C17-алкандіїльні і алкендіїльні похідні олеанолової кислоти і способи їх застосування

Реферат: Розкрито нові С17-алкандіїльні і алкендіїльні похідні олеанолевої кислоти, які включають похідні формули (І), де змінні мають значення, що визначені в даному описі. Також запропоновані фармацевтичні композиції, набори і продукти, які включають такі сполуки. Також запропоновані способи і проміжні сполуки, які підходять для одержання зазначених сполук, і способи застосування сполук, наприклад як антиоксидантів, що модулюють запалення, і композиції, які їх містять. UA 115672 C2 (12) UA 115672 C2 H3C O 1 NC CH3 10 2 O H3C 13 14 16 8 4 22 18 9 5 3 21 17 CH3 20 19 R1 12 11 CH3 R2 a b Y R3 15 7 H CH3 6 , (І). UA 115672 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Дана заявка просить пріоритет на підставі попередньої заявки на патент США № 61/699122, поданої 10 вересня 2012 р., і на підставі попередньої заявки на патент США № 61/780540, поданої 13 березня 2013 р., повний зміст яких включено до даного опису за допомогою посилання. Відповідно до розділу 37 C.F.R. (Зведення федеральних правил США), 1.821(c), дана заявка подана з переліком послідовностей у вигляді ASCII-сумісного текстового файлу, що має назву “REATP0074US_Sequencelisting_ST25.txt”, створеного 5 вересня 2013 р. розмір якого складає ~1 KB. Зміст зазначеного файлу повністю включено до даного опису за допомогою посилання. I. Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід належить в цілому до галузей біології і медицини. Більш конкретно, він стосується сполук, композицій і способів для лікування і запобігання захворювань, таких як захворювання, що пов'язані з окисним стресом і запаленням. II. Опис відповідного рівня техніки Протизапальна і антипроліферативна активність природного тритерпеноїду - олеанолової кислоти - була підвищена за рахунок хімічних модифікацій. Наприклад, були розроблені 2-ціано3,12-діоксоолеану-1,9(11)-дієн-28-ова кислота (CDDO) і споріднені з нею сполуки Honda et al., 1997; Honda et al., 1998; Honda et al., 1999; Honda et al., 2000a; Honda et al., 2000b; Honda, et al., 2002; Suh et al. 1998; Suh et al., 1999; Place et al., 2003; Liby et al., 2005; і патенти США №№ 8129429, 7915402, 8124799, 8071632, 8338618 і 7943778). Була проведена клінічна оцінка метилового ефіру, бардоксолонметилу (CDDO Me), відносно лікування раку і хронічної хвороби нирок (Pergola et al., 2011; Hong et al., 2012). Також було показано, що синтетичні тритерпеноїдні аналоги олеанолової кислоти є інгібіторами запальних клітинних процесів, таких як індукція під дією ІНФ-гамма індуцибельної NО-синтази (iNOS) і COX-2 у макрофагах мишей. Див. Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000b) і Honda et al. (2002). Було показано, що синтетичні похідні іншого тритерпеноїду, бетулінової кислоти, також інгібують запальні клітинні процеси, хоча дані сполуки не так докладно описані (Honda et al., 2006). Ці тритерпеноїдні синтетичні молекули мають складні фармакологічні властивості. Було показано, що сполуки, що є похідними олеанолової кислоти, впливають на функцію численної кількості білків-мішеней і за рахунок цього модулюють активність декількох важливих сигнальних шляхів у клітині, пов'язаних з окисним стресом, контролем клітинного циклу і запаленням (наприклад, Dinkova-Kostova et al., 2005; Ahmad et al., 2006; Ahmad et al., 2008; Liby et al., 2007a). Хоча похідні бетулінової кислоти і продемонстрували порівнянні протизапальні властивості, їхні фармакологічні характеристики, очевидно, сильно відрізняються від характеристик сполук - похідних ОА (Liby et al., 2007b). З урахуванням того, що відомі похідні тритерпеноїдів мають різні профілі біологічної активності, а також через широкий спектр захворювань, які можна лікувати і запобігати за допомогою сполук, що мають потужну антиоксидантну і протизапальну дію, і великої кількості невирішених медичних задач, пов'язаних із цими захворюваннями, бажано синтезувати нові сполуки з різними структурами, які можуть мати поліпшені профілі біологічної активності, для лікування одного або більшого числа станів. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Згідно із даним винаходом запропоновані нові синтетичні похідні тритерпеноїдів, що мають протизапальні і/або антиоксидантні властивості, фармацевтичні композиції, способи їх одержання і способи їх застосування. В одному аспекті запропоновані сполуки формули: 1 UA 115672 C2 5 10 15 і R3 являє собою: водень, гідрокси, галоген, аміно, -NHOH або меркапто; алкіл(C8), алкеніл(C8), алкініл(C8), арил(C8), аралкіл(C8), гетероарил(C8), гетероциклоалкіл(C8), ацил(C8), алкокси(C8), алкенілокси(C8), арилокси(C8), аралкокси(C8), гетероарилокси(C8), ацилокси(C8), гетероциклоалкокси(C8), алкіламіно(C8), діалкіламіно(C8), алкеніламіно(C8), алкоксіаміно(C8), ариламіно(C8), аралкіламіно(C8), гетероариламіно(C8), гетероциклоалкіламіно(C8), алкілсульфоніламіно(C8), амідо(C8), - NН-амідо(C8) або заміщений варіант будь-якої із цих груп; R3 і R1 спільно являють собою -O-, -NRa- або ковалентний зв'язок між Y і атомом вуглецю в положенні 13, де Ra являє собою водень або алкіл(C4); або R3 і R2 спільно являють собою -O-, - NRa- або ковалентний зв'язок між Y і атомом вуглецю в положенні 14, де Ra являє собою водень або алкіл(C4); або її фармацевтично прийнятна сіль. У деяких варіантах реалізації дані сполуки додатково визначені в такий спосіб: 20 і 25 30 (I), де: Y являє собою ковалентний зв'язок, , -CH2-, -C(O)-, -O- або -NH-; R1 і R2 кожен незалежно являє собою -H, -OH, метил або має значення, що визначені нижче; (I), де: Y являє собою -CH2-, -C(O)-, -O-, або -NH-; R1 і R2 кожен незалежно являє собою -H, -OH, метил або має значення, що визначені нижче; R3 являє собою: водень, гідрокси, галоген, аміно, -NHOH або меркапто; алкіл(C8), алкеніл(C8), алкініл(C8), арил(C8), аралкіл(C8), гетероарил(C8), гетероциклоалкіл(C8), ацил(C8), алкокси(C8), алкенілокси(C8), арилокси(C8), аралкокси(C8), гетероарилокси(C8), ацилокси(C8), гетероциклоалкокси(C8), алкіламіно(C8), діалкіламіно(C8), алкеніламіно(C8), алкоксіаміно(C8), ариламіно(C8), аралкіламіно(C8), гетероариламіно(C8), 2 UA 115672 C2 5 10 15 20 25 30 гетероциклоалкіламіно(C8), алкілсульфоніламіно(C8), амідо(C8), - NН-амідо(C8), або заміщений варіант будь-якої із цих груп; R3 і R1 спільно являють собою -O-, -NRa- або ковалентний зв'язок між Y і атомом вуглецю в положенні 13, де Ra являє собою водень або алкіл(C4); або R3 і R2 спільно являють собою -O-, -NRa- або ковалентний зв'язок між Y і атомом вуглецю в положенні 14, де Ra являє собою водень або алкіл(C4); або її фармацевтично прийнятна сіль. У деяких варіантах реалізації дані сполуки додатково визначені в такий спосіб: (II), де: Y являє собою ковалентний зв'язок, -CH2-, -C(O)-, -O-, або -NH-; і R3 являє собою: водень, гідрокси, галоген, аміно, -NHOH, або меркапто; або алкіл(C8), алкеніл(C8), алкініл(C8), арил(C8), аралкіл(C8), гетероарил(C8), гетероциклоалкіл(C8), ацил(C8), алкокси(C8), алкенілокси(C8), арилокси(C8), аралкокси(C8), гетероарилокси(C8), ацилокси(C8), гетероциклоалкокси(C8), алкіламіно(C8), діалкіламіно(C8), алкеніламіно(C8), алкоксіаміно(C8), ариламіно(C8), аралкіламіно(C8), гетероариламіно(C8), гетероциклоалкіламіно(C8), алкілсульфоніламіно(C8), амідо(C8), - NН-амідо(C8), або заміщений варіант будь-якої із цих груп; або її фармацевтично прийнятна сіль. У деяких варіантах реалізації дані сполуки додатково визначені в такий спосіб: (II), де: Y являє собою -CH2-, -C(O)-, -O-, або -NH-; і R3 являє собою: водень, гідрокси, галоген, аміно, -NHOH, або меркапто; або алкіл(C8), алкеніл(C8), алкініл(C8), арил(C8), аралкіл(C8), гетероарил(C8), гетероциклоалкіл(C8), ацил(C8), алкокси(C8), алкенілокси(C8), арилокси(C8), аралкокси(C8), гетероарилокси(C8), ацилокси(C8), гетероциклоалкокси(C8), алкіламіно(C8), діалкіламіно(C8), алкеніламіно(C8), алкоксіаміно(C8), ариламіно(C8), аралкіламіно(C8), гетероариламіно(C8), гетероциклоалкіламіно(C8), алкілсульфоніламіно(C8), амідо(C8), - NН-амідо(C8), або заміщений 3 UA 115672 C2 5 10 15 20 25 30 варіант будь-якої із цих груп; або фармацевтично прийнятні солі зазначеної сполуки. У