Комбінований склад, який містить багатокомпонентну сфероїдальну таблетку (бкст), вміщену в тверду капсулу, і спосіб його приготування

УКРАЇНА (19) UA (11) 116102 (13) C2 (51) МПК A61K 9/48 (2006.01) A61K 9/52 (2006.01) A61K 9/28 (2006.01) A61K 47/30 (2006.01) МІНІСТЕРСТВО ЕКОНОМІЧНОГО РОЗВИТКУ І ТОРГІВЛІ УКРАЇНИ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (21) Номер заявки: a 2014 12220 Дата подання заявки: 12.04.2013 (22) (24) Дата, з якої є чинними 12.02.2018 права на винахід: (31) Номер попередньої 10-2012-0038594 (32) Дата подання 13.04.2012 заявки відповідно до Паризької конвенції: попередньої заявки відповідно до Паризької конвенції: (33) Код держави-учасниці KR Паризької конвенції, до якої подано попередню заявку: (41) Публікація відомостей 25.02.2015, Бюл.№ 4 про заявку: (46) Публікація відомостей 12.02.2018, Бюл.№ 3 про видачу патенту: (86) Номер та дата подання міжнародної заявки, поданої відповідно до Договору PCT PCT/KR2013/003099, 12.04.2013 (72) Винахідник(и): Кім Кієонг Соо (KR), Кім Донг Хо (KR), Квон Таєк Кван (KR), Кім Йонг Іл (KR), Парк Дзає Хіун (KR), Воо Дзонг Соо (KR) (73) Власник(и): ХАНМІ ФАРМ. КО., ЛТД., 214, Muha-ro, Paltan-myeon, Hwaseong-si, Gyeonggi-do 445-910, Republic of Korea (KR) (74) Представник: Мошинська Ніна Миколаївна, реєстр. №115 (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: EP 1462098, A1, 29.09.2004 WO 2012011882, A1, 26.01.2012 WO 2009118359, A2, 01.10.2009 WO 9725064, A1, 17.07.1997 "A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING MONTELUKAST SODIUM AND LEVOCETIRIZINE DIHYDROCHLORIDE IN A SINGLE DOSAGE FORM", IP.COM JOURNAL, IP.COM INC., WEST HENRIETTA, NY, US (20080515), ISSN 1533-0001, XP013124986 [I] 1-15 * abstract * * page 9, lines 5-6 LEELA KEERTHI ET AL, INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES REVIEW AND RESEARCH PAGE (20140901), vol. 28, no. 1, ISSN 0976-044X, pages 214-221, XP055201354 [T] 1-15 * page 214, column r, paragraphs MINI-Tablets * (54) КОМБІНОВАНИЙ СКЛАД, ЯКИЙ МІСТИТЬ БАГАТОКОМПОНЕНТНУ СФЕРОЇДАЛЬНУ ТАБЛЕТКУ (БКСТ), ВМІЩЕНУ В ТВЕРДУ КАПСУЛУ, І СