчинників у композиції оптимізовані для забезпечення поліпшеної тривалої стійкості (характеризується, наприклад, відсутністю опадів або поділу фаз, незначним утворенням побічних продуктів, низьким ступенем домішок), а також ідентичність та відносні концентрації летучих і нелетучих розчинників у композиції оптимізовані так, щоб аерозоль, отриманий за допомогою підходящого способу доставки, осаджувався в легенях (характеризується, наприклад, оптимізованим розподілом розмірів крапель/частинок) так, щоб нікотин, який міститься в композиції попадав у потік крові через легеневий шлях. Більше того, концентрація ароматизаторів і агоністів рецептора гіркого смаку TAS2R у композиції може бути оптимізована для поліпшення смакової привабливості та переносимості (характеризується, наприклад, більш низьким числом випадків з побічними ефектами, такими як кашель і подразнення дихальних шляхів/горла, які можуть сповільнювати ефективну доставку композиції в легені) так, що користувач буде схильний до багаторазового введення композиції в манері курця сигарет. При цьому композиція також може бути доставлена користувачеві за допомогою приладу, що імітує сигарету, який ефективно імітує «почуття» паління. Більше того, спосіб виробництва та порядок додавання реагентів оптимізований так, щоб і нікотин, і агоніст гіркого смаку TAS2R і/або ароматизатори могли б бути введені на бажаних рівнях, але з униканням їх випадання в осад. Навіть більше того, композицію можна вводити таким чином, щоб можна було досягтися клінічних результатів (характеризуються, наприклад, сприятливими значеннями тяги до паління та t max, схожими зі значеннями сигарет) при більш низьких доставлених дозах нікотину в порівнянні з дозами, можливими раніше, і режимі дозування, які знайомі курцеві, що в такий спосіб поліпшує досвід використання та робить композицію більш ефективною в якості альтернативи горючим тютюновим продуктам. Подальша перевага може бути реалізована при використанні композиції як лікування захворювань. Даний винахід описаний за допомогою прикладів стосовно до наступних необмежуючих фігур: Фіг. 1 показує графік середніх концентрацій нікотину в плазмі артерій з часом для суб'єктів, яким уводили «міцні», «середні» та «слабкі» нікотинові композиції з першого аспекту даного винаходу. Фіг. 2 показує графік середнього VOS значення тяги до паління з часом для суб'єктів, яким уводили «міцні», «середні» та «слабкі» нікотинові композиції з першого аспекту даного винаходу. Фіг. 3 показує графік концентрації нікотину в артеріях і венах, вимірювані з інтервалами після інгаляції «міцної» нікотинової композиції з першого аспекту даного винаходу. Фіг. 4 показує графіки концентрації нікотину в артеріях і венах, вимірювані з інтервалами після інгаляції нікотинової композиції «середньої сили» з першого аспекту даного винаходу. ПРИКЛАДИ Винахід буде зараз описаний стосовно наступних необмежуючих прикладів. Спосіб виробництва Використовували наступні вихідні матеріали: Сахарин (Ph. Eur) Пропіленгліколь (EP grade) 9 UA 115671 C2 5 10 15 20 Ментол (Ph. Eur.) Етанол (100% BP, Ph. Eur.) Нікотин (Ph. Eur) HFA-134a (CPMP 1994) Вихідні матеріали додавали в змішувальну посудину в наступному порядку: (i) 5,14 г сахарину, (ii) 227,0 г пропіленгліколя, (iii) 32,5 г ментолу й (iv) 774,0 г етанолу. Потім суміш перемішували при 600 обертах у хвилину протягом 15 хвилин доти, поки ментолові гранули повністю не розчинилися, і не була отримана прозора рідина. Потім у суміш додавали 45,6 г нікотину, і перемішування продовжували при 600 обертах у хвилину протягом ще 10 хвилин. Отриману суміш далі додавали у посудину під тиском, через який пропускали HFA 134a. Посудину герметично закривали та потім охолоджували доти, поки внутрішня температура не досягла 8-12С, з цього моменту дану температуру зберігали. Приблизно 40 кг HFA-134a далі переносили у посудину перед початком перемішування при 210 обертах у хвилину. HFA продовжували переносити у посудину доти, поки не додали в цілому 80 кг, з цього моменту суміш перемішували при 210 обертах у хвилину протягом подальших 110 хвилин. Під час наступного перемішування, тиск контролювали так, щоб він не перевищував 4,5 Бар, і так щоб остаточний тиск був між 3-4 Бар. Після перемішування суміш була розподілена по каністрам. Варіювання способу при додаванні нікотину або перед додаванням сахарину, або перед повним розчиненням ментолу призвело до випадання нікотину в осад. Стабільність При зміні відношення етанол:пропіленгліколь приготували деяку кількість композицій. Стабільність композицій у різних умовах визначали візуально, і результати показані в Таблицях 1 і 2. Композиції з відношеннями етанол:пропіленгліколь менше 1:1 розділилися на дві фази протягом тижня. 25 Таблиця 1 Дані стабільності для різних відношень етанол:пропіленгліколь (Зразки 1 і 2 є порівняльними прикладами) Наповнювач Композиція, %, за масою Зразок 1 Зразок 2 Зразок 3 Зразок 4 Зразок 5 Зразок 6 Нікотин 0,0840 0,0840 0,0840 0,0840 0,0840 0,0840 Пропіленгліколь 1,7000 1,2750 0,8500 0,5100 0,3400 0,1700 Етанол 0,9500 0,9500 0,9500 0,9500 0,9500 0,9500 Сахарин 0,0096 0,0096 0,0096 0,0096 0,0096 0,0096 Ментол 0,0400 0,0400 0,0400 0,0400 0,0400 0,0400 HFA 134a 97,2164 97,6414 98,0664 98,4064 98,5764 98,7464 У цілому 100,0000 100,0000 100,0000 100,0000 100,0000 100,0000 Етанол : пропіленгліколь 0,56:1 0,75:1 1,12:1 1,86:1 2,79:1 5,59:1 Зовнішній вигляд при t=0 X      X X Зовнішній вигляд при t=1 тиждень 2-8С     X X Зовнішній вигляд при t=1 тиждень 25С     X X Зовнішній вигляд при t=1 тиждень 40С     X X X Зовнішній вигляд при t=2 тижня 2-8С    X X Зовнішній вигляд при t=2 тижня 25С     X X Зовнішній вигляд при t=2 тижня 40С      одна фаза, X - 2 фази 10 UA 115671 C2 Таблиця 2 Дані стабільності для різних відношень етанол:пропіленгліколь. Поняття «розчин» означає, що осаду не спостерігали Композиція, %, за масою Зразок Зразок Зразок Зразок Зразок Зразок Зразок Зразок Зразок Зразок 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Нікотин 0,0560 0,0560 0,0560 0,0560 0,0560 0,0560 Пропіленгліколь 0,8000 0,8250 0,8500 0,8750 0,8000 0,8250 0,8500 0,8750 0,8500 0,4250 Етанол 0,9500 0,9500 0,9500 0,9500 0,9500 0,9500 0,9500 0,9500 0,9500 0,9500 Ментол 0,0050 0,0050 0,0050 0,0050 0,0050 0,0050 0,0050 0,0050 0,0500 0,0500 Сахарин 0,0400 0,0400 0,0400 0,0400 0,0400 0,0400 0,0400 0,0400 0,0058 0,0058 HFA 134a 98,1600 98,1350 98,1100 98,0850 98,1040 98,0790 98,0540 98,0290 98,0882 98,5132 У цілому 100,0000 100,0000 100,0000 100,0000 100,0000 100,0000 100,0000 100,0000 100,0000 100,0000 Етанол: 1,19 1,15 1,12 1,09 1,19 1,15 1,12 1,09 1,12 2,24 пропіленгліколь Зовнішній вигляд Розчин Розчин Розчин Розчин Розчин Розчин Розчин Розчин Розчин Розчин Наповнювач 5 10 Профіль розміру крапель Приготували наступну композицію: 0,04% за масою ментолу, 0,006% за масою сахарину, 0,34% за масою пропіленгліколя, 0,95% за масою етанолу, 0,056% за масою нікотину, частина, що залишилася, HFA-134a. Композицію помістили в дев'ять штучних сигарет із запірним клапаном. З кожного приладу випустили 5 доз і для кожного виміряли профіль розміру крапель з використанням приладу Malvern Spraytec. Результати показані в Таблиці 3 нижче: Таблиця 3 Профіль розміру крапель Dv 10 (μM) Dv 50 (μM) Dv 90 (μM) % за обсягом