деяких варіантах реалізації зв'язок між атомами вуглецю a і b являє собою одинарний зв'язок. У деяких варіантах реалізації зв'язок між атомами вуглецю a і b являє собою подвійний зв'язок. У деяких варіантах реалізації Y являє собою ковалентний зв'язок. У деяких варіантах реалізації Y являє собою -CH2-. У деяких варіантах реалізації Y являє собою -C(O)-. У деяких варіантах реалізації Y являє собою -O-. У деяких варіантах реалізації R1 являє собою -H. У деяких варіантах реалізації R2 являє собою метил. У деяких варіантах реалізації R3 являє собою -H. У деяких варіантах реалізації R3 являє собою -OH. У деяких варіантах реалізації R3 являє собою аміно. У деяких варіантах реалізації R3 являє собою алкіл(C8), наприклад, метил. У деяких варіантах реалізації R3 являє собою гетероциклоалкіл(C8), наприклад, морфолініл, піролідиніл, азетидиніл або піперазиніл. У деяких варіантах реалізації R3 являє собою заміщений гетероциклоалкіл(C8), наприклад, гідроксипіролідиніл, дифторпіролідиніл, гідроксипіперидиніл, або N-Boc-піперазиніл. У деяких варіантах реалізації R3 являє собою ацил(C8), наприклад, ацетил. У деяких варіантах реалізації R3 являє собою заміщений ацил(C8), наприклад, етиламінокарбоніл. У деяких варіантах реалізації R3 являє собою алкокси(C8), наприклад, метокси, етокси, ізопропокси, трет-бутокси або -O-циклогексил. У деяких варіантах реалізації R3 являє собою арилокси(C8), наприклад, -Oфеніл. У деяких варіантах реалізації R3 являє собою аралкокси(C8), наприклад, бензилокси. У деяких варіантах реалізації R 3 являє собою заміщений ацилокси(C8), наприклад, OC(O)NHCH2CH3. У деяких варіантах реалізації R3 являє собою гетероциклоалкокси(C8), наприклад, -O-піперидиніл або N-Boc-піперидинілокси. У деяких варіантах реалізації R3 являє собою алкіламіно(C8), наприклад, метиламіно, етиламіно, ізопропіламіно, трет-бутиламіно або циклогексиламіно. У деяких варіантах реалізації R 3 являє собою заміщений алкіламіно(C8), наприклад, 2,2,2-трифторетиламіно, -NHCH2C(O)OCH3 або -NHCH2C(O)OH. У деяких варіантах реалізації R3 являє собою діалкіламіно(C8), наприклад, диметиламіно. У деяких варіантах реалізації R3 являє собою алкоксіаміно(C8), наприклад, метоксіаміно. У деяких варіантах реалізації R3 являє собою ариламіно(C8), наприклад, феніламіно. У деяких варіантах реалізації R3 являє собою аралкіламіно(C8), наприклад, бензиламіно. У деяких варіантах реалізації R 3 являє собою гетероариламіно(C8), наприклад, піридиніламіно. У деяких варіантах реалізації R3 являє собою гетероциклоалкіламіно(C8), наприклад, оксетаніламіно. У деяких варіантах реалізації R3 являє собою -NН-амідо(C8), наприклад, -NHNHC(O)CH3. У деяких варіантах реалізації сполуки вибрані із групи, що включає: , 35 , , , 4 UA 115672 C2 , , , , , , , 5 , , , , , 5 UA 115672 C2 , , , , , , , , 5 , , , 6 UA 115672 C2 , , , , , , , 5 , , , і або фармацевтично прийнятних солей будь-якої із цих формул. В одному аспекті запропоновані сполуки формули: 7 , UA 115672 C2 5 10 15 20 25 30 (III), де: n дорівнює від 1 до 9; R1 і R2 кожен незалежно являє собою -H, -OH, метил, або має значення, що визначені нижче; і R3 являє собою: аміно або -NHOH; або N-гетероарил(C8), N-гетероциклоалкіл(C8), алкіламіно(C8), діалкіламіно(C8), алкеніламіно(C8), алкоксіаміно(C8), ариламіно(C8), аралкіламіно(C8), гетероариламіно(C8), гетероциклоалкіламіно(C8), алкілсульфоніламіно(C8), амідо(C8), - NН-амідо(C8), або заміщений варіант будь-якої із цих груп; R3 і R1 спільно являють собою -NRa-, де Ra являє собою водень або алкіл(C4); або R3 і R2 спільно являють собою -NRa-, де Ra являє собою водень або алкіл(C4); або або її фармацевтично прийнятна сіль. У деяких варіантах реалізації дані сполуки додатково визначені в такий спосіб: (IV), де: n дорівнює від 1 до 9; і R3 являє собою: аміно або -NHOH; або N-гетероарил(C8), N-гетероциклоалкіл(C8), алкіламіно(C8), діалкіламіно(C8), алкеніламіно(C8), алкоксіаміно(C8), ариламіно(C8), аралкіламіно(C8), гетероариламіно(C8), гетероциклоалкіламіно(C8), алкілсульфоніламіно(C8), амідо(C8), - NН-амідо(C8), або заміщений варіант будь-якої із цих груп; або її фармацевтично прийнятна сіль. У деяких варіантах реалізації n становить 1. В інших варіантах реалізації n становить 2. В інших варіантах реалізації n становить 3. У деяких варіантах реалізації R1 являє собою -H. У деяких варіантах реалізації R2 являє собою метил. У деяких варіантах реалізації R3 являє собою N-гетероарил(C8), наприклад, імідазоліл. У 8 UA 115672 C2 деяких варіантах реалізації R3 являє собою N-гетероциклоалкіл(C8), наприклад, морфолініл або піролідиніл. У деяких варіантах реалізації R3 являє собою алкіламіно(C8), наприклад, етиламіно. У деяких варіантах реалізації сполуки вибрані із групи, яка включає: , 5 10 15 20 25 30 35 , , , або , або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки. У деяких аспектах запропоновані фармацевтичні композиції, що містять одне або більше число описаних вище сполук і допоміжну речовину. В інших аспектах запропоновані способи лікування і/або запобігання захворюванню або порушенню в пацієнта, який має в цьому потребу, що включають введення таким пацієнтам одного або більшого числа наведених вище сполук у кількості, ефективній для лікування і/або запобігання захворюванню або порушенню. Інші об'єкти, ознаки і переваги даного винаходу стануть зрозумілі з нижченаведеного докладного опису. Однак потрібно розуміти, що докладний опис і конкретні приклади, хоча і характеризують окремі варіанти реалізації винаходу, наведені винятково для ілюстрації, оскільки на підставі цього докладного опису фахівцеві стануть зрозумілі різні зміни і модифікації в межах суті і об'єму даного винаходу. Потрібно урахувати, що сама по собі вказівка на те, що конкретна сполука віднесена до однієї конкретної загальної формули, не означає, що зазначена сполука не може також належати до іншої конкретної загальної формули. ОПИС ІЛЮСТРАТИВНИХ ВАРІАНТІВ РЕАЛІЗАЦІЇ У даному тексті розкриті нові сполуки і композиції, що мають антиоксидантні і/або протизапальні властивості, способи їх одержання і способи їх застосування, зокрема для лікування і/або запобігання захворюванню. I. Визначення При використанні в контексті хімічної групи: “водень” означає -H; “гідрокси” означає -OH; “оксо” означає =O; “карбоніл” означає -C(=O)-; “карбокси” означає -C(=O)OH (також пишеться як -COOH або -CO2H); “галоген” означає незалежно -F, -Cl, -Br або -I; “аміно” означає -NH2; “гідроксіаміно” означає -NHOH; “нітро” означає -NO2; іміно означає =NH; “ціано” означає -CN; “ізоціанат” означає -N=C=O; “азидо” означає -N3; у контексті одновалентної групи “фосфат” означає -OP(O)(OH)2 або його депротоновану форму; у випадку двовалентної групи “фосфат” означає -OP(O)(OH)O- або його депротоновану форму; “меркапто” означає -SH; і “тіо” означає =S; “сульфоніл” означає -S(O)2-; і “сульфініл” означає -S(O)-. У контексті хімічних формул символ “-” означає одинарний зв'язок, “=” означає подвійний зв'язок, і “≡” означає потрійний зв'язок. Символ “ ” представляє необов'язковий зв'язок, який у випадку його присутності може бути одинарним або подвійним. Символ “ ” представляє 9 UA 115672 C2 одинарний зв'язок або подвійний зв'язок. Відповідно, наприклад, формула , 5 , , і включає . При цьому зрозуміло, що жоден з таких атомів кільця не є частиною більш ніж одного подвійного зв'язку. Крім того, потрібно зазначити, що символ ковалентного зв'язку “-”, у випадку, коли він з'єднує один або два стереогенних атома, не вказує на переважну стереохімію. Навпаки, він охоплює всі стереоізомери, а також їх суміші. Символ “ ”, що зображений поперек зв'язку перпендикулярно до нього (наприклад, для метилу), вказує місце приєднання групи. Потрібно зазначити, що місце приєднання зазвичай показане в такий спосіб тільки для більших груп, щоб читач міг легше однозначно визначити місце приєднання. Символ “ 10 15 20 ” означає одинарний зв'язок, причому група, що перебуває на товстому кінці клина, орієнтована «зі сторінки». Символ “ ” означає одинарний зв'язок, причому група, що перебуває на товстому кінці клина, орієнтована «до сторінки». Символ “ ” означає одинарний зв'язок, для якого геометрія навколо подвійного зв'язку (наприклад, E або Z) не визначена. Відповідно, передбачені обидва ці варіанти, а також їх комбінації. Наведені вище порядки зв'язків не є обмежуючими у випадках, коли один з атомів, з'єднаних зв'язком, є атомом металу (M). У таких випадках передбачається, що реальний зв'язок може включати множинні зв'язки і/або іонні зв'язки. Відповідно, якщо не зазначено інше, формули MC, M=C, M C, і M C, кожна стосується зв'язку будь-якого типу і порядку між атомом металу і атомом вуглецю. Невизначена валентність, на атомі в будь-якій структурі, показаній в даній заявці, має на увазі атом водню, зв'язаний із цим атомом. Жирна крапка на атомі вуглецю вказує на те, що водень, зв'язаний із цим атомом вуглецю, орієнтований у напрямку із площини паперу. Якщо група «R» зображена як «нелокалізована група» на системі кілець, наприклад, у формулі: R 25 , R може заміняти будь-який атом водню, приєднаний до будь-якого з атомів кільця, включаючи зображений, такий, що мається на увазі, або конкретно визначений водень, за умови, що утворюється стабільна структура. Якщо група «R» зображена як «нелокалізована група» на системі конденсованих кілець, наприклад, у формулі: (R)y N H 30 35 40 45 X , R може заміняти будь-який атом водню, зв'язаний з будь-яким з атомів кільця будь-якого з конденсованих кілець, якщо не зазначене інше. Атоми водню, які можуть бути замінені, включають зображені атоми водню (наприклад, водень, пов'язаний з азотом, у наведеній вище формулі), водні, які маються на увазі (наприклад, атом водню в наведеній вище формулі, який не показаний, але безумовно є присутнім), явно визначені атоми водню і необов'язкові водні, присутність яких залежить від конкретного атома кільця (наприклад, водень, приєднаний до групи X, у випадку, коли X відповідає -CH-), за умови, що утворюється стабільна структура. У наведеному прикладі R може перебувати або на 5-членному, або на 5-членному кільці конденсованої системи кілець. У наведеній вище формулі нижній індекс “y” безпосередньо після групи “R”, взятий у дужки, представляє числову змінну. Якщо не зазначене інакше, ця змінна може набувати значення 0, 1, 2 або будь-якого цілого числа більше 2, обмеженого тільки максимальним числом атомів водню в кільці або системі кілець, які можуть бути замінені. Для описаних нижче груп і класів взяті в дужки нижні індекси додатково визначають групу/клас у такий спосіб: “(Cn)” визначає точне число (n) атомів вуглецю в групі/класі. “(Cn)” визначає максимальне число (n) атомів вуглецю, які можуть бути присутніми у цій групі/класі, де мінімальне число буде найменшим можливим для розглянутої групи, Наприклад, передбачається, що мінімальне число атомів вуглецю в групі “алкеніл(C8)” або класі “алкен(C8)” дорівнює двом. Наприклад, “алкокси(C10)” позначає алкокси-групу, що містять від 1 до 10 атомів вуглецю. (Cn-n') визначає і мінімальне (n), і максимальне число (n′) атомів вуглецю в групі. 10 UA 115672 C2 5 10 15 20 25 30 Аналогічно, “алкіл(C2-10)” позначає ті алкільні групи, які містять від 2 до 10 атомів вуглецю. Термін «насичений» у даному тексті означає сполуку або групу, які модифіковані таким чином, що вони не містять подвійних вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків і вуглецьвуглецевих потрійних зв'язків, за винятком позначених нижче випадків. У випадку заміщених варіантів насичених груп можуть бути присутнім один або більше подвійних зв'язків вуглець кисень або подвійних зв'язків вуглець-азот. І у випадку якщо такий зв'язок присутній, вуглецьвуглецеві зв'язки, які можуть існувати як частина кето-енольної таутомерії або імін/енамінової таутомерії, не виключаються. Термін «аліфатичний» у випадку використання без модифікатора «заміщений» позначає, що сполука /група яка визначена таким чином, є ациклічною або циклічною, але не ароматичною вуглеводневою сполукою м або групою. В аліфатичних сполуках/групах атоми вуглецю можуть бути з'єднано один з одним з утворенням лінійних ланцюгів, розгалужених ланцюгів або неароматичних груп (аліциклічних). Аліфатичні сполуки/групи можуть бути насиченими, тобто з'єднаними одинарними зв'язками (алкани/алкіл), або ненасиченими, такими, що містять одну або більшу кількість подвійних зв'язків (алкени/алкеніл), або такими, що містять одну або більшу кількість потрійних зв'язків (алкіни/алкініл). Термін «алкіл» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується одновалентної насиченої аліфатичної групи з атомом вуглецю як місця приєднання, лінійною або розгалуженою, цикло-, циклічною або ациклічною структурою, що не містить інших атомів крім вуглецю і водню. Таким чином, у даному тексті циклоалкіл являє собою підкатегорію алкіл, де атом вуглецю, який утворює місце приєднання, є також членом однієї або більшої кількості неароматичних структур, причому циклоалкільна група не містить інших атомів крім вуглецю і водню. У даному тексті даний термін не виключає присутності однієї або більшого числа алкільних груп (з урахуванням обмеження по числу атомів вуглецю), приєднаних до кільця або i системи кілець. Групи -CH3 (Me), -CH2CH3 (Et), -CH2CH2CH3 (n-Pr або пропіл), -CH(CH3)2 (i-Рr, Pr або ізопропіл), -CH(CH2)2 (циклопропіл), -CH2CH2CH2CH3 (n-Вu), -CH(CH3)CH2CH3 (втор-бутил), t CH2CH(CH3)2 (ізобутил), -C(CH3)3 (трет-бутил, т-бутил, t-Вu або Bu), -CH2C(CH3)3 (неопентил), циклобутил, циклопентил, циклогексил, і циклогексилметил є необмежуючими прикладами алкільних груп. Термін «алкандіїл» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується двовалентної насиченої аліфатичної групи з одним або більшим числом насичених атомів вуглецю як місця (місць) приєднання, лінійною або розгалуженою, цикло-, циклічною або ациклічною структурою, без подвійних або потрійних вуглець-вуглецевих зв'язків, що не містять інших атомів крім вуглецю і водню. Групи -CH2- (метилен), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, CH2CH2CH2-, і 35 40 45 50 55 є необмежуючими прикладами алкандіїльних груп. Термін «алкіліден» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується двовалентної групи =CRR′, у якій R і R′ незалежно являють собою водень, алкіл, або R і R′ разом представляють алкандіїл, що містить щонайменше два атоми вуглецю. Необмежуючі приклади алкіліденових груп включають: =CH2, =CH(CH2CH3), і =C(CH3)2. «Алкан» стосується сполуки H-R, де R являє собою алкіл у тому значенні, як даний термін визначений вище. У випадку, коли будь-який із цих термінів використовується з модифікатором «заміщений», один або більше число атомів водню незалежно замінені на -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, або S(O)2NH2. Наступні групи являють собою необмежуючі приклади заміщених алкільних груп: CH2OH, -CH2Cl, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)CH3, CH2OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, і -CH2CH2Cl. Термін «галогеналкіл» являє собою підкатегорію заміщений алкіл, що характеризується тим, що один або більше число атомів водню заміщено гало-групою, і відсутністю інших атомів крім вуглецю, водню і галогенів. Група -CH2Cl являє необмежуючий приклад галогеналкіла. Термін «фторалкіл» являє собою підкатегорію заміщений алкіл, що характеризується тим, що один або більше число атомів водню заміщено фтормісткою групою, і відсутністю інших атомів крім вуглецю, водню і фтору. Групи -CH2F, -CF3, і -CH2CF3 являють собою необмежуючі приклади фторалкільних груп. Термін «алкеніл» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується одновалентної ненасиченої аліфатичної групи з атомом вуглецю як місця приєднання, лінійною або розгалуженою, цикло-, циклічною або ациклічною структурою, із щонайменше одним неароматичним подвійним зв'язком вуглець-вуглець, без потрійних зв'язків вуглець-вуглець, що не містить інших атомів крім вуглецю і водню. Необмежуючі приклади алкенільних груп включають: -CH=CH2 (вініл), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2 (аліл), -CH2CH=CHCH3, і -CH=CHCH=CH2. Термін «алкендіїл» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується двовалентної ненасиченої аліфатичної групи, із двома атомами вуглецю як точок 11 UA 115672 C2 приєднання, лінійною або розгалуженою, цикло-, циклічною або ациклічною структурою, із щонайменше одним неароматичним подвійним зв'язком вуглець-вуглець, без потрійних зв'язків вуглець-вуглець, що не містить інших атомів крім вуглецю і водню. Групи -CH=CH-, CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH2-, і 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , являють собою необмежуючі приклади алкендіїльних груп. Потрібно зазначити, що хоча алкендіїльна група є аліфатичною, у випадку, коли обоє її кінці зв'язані, не виключено, що ця група може утворювати частину ароматичної структури. Терміни “алкен” або “олефін” є синонімами які відносяться до сполуки, що має формулу H-R, де R являє собою алкеніл у тому розумінні, у якому даний термін визначений вище. «Кінцевий алкен» стосується алкену, що містить тільки один подвійний зв'язок вуглецьвуглець, причому зазначений зв'язок утворює вінільну групу на одному кінці молекули. У випадку використання будь-якого із цих термінів з модифікатором «заміщений», один або більше число атомів водню незалежно замінені на -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, OC(O)CH3, або -S(O)2NH2. Групи -CH=CHF, -CH=CHCl і -CH=CHBr, являють собою необмежуючі приклади заміщених алкенільних груп. Термін «алкініл» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується одновалентної ненасиченої аліфатичної групи з атомом вуглецю як місця приєднання, лінійною або розгалуженою, цикло-, циклічною або ациклічною структурою, що містить щонайменше один потрійний зв'язок вуглець-вуглець, що не містить інших атомів крім вуглецю і водню. У даному тексті термін алкініл не виключає присутності одного або більшого числа неароматичних подвійних зв'язків вуглець-вуглець. Групи -C≡CH, -C≡CCH3, і -CH2C≡CCH3, являють собою необмежуючі приклади алкінільних груп. «Алкін» стосується сполуки H-R, де R являють собою алкініл. У випадку використання будь-якого із цих термінів з модифікатором «заміщений», один або більше число атомів водню незалежно замінені на -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, OC(O)CH3, або -S(O)2NH2. Термін «арил» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується одновалентної ненасиченої ароматичної групи з ароматичним атомом вуглецю як місця приєднання, де зазначений атом вуглецю утворює частину однієї або більшого числа шестичленних ароматичних кільцевих структур, і при цьому всі атоми кільця являють собою атоми вуглецю і при цьому група не містить інших атомів крім вуглецю і водню. У випадку, коли є присутніми більше одного кільця, кільця можуть бути конденсованими або неконденсованими. У даному тексті даний термін не виключає присутності одного або більшого числа алкільних або аралкільних груп (з урахуванням обмеження по числу атомів вуглецю), зв'язаних з першим ароматичним кільцем або додатковим присутнім ароматичним кільцем. Необмежуючі приклади арильних груп включають феніл (Ph), метилфеніл, (диметил)феніл, -C6H4CH2CH3 (етилфеніл), нафтил і одновалентну групу, утворену з біфенілу. Термін «арендіїл» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується двовалентної ароматичної групи із двома ароматичними атомами вуглецю як точок приєднання, причому зазначені атоми вуглецю утворюють частину однієї або більшого числа шестичленних ароматичних кільцевих структур, де всі атоми кільця є вуглецями, і при цьому одновалентна група не містить інших атомів, крім вуглецю і водню. У даному тексті даний термін не виключає присутності однієї або більшого числа алкільних, арильних або аралкільних груп (з урахуванням обмеження по числу атомів вуглецю), зв'язаних з першим ароматичним кільцем або додатковим присутнім ароматичним кільцем. У випадку, коли є присутніми більше одного кільця, кільця можуть бути конденсованими або неконденсованими. Неконденсовані кільця можуть бути з'єднані одним або більше із наступного: ковалентний зв'язок, алкандіїльна або алкендіїльна група (з урахуванням обмеження по числу атомів вуглецю). Необмежуючі приклади арендіїльних груп включають: , , , , H3C 50 і . «Арен» стосується сполуки H-R, де R являє собою арил у тому розумінні, у якому даний термін визначений вище. Бензол і толуол являють собою необмежуючі приклади аренів. У випадку використання будь-якого із цих термінів з модифікатором «заміщений», один або 12 UA 115672 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 більше число атомів водню незалежно замінені на -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, OC(O)CH3, або -S(O)2NH2. Термін «аралкіл» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується одновалентної групи - алкандіїл-арил, причому кожен з термінів алкандіїл і арил уживається відповідно до наведених вище визначень. Необмежуючими прикладами аралкілів є: фенілметил (бензил, Bn) і 2-фенілетил. У випадку, коли термін аралкіл використовується з модифікатором «заміщений», один або більше число атомів водню з алкандіїльної і/або арильної групи незалежно замінені на -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, або -S(O)2NH2. Необмежуючими прикладами заміщених аралкілів є: (3-хлорфеніл)-метил, і 2-хлор-2-феніл-ет-1іл. Термін «гетероарил» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується одновалентної ароматичної групи з ароматичним атомом вуглецю або атомом азоту як місця приєднання, причому зазначений атом вуглецю або атом азоту утворюють частину однієї або більшого числа ароматичних циклічних структур, де щонайменше один з атомів кільця являє собою азот, кисень або сірку, і при цьому гетероарильна група не містить інших атомів крім вуглецю, водню, ароматичного азоту і ароматичної сірки. У випадку, коли є присутніми більше одного кільця, кільця можуть бути конденсованими або неконденсованими. У даному тексті даний термін не виключає присутності одного або більшого числа алкільних, арильних і/або аралкільних груп (з урахуванням обмеження по числу атомів вуглецю), приєднаних до ароматичного кільця або ароматичної системи кілець. Необмежуючі приклади гетероарильних груп включають фураніл, імідазоліл, індоліл, індазоліл (Im), ізоксазоліл, метилпіридиніл, оксазоліл, фенілпіридиніл, піридиніл, піроліл, піримідиніл, піразиніл, хіноліл, хіназоліл, хіноксалініл, триазиніл, тетразоліл, тиазоліл, тієніл і тріазоліл. Термін «N-гетероарил» стосується гетероарильної групи з азотом як місця приєднання. Термін «гетероарендіїл» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується двовалентної ароматичної групи, із двома ароматичними атомами вуглецю, двома ароматичними атомами азоту або одним ароматичним атомом вуглецю і одним ароматичним атомом азоту як дві точки приєднання, причому зазначені атоми утворюють частину однієї або більшого числа ароматичних кільцевих структур, де щонайменше один з атомів кільця являє собою азот, кисень або сірку, і при цьому двовалентна група не містить інших атомів крім вуглецю, водню, ароматичного азоту, ароматичного кисню і ароматичної сірки. У випадку, коли є присутніми більше одного кільця, кільця можуть бути конденсованими або неконденсованими. Неконденсовані кільця можуть бути з'єднані одним або більше із наступного: ковалентний зв'язок, алкандіїльна або алкендіїльна група (з урахуванням обмеження по числу атомів вуглецю). У даному тексті даний термін не виключає присутності одного або більшого числа алкільних, арильних і/або аралкільних груп (з урахуванням обмеження по числу атомів вуглецю), приєднаних до ароматичного кільця або ароматичної системи кілець. Необмежуючі приклади гетероарендіїльних груп включають: N 45 50 55 N N N H , і . «Гетероарен» стосується сполуки H-R, де R являє собою гетероарил. Піридин і хінолін являють собою необмежуючі приклади гетероаренів. У випадку, коли ці терміни використовуються з модифікатором «заміщений», один або більше число атомів водню незалежно замінені на - OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, або -S(O)2NH2. Термін «гетероциклоалкіл» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується одновалентної неароматичної групи з атомом вуглецю або атомом азоту як місця приєднання, причому зазначений атом вуглецю або атом азоту утворюють частину однієї або більшого числа неароматичних кільцевих структур, де щонайменше один з атомів кільця являє собою азот, кисень або сірку, і при цьому гетероциклоалкільна група не містить інших атомів крім вуглецю, водню, азоту, кисню і сірки. У випадку, коли присутні більше одного кільця, кільця можуть бути конденсованими або неконденсованими. У даному тексті даний термін не виключає присутності однієї або більшого числа алкільних груп (з урахуванням обмеження по числу атомів вуглецю), приєднаних до кільця або системи кілець. Також даний термін не виключає присутності одного або більшого числа подвійних зв'язків у кільці або системі кілець, за умови, що група, яка утворюється, залишається неароматичною. Необмежуючі приклади гетероциклоалкільних груп включають азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, 13 UA 115672 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофураніл, тетрагідропіраніл, піраніл, оксираніл, і оксетаніл. Термін «N-гетероциклоалкіл» стосується гетероциклоалкільної групи з атомом азоту як місця приєднання. Термін «гетероциклоалкандіїл» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується двовалентної циклічної групи, із двома атомами вуглецю, двома атомами азоту або одним атомом вуглецю і одним атомом азоту як дві точки приєднання, причому зазначені атоми утворюють частину однієї або більшого числа кільцевих структур, і при цьому щонайменше один з атомів кільця являє собою азот, кисень або сірку, і де зазначена двовалентна група не містить інших атомів крім вуглецю, водню, азоту, кисню і сірки. У випадку, коли є присутніми більше одного кільця, кільця можуть бути конденсованими або неконденсованими. Неконденсовані кільця можуть бути з'єднані одним або більше із наступного: ковалентний зв'язок, алкандіїльна або алкендіїльна група (з урахуванням обмеження по числу атомів вуглецю). У даному тексті даний термін не виключає присутності однієї або більшого числа алкільних груп (з урахуванням обмеження по числу атомів вуглецю), приєднаних до кільця або системи кілець. Також даний термін не виключає присутності однієї або більшого числа подвійних зв'язків у кільці або системі кілець, за умови, що група, що утворюється, залишається неароматичною. Необмежуючі приклади гетероциклоалкандіїльних включають: , і . У випадку, коли дані терміни використовуються з модифікатором «заміщений», один або більше число атомів водню незалежно замінені на -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, OC(O)CH3, -S(O)2NH2, або -C(O)OC(CH3)3 (трет-бутилоксикарбоніл, BOC). Термін «ацил» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується групи C(O)R, де R являє собою водень, алкіл, арил, аралкіл або гетероарил, у тому розумінні як ці терміни визначені вище. Групи -CHO, -C(O)CH3 (ацетил, Ac), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5, -C(O)C6H4CH3, -C(O)CH2C6H5, -C(O)(імідазоліл) являють собою необмежуючі приклади ацильних груп. «Тіоацил» визначений аналогічним чином, за тим виключенням, що атом кисню в групі -C(O)R замінений атомом сірки, -C(S)R. Термін «альдегід» відповідає алкану, як він визначений вище, у якому щонайменше один з атомів водню замінений на групу -CHO. У випадку використання будь-якого із цих термінів з модифікатором «заміщений» один або більше число атомів водню (включаючи атом водню, безпосередньо приєднаний до карбонільної або тіокарбонільної групи, якщо такий присутній) незалежно замінений на -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, або -S(O)2NH2. Групи -C(O)CH2CF3, -CO2H (карбоксил), -CO2CH3 (метилкарбоксил), -CO2CH2CH3, -C(O)NH2 (карбамоїл), і -CON(CH3)2, являють собою необмежуючі приклади заміщених ацильних груп. Термін «алкокси» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується групи OR, у яких R являє собою алкіл, у тому значенні, як даний термін визначений вище. Необмежуючі приклади алкокси-груп включають: -OCH3 (метокси), -OCH2CH3 (етокси), OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2 (ізопропокси), -O(CH3)3 (трет-бутокси), -OCH(CH2)2, - O-циклопентил, і - O-циклогексил. Терміни “алкенілокси”, “алкінілокси”, “арилокси”, “аралкокси”, “гетероарилокси”, “гетероциклоалкокси”, і “ацилокси”, у випадку використання без модифікатора «заміщений», стосується груп, визначених як -OR, у яких R являє собою алкеніл, алкініл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, і ацил, відповідно. Термін «алкоксидиїл» стосується двовалентної групи -O-алкандіїл-, -O-алкандіїл-O-, або - алкандіїл-О-алкандіїл-. Термін «алкілтіо» і “ацилтіо” у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується групи SR, у якій R являє собою алкіл і ацил, відповідно. Термін «спирт» відповідає алкану, як він визначений вище, у якому щонайменше один з атомів водень замінений гідрокси-групою. Термін «ефір» відповідає алкану, як він визначений вище, у якому щонайменше один з атомів водню замінений на алкокси-групу. У випадку, коли будь-який із цих термінів використовується з модифікатором «заміщений», один або більше число атомів водню незалежно замінені на -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, або -S(O)2NH2. Термін «алкіламіно» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується групи -NHR, у якій R являє собою алкіл, у тому значенні, як даний термін визначений вище. Необмежуючі приклади алкіламіно-груп включають: -NHCH3 і -NHCH2CH3. Термін «діалкіламіно» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується групи -NRR′, у якій R і R′ можуть бути однаковими або різними алкільними групами, або R і R′ можуть разом утворювати 14 UA 115672 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкандіїл. Необмежуючі приклади діалкіламіно-груп включають: -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), і Nпіролідиніл. Терміни “алкоксіаміно”, “алкеніламіно”, “алкініламіно”, “ариламіно”, “аралкіламіно”, “гетероариламіно”, “гетероциклоалкіламіно” і “алкілсульфоніламіно” у випадку використання без модифікатора «заміщений», стосується груп, визначених як -NHR, у яких R являє собою алкокси, алкеніл, алкініл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, і алкілсульфоніл, відповідно. Необмежуючим прикладом ариламіно-групи є -NHC6H5. Термін «амідо» (ациламіно), у випадку використання без модифікатора «заміщений», стосується групи -NHR, у якій R являє собою ацил, у тому значенні, як даний термін визначений вище. Необмежуючим прикладом амідо-групи є -NHC(O)CH3. Термін «алкіліміно» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується двовалентної групи =NR, у якій R являє собою алкіл, у тому значенні, як даний термін визначений вище. Термін «алкіламінодіїл» стосується двовалентної групи -NHалкандіїл-, -NH-алкандіїл-NH-, або -алкандіїл-NH-алкандіїл-. У випадку, коли будь-який із цих термінів використовується з модифікатором «заміщений», один або більше число атомів водню незалежно замінені на -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, або -S(O)2NH2. Групи -NHC(O)OCH3 і -NHC(O)NHCH3 являють собою необмежуючі приклади заміщених амідо-груп. Терміни “алкілсульфоніл” і “алкілсульфініл” у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується груп -S(O)2R і -S(O)R, відповідно, у яких R являє собою алкіл, у тому значенні, як даний термін визначений вище. Терміни “алкенілсульфоніл”, “алкінілсульфоніл”, “арилсульфоніл”, “аралкілсульфоніл”, “гетероарилсульфоніл”, і “гетероциклоалкілсульфоніл” визначаються аналогічним чином. У випадку, коли будь-який із цих термінів використовується з модифікатором «заміщений», один або більше число атомів водню незалежно замінені на -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, або -S(O)2NH2. Термін «алкілфосфат» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується групи -OP(O)(OH)(OR), у якій R являє собою алкіл, у тому значенні, як даний термін визначений вище. Необмежуючі приклади алкілфосфатних груп включають: -OP(O)(OH)(OMe) і OP(O)(OH)(OEt). Термін «діалкілфосфат» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується групи -OP(O)(OR)(OR′), у якій R і R′ можуть бути однаковими або різними алкільними групами, або R і R′ можуть разом утворювати алкандіїл. Необмежуючі приклади діалкілфосфатних груп включають: -OP(O)(OMe)2, -OP(O)(OEt)(OMe) і -OP(O)(OEt)2. У випадку, коли будь-який із цих термінів використовується з модифікатором «заміщений», один або більше число атомів водню незалежно замінені на -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, OC(O)CH3, або -S(O)2NH2. Застосування слова в однині без уточнення разом з терміном «що містить» у формулі винаходу і/або описі означає «один», але також відповідає значенню «один або більше», «щонайменше один» і «один або більше одного». У всьому тексті даної заявки термін «приблизно» (близько) використовується для вказівки на те, що значення враховує варіації, пов'язані з похибкою приладу, методу, застосовуваного для визначення значення, або відмінності між досліджуваними суб'єктами. У даному тексті «хіральна допоміжна група» стосується видаляємої хіральної групи, що має здатність, впливати на стереоселективність реакції. Такі сполуки знайомі фахівцям у даній галузі, і багато з цих сполук є доступними для придбання. Термін «містити», «мати» і «включати» є необмежуючими (такими, що виключають) дієсловами. Будь-які форми і часи одного або більшого числа цих дієслів, такі як «містить», «такий, що містить», «має», «такий, що має», «включає» або «такий, що включає» також мають необмежуюче значення. Наприклад, будь-який спосіб, який «містить», «має» або «включає» один або більше число етапів не обмежується тільки цим одним або більшим числом етапів, але також охоплює інші етапи, які не перераховані. Термін «ефективний» як термін, використовуваний в описі і/або формулі винаходу, означає достатній для досягнення бажаного, очікуваного або передбачуваного результату. «Ефективна кількість», «терапевтично ефективна кількість» або «фармацевтично ефективна кількість», застосовувані в контексті лікування пацієнта або суб'єкта відносно сполуки означають ту кількість сполуки, яка, при введенні суб'єктові або пацієнтові для лікування захворювання, достатня для забезпечення такого лікування захворювання. У даному тексті термін «IC50» стосується інгібуючої дози, яка відповідає 50% максимальної отриманої відповіді. Цей кількісний захід показує, скільки конкретного лікарського засобу або іншої речовини (інгібітору) потрібно для інгібування конкретного біологічного, біохімічного або хімічного процесу (або компонента процесу, тобто ферменту, клітини, клітинного рецептора або 15 UA 115672 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мікроорганізму) у половину. «Ізомер» першої сполуки являє собою окрему сполуку, кожна молекула якої містить ті ж складові її атоми, що і перша сполука, але відрізняється тривимірним розташуванням цих атомів. У даному тексті термін «пацієнт» або «суб'єкт» стосується живого ссавця, такого як людина, мавпа, корова, вівця, коза, собака, кішка, миша, щур, морська свинка або трансгенні види цих тварин. У деяких варіантах реалізації пацієнт або суб'єкт являє собою примата. Необмежуючі приклади суб'єктів-людей являють собою дорослих, дітей, немовлят і плоди. Широко застосовуваний у даному тексті термін «фармацевтично прийнятний» стосується таких сполук, матеріалів, композицій і/або лікарських формах, які, по обґрунтованому медичному судженню, придатні для застосування в контакті із тканинами, органами і/або біологічними рідинами людей і тварин, що не приводить до надмірної токсичності, подразнення, алергійних реакцій або інших проблем або ускладненнями при адекватному співвідношенні користь/ризик. “Фармацевтично прийнятні солі” означає солі сполук згідно із даним винаходом, які є фармацевтично прийнятними в визначеному вище змісті і які мають бажану фармакологічну активність. Такі солі включають солі приєднання кислот, утворені з неорганічними кислотами, такими як хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і т.п.; або з органічними кислотами, такими як 1,2-етандисульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 3-фенілпропіонова кислота, 4,4'-метиленбіс(3-гідроксі-2-ен-1-карбонова кислота), 4-метилбіцикло[2.2.2]окт-2-ен-1карбонова кислота, оцтова кислота, аліфатичні моно- або дикарбонові кислоти, аліфатичні сірчані кислоти, ароматичні сірчані кислоти, бензолсульфонова кислота, бензойна кислота, камфорсульфонова кислота, вугільна кислота, корична кислота, лимонна кислота, циклопентанeпропіонова кислота, етансульфонова кислота, фумарова кислота, глюкогептонова кислота, глюконова кислота, глютамінова кислота, гліколева кислота, гептанова кислота, гексанова кислота, гідроксинафтоєва кислота, молочна кислота, лаурилсірчана кислота, малеїнова кислота, яблучна кислота, малонова кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, муконова кислота, o-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, щавлева кислота, пхлорбензолсульфонова кислота, феніл-заміщені алканові кислоти, пропіонова кислота, птолуолсульфонова кислота, піровиноградна кислота, саліцилова кислота, стеарова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, трет-бутилоцтова кислота, триметилоцтова кислота і т.п. Фармацевтично прийнятні солі також включають солі приєднання основи, які можуть утворюватися, якщо присутні протони кислот здатні вступати в реакцію з неорганічними органічними основами. Прийнятні неорганічні основи включають гіроксид натрію, карбонат натрію, гідроксид натрію, гідроксид алюмінію і гідроксид кальцію. Прийнятні органічні основи включають етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, N-метилглюкамін і т.п. Потрібно розуміти, що не принципово, який саме аніон становить частину солі згідно із даним винаходом, за умови, що сіль як ціле є фармацевтично прийнятною. Додаткові приклади фармацевтично прийнятних солей і способів їх одержання представлені в книзі Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002). Термін «фармацевтично прийнятний носій» у даному тексті означає фармацевтично прийнятний матеріал, композицію або основу, такий як рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, допоміжну речовину, розчинник або інкапсулюючий матеріал, що брав участь у перенесенні або транспорті хімічного агента. «Запобігання» або «запобігти» включає: (1) пригнічення початку захворювання в суб'єкта або пацієнта, який можливо має ризик або схильність до захворювання, але ще не відчуває або не проявляє патології або симптоматики, характерних для даного захворювання, або ні патології, ні симптоматики, і/або (2) уповільнення прояву патології або симптоматики захворювання в суб'єкта або пацієнта, який можливо має ризик або схильність до захворювання, але ще не відчуває або не проявляє патології або симптоматики, характерних для даного захворювання, або ні патології, ні симптоматики. «Проліки» означає сполуку, яка в результаті метаболізму перетворюється in vivo у сполуку згідно із даним винаходом. Проліки саме по собі можуть мати або не мати активність відносно даного білка-мішені. Наприклад, сполуку, що містить гідроксильну групу, можна вводити у формі ефіру, який перетворюється в результаті гідролізу in vivo у гідрокси-сполуку. Придатні ефіри, які можуть перетворюватися in vivo у гідрокси-сполуки, включають ацетати, цитрати, лактати, фосфати, тартрати, малонати, оксалати, саліцилати, пропіонати, сукцинати, фумарати, малеати, метилен-біс--гідроксинафтоат, гентизинати, ізотіонати, ди-п-толілтартрати, 16 UA 115672 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метансульфонати, етансульфонати, бензолсульфонати, п-толуолсульфонати, циклогексилсульфамати, хінати, ефіри амінокислот і т.п. Аналогічно, сполуку, що містить аміногрупу, можна вводити у формі аміду, який перетворюється в результаті гідролізу in vivo в амінну сполуку . «Стереоізомер» або «оптичний ізомер» являє собою ізомер даної сполуки, у якому одні й ті ж атоми з'єднані з одними і тими ж атомами, але тривимірна конфігурація цих атомів різниться. «Енантіомерами» є стереомери даної сполуки, які є дзеркальними відбиттями один одного, як ліва і права руки. «Діастереомерами» є стереомери даної сполуки, які не є енантіомерами. Хіральні молекули містять хіральний центр, також називаний стереоцентром або стереогенним центром, який є будь-яким місцем, необов'язково атомом, у молекулі групи, що містить, взаємну перестановку будь-яких двох груп з яких, приводить до одержання стереоізомера. В органічних сполуках зазначеним хіральним центром зазвичай є атом вуглецю, фосфору або сірки, хоча також можливо, що інші атоми можуть бути стереоцентрами в органічних і неорганічних сполуках. Молекула може мати декілька стереоцентрів, що приводить до появи численної кількості стереоізомерів. У сполуках, чия стереоізомерія обумовлена тетраедричними стереогенними центрами (наприклад, тетраедричний вуглець), загальна кількість гіпотетично можливих стереоізомерів не перевищує 2n, де n є кількістю тетраедричних стереоцентрів. Молекули із симетрією часто мають кількість стереоізомерів меншу, ніж це максимально можливо. Суміш енантіомерів 50:50 називається рацемічною сумішшю. Також, суміш енантіомерів може бути енантіомерно збагачена таким чином, що один енантіомер є присутнім у кількості більше, ніж 50%. Зазвичай, енантіомери і/або діастереомери можуть бути дозволені або розділені з використанням методів, відомих у даній галузі техніки. Передбачається, що для будь-якого стереоцентра або вісі хіральності, для якої стереохімія не визначена, зазначений стереоцентр або вісь хіральності може бути присутня в R-формі, S-формі, або у вигляді суміші R- і S-форм, включаючи рацемічні і нерацемічні суміші. У даному тексті фраза “по суті вільний від інших стереоізомерів” означає, що зазначена композиція містить ≤ 15%, більш переважно ≤ 10%, навіть більш переважно ≤ 5%, або найбільше переважно ≤ 1% іншого стереоізомера (інших стереоізомерів). “Лікувати” або “лікування” включає (1) пригнічення захворювання в суб'єкта або пацієнта, що має або демонструє зазначену патологію або симптоматику зазначеного захворювання (наприклад, затримку подальшого розвитку зазначеної патології і/або сукупності симптомів), (2) поліпшення перебігу захворювання в суб'єкта або пацієнта, що має або демонструє зазначену патологію або симптоматику зазначеного захворювання (наприклад, обіг патології і/або сукупності симптомів), і/або (3) прояв будь-якого вимірюваного зниження рівня захворювання в суб'єкта або пацієнта, що має або демонструє зазначену патологію або симптоматику зазначеного захворювання. Інші абревіатури, використані в даному описі, означають наступне: ДМСО, диметилсульфоксид; LiAlH4, літійалюмінійгідрид; ДМФ, диметилформамід; MeCN, ацетонітрил; t i MeOH, метанол; EtOH, етанол; EtОАc, етилацетат; BuOH, трет-бутанол; PrOH, ізопропанол; c HexOH, циклогексанол; Pd/C, паладій на вугіллі; Ac 2O, оцтовий ангідрид; AcOOH, пероцтова кислота; HCO2Et, етилформіат; MeOTf, метил трифторметансульфонат; EtNCO, етилізоціанат; t ТГФ, тетрагідрофуран; KO Bu, трет-бутоксид калію; NaOMe, метоксид натрію; MTBE, метил трет-бутиловий ефір; DME, диметоксіетан; NBS, N-бромсукцинімід; DIBAL-H, діізобутилалюмінійгідрид; CDI, карбонілдіімідазол; DIEA, діізопропілетиламін; HOBt∙xH 2O, гідроксибензотріазол гідрат; ТФОК, триетиламін; DMAP, диметиламінопіридин; EDCl. 1-етил-3(3-диметиламінопропіл)карбодіімід; 4 Å МС, молекулярні сита на 4 ангстрем; NMO, Nметилморфолін N-оксид; TPAP, тетрапропіламонію перутенат; DBDMH, 1,3-дибром-5,5диметилгідантоїн; NO, оксид азоту; iNOS, індуцибельна NO-синтаза; COX-2, циклооксигеназа-2; ФБС, фетальна бичача сироватка; ІФН або IFN-, інтерферон-; TNF або ФНО-, фактор некроза пухлин-; ІЛ-1, інтерлейкін-1; HO-1, індуцибельна гемоксигеназа. Наведені вище визначення заміняють будь-які суперечливі визначення в будь-яких джерелах, які включені в даний опис за допомогою посилання. Той факт, що визначені терміни є визначеними, не повинен розглядатися як вказівка на те, що будь-які терміни, які не визначені, є невизначеними. Навпаки, передбачається, що всі використані терміни описують даний винахід так, що фахівець у даній галузі техніки може визначити об'єм і сферу здійснення даного винаходу. I. Сполуки і способи синтезу Сполуки, запропоновані в даному описі, показані вище в розділі КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ, у формулі винаходу, і в розділах, наведених нижче. Вони можуть бути отримані з використанням способів, наведених у розділі Приклади. Зазначені способи можуть бути надалі 17 UA 115672 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 модифіковані і оптимізовані з використанням принципів і методів органічної хімії, відомих фахівцеві в даній галузі техніки. Такі принципи і методи описані, наприклад, у книзі Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (автор March, 2007), яка включена в даний опис за допомогою посилання. Сполуки згідно із даним винаходом можуть містити один або більше асиметричнозаміщених атомів вуглецю або азоту, і можуть бути виділені у вигляді оптично активної або рацемічної форми. Таким чином, передбачені всі хіральні, діастереомерні, рацемічні форми, епімерні форми і усі геометричні ізомерні форми хімічних формул, якщо тільки особливо не зазначена конкретна стереохімічна або ізомерна форма. Сполуки можуть бути представлені у вигляді рацематів і рацемічних сумішей, одиничних енантіомерів, сумішей діастереомерів і індивідуальних діастереомерів. У деяких варіантах реалізації одержують єдиний діастереомер. Хіральні центри сполук згідно із даним винаходом можуть мати S- або R-конфігурацію. Хімічні форми, використані для позначення сполук згідно із даним винаходом, зазвичай показують тільки один з декількох можливих таутомерів. Наприклад, відома численна кількість типів кетонних груп, що існують у рівновазі з відповідними енольними групами. Аналогічно, відома численна кількість типів імінних груп, що існують у рівновазі з енамінними групами. Незалежно від того, який з таутомерів зображений для даної сполуки, і незалежно від того, який з них є найбільш переважним, передбачені всі таутомери даної хімічної формули. Передбачається, що атоми, які складають сполуки згідно із даним винаходом, включають усі ізотопні форми таких атомів. Сполуки згідно із даним винаходом включають сполуки з одним або більше атомами, які були модифіковані або збагачені ізотопами, зокрема сполуки з фармацевтично прийнятними ізотопами або сполуки, придатні для фармацевтичних досліджень. У даному тексті ізотопи включають атоми, що мають однаковий атомний номер, але різні значення масового числа. Як загальний необмежуючий приклад, ізотопи водню включають дейтерій і тритій, а ізотопи вуглецю включають 13C і 14C. Аналогічно, передбачається, що один або більше атомів вуглецю сполуки згідно із даним винаходом може бути заміщений атомами кремнію. Більше того: передбачається, що один або більше атомів кисню сполуки згідно із даним винаходом може бути заміщений атомами сірки або селену. Сполуки згідно із даним винаходом можуть також існувати у формі проліків. Через відому здатність проліків підсилювати багато бажаних властивостей фармацевтичних засобів (наприклад, розчинність, біодоступність, технологічність і т.д.), сполуки, застосовувані в деяких способах згідно із даним винаходом можуть, при бажанні, доставлятися у формі проліків. Таким чином, винахід включає проліки сполук згідно із даним винаходом, а також способи доставки проліків. Проліки сполук, застосовуваних у даному винаході, можуть бути отримані шляхом модифікації функціональних груп, що присутні у сполуці, у такий спосіб що модифікації розщеплюються, або за рахунок рутинних маніпуляцій, або in vivo, у результаті чого утворюється батьківська сполука. Відповідно, проліки включають, наприклад, сполуки, описані тут, у яких гідрокси-, аміно- або карбоксигрупа пов'язана з будь-якою групою, яка, при введенні проліків суб'єктові, відщеплюється з утворенням гідрокси, аміно або карбонової кислоти, відповідно. Потрібно розуміти, що не принципово, який саме аніон становить частину солі згідно із даним винаходом, за умови, що сіль як ціле є фармацевтично прийнятною. Додаткові приклади фармацевтично прийнятних солей і способів їх одержання представлені в книзі Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002), яка включена в даний текст за допомогою посилання. Крім того потрібно розуміти, що сполуки згідно із даним винаходом включають сполуки, модифіковані таким чином, що вони містять замісники, які можуть бути перетворені у водень in vivo. До цього відносяться групи, які можуть бути перетворені в атом водню ферментативними або хімічними засобами, включаючи гідроліз і гідрогеноліз, але не обмежуючись ними. Приклади включають гідролізовані групи, такі як ацильні групи, групу, що містить оксикарбонільну групу, залишки амінокислот, залишки пептидів, o-нітрофенілсульфеніл, триметилсиліл, тетрагідропіраніл, дифенілфосфініл і т.п. Приклади ацильних груп включають форміл, ацетил, трифторацетил і т.п. Приклади груп, що містять оксикарбонільну групу, включають етоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл (-C(O)OC(CH3)3, Boc), бензилоксикарбоніл, п-метоксибензилоксикарбоніл, вінілоксикарбоніл, β-(п-толуолсульфоніл)етоксикарбоніл і т.п. Придатні приклади амінокислотних залишків включають, але не обмежуються залишками Gly (гліцину), Ala (аланіну), Arg (аргініну), Asn (аспарагіну), Asp (аспарагінової кислоти), Cys (цистеїну), Glu (глютамінової кислоти), His (гістидину), Ile (ізолейцину), Leu (лейцину), Lys (лізину), Met (метіоніну), Phe (фенілаланіну), Pro (проліну), Ser (серину), Thr (треоніну), Trp (триптофану), Tyr (тирозину), Val (валіну), Nva (норваліну), Hse (гомосерину), 4-Hyp (4-гідроксипроліну), 5-Hyl (5 18 UA 115672 C2 5 10 15 20 25 30 35 гідроксилізину), Orn (орнітину) і β-Ala. Приклади придатних залишків амінокислот також включають залишки амінокислот, захищені захисними групами. Приклади придатних захисних груп включають групи, зазвичай застосовувані в синтезі пептидів, включаючи ацильні групи (такі як форміл і ацетил), арилметоксикарбонільні групи (такі як бензилоксикарбоніл і пнітробензилоксикарбоніл), трет-бутоксикарбонільні групи (-C(O)OC(CH3)3, Boc) і т.п. Придатні пептидні залишки включають пептидні залишки, що містять від двох до п'яти залишків амінокислот. Залишки амінокислот або пептидів можуть бути присутніми в стереохімічних конфігураціях, що відповідають D-формі, L-формі або їх сумішам. Додатково амінокислотний або пептидний залишок згідно із даним винаходом може мати асиметричний атом вуглецю. Приклади придатних залишків амінокислот, що містять асиметричний атом вуглецю, включають залишки Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr і Tyr. Залишки пептидів, що містять асиметричний атом вуглецю, включають залишки пептидів, що містять у своїй сполуці один або більше число залишків амінокислот, що містять асиметричний атом вуглецю. Приклади придатних захисних груп для амінокислот включають групи, зазвичай застосовувані в синтезі пептидів, включаючи ацильні групи (такі як форміл і ацетил), арилметоксикарбонільні групи (такі як бензилоксикарбоніл і п-нітробензилоксикарбоніл), трет-бутоксикарбонільні групи (C(O)OC(CH3)3) і т.п. Інші приклади замісників, які можуть бути «перетворені у водень in vivo» включають видаляємі шляхом відновлення, що піддаються гідрогенолізу групи. Приклади придатних груп, що видаляються шляхом відновлення, що піддаються гідрогенолізу, включають, але не обмежуються наступними: арилсульфонільні групи (такі як o-толуолсульфоніл); метильні групи, заміщені фенілом або бензилокси (такі як бензил, тритил і бензилоксиметил); арилметоксикарбонільні групи (такі як бензилоксикарбоніл і o-метокси-бензилоксикарбоніл); і галогенетоксикарбонільні групи (такі як β,β,β-трихлоретоксикарбоніл і β-йодетоксикарбоніл). Сполуки згідно із даним винаходом можуть також мати такі переваги, як можливобільшу ефективність, меншу токсичність, більш тривалу дію, більш високу активність, менш значні побічні ефекти, більш легке всмоктування і/або поліпшений фармакокінетичний профіль (наприклад, більш висока біоактивність при пероральному введенні і/або більш низький кліренс) або мати інші корисні фармакологічні, фізичні або хімічні властивості порівняно з відомими в техніці сполуками, при застосуванні за показниками, зазначеними в даному тексті, або в інших випадках. II. Біологічна активність Результати дослідження пригнічення індукованої інтерфероном-гамма продукції NO для деяких сполук згідно із даним винаходом показані нижче в Таблиці 1. У правому ряду цієї таблиці під заголовком RAW264.7 результати порівнюються з відомими результатами для бардоксолон метилу (RTA 402, CDDO-Me). Процедури дослідження докладно описані нижче в розділі Приклади. Таблиця 1 Пригнічення індукованої інтерфероном  продукції NO № сполуки Молекулярна формула TX63403 ММ 475.71 19 RAW264.7 Відносна NO IC50 IC50 (нМ) відносно до NO 8.6 4.3 UA 115672 C2 Таблиця 1 Пригнічення індукованої інтерфероном  продукції NO № сполуки Молекулярна формула ММ RAW264.7 Відносна NO IC50 IC50 (нМ) відносно до NO TX63608 491.70 1.1 0.5 TX63609 505.73 2.9 1.2 TX63610 533.74 2.2 0.9 TX63742 533.74 2.0 1.0 TX63743 531.73 3.2 1.6 20 UA 115672 C2 Таблиця 1 Пригнічення індукованої інтерфероном  продукції NO № сполуки Молекулярна формула ММ RAW264.7 Відносна NO IC50 IC50 (нМ) відносно до NO TX63744 505.73 1.1 0.6 TX63762 519.71 1.2 1.0 TX63763 588.82 0.4 0.3 TX63764 600.75 0.7 0.6 TX63768 546.78 0.3 0.2 21 UA 115672 C2 Таблиця 1 Пригнічення індукованої інтерфероном  продукції NO № сполуки Молекулярна формула ММ RAW264.7 Відносна NO IC50 IC50 (нМ) відносно до NO TX63770 532.76 0.2 0.2 TX63868 571.77 0.7 0.4 TX63926 590.79 0.7 0.5 TX63927 574.79 1.3 0.9 TX63930 548.76 0.9 0.6 22 UA 115672 C2 Таблиця 1 Пригнічення індукованої інтерфероном  продукції NO № сполуки Молекулярна формула ММ RAW264.7 Відносна NO IC50 IC50 (нМ) відносно до NO TX63949 572.82 0.6 0.5 TX63950 558.79 0.4 0.3 TX63981 562.78 3.0 1.2 TX63983 576.81 5.4 2.1 TX64042 547.77 10 3.5 23 UA 115672 C2 Таблиця 1 Пригнічення індукованої інтерфероном  продукції NO № сполуки Молекулярна формула ММ RAW264.7 Відносна NO IC50 IC50 (нМ) відносно до NO TX64043 561.79 21 7.1 TX64044 574.79 1.3 0.4 TX64045 575.78 5.6 1.9 TX64046 595.81 8.5 2.9 TX64047 588.82 3.3 1.1 24 UA 115672 C2 Таблиця 1 Пригнічення індукованої інтерфероном  продукції NO № сполуки Молекулярна формула ММ RAW264.7 Відносна NO IC50 IC50 (нМ) відносно до NO TX64048 602.85 1.2 0.4 TX64049 608.80 2.0 0.7 TX64052 590.79 2.0 0.7 TX64053 702.96 37 13 TX64054 576.77 97 56 25 UA 115672 C2 Таблиця 1 Пригнічення індукованої інтерфероном  продукції NO № сполуки Молекулярна формула ММ RAW264.7 Відносна NO IC50 IC50 (нМ) відносно до NO TX64055 602.85 1.7 1.2 TX64056 548.76 0.3 0.2 TX64057 600.87 80. 0.4 TX64058 601.86 29 20 TX64059 594.83 1.4 0.8 26 UA 115672 C2 Таблиця 1 Пригнічення індукованої інтерфероном  продукції NO № сполуки Молекулярна формула ММ RAW264.7 Відносна NO IC50 IC50 (нМ) відносно до NO TX64060 546.78 0.4 0.2 TX64064 560.81 0.4 0.2 TX64065 574.84 0.6 0.3 TX64066 609.84 20 13.8 TX64067 575.82 14 10 27 UA 115672 C2 Таблиця 1 Пригнічення індукованої інтерфероном  продукції NO № сполуки Молекулярна формула ММ RAW264.7 Відносна NO IC50 IC50 (нМ) відносно до NO TX64068 518.73 0.3 0.3 687.95 3.4 2.2 TX64135 15 0.8 TX64124 10 1.1 TX64074 5 595.81 587.84 1.5 1.0 III. Захворювання, пов'язані із запаленням і/або окисним стресом Запалення являє собою біологічний процес, який забезпечує стійкість до інфекційних або паразитичних організмів і відновлення ушкодженої тканини. Запалення зазвичай характеризується локальною вазодилатацією, почервонінням, набряканням і болем, залученням лейкоцитів у вогнище інфекції або пошкодження, продукцією запальних цитокінів, таких як ФНО- і ІЛ-1, і утворенням активних форм кисню і азоту, таких як пероксид водню, супероксид і пероксинітрит. На більш пізніх стадіях запалення можуть відбуватися ремоделювання тканини, ангіогенез і утворення шраму (фіброз), що є частиною процесу загоєння рани. У нормальних умовах запальна відповідь має регульований і тимчасовий характер і вирішується керованим чином після адекватної реакції на інфекцію або ушкодження. Однак у випадку відмови регуляторних механізмів гостре запалення може придбати надлишковий і загрожуючий життю характер. В інших випадках запалення може перейти в хронічне і привести до кумулятивних ушкоджень тканин або системних ускладнень. Судячи щонайменше по представленим вище підтверджувальним даним, сполуки згідно із даним винаходом можна застосовувати в лікуванні або запобіганні запаленню або захворювань, 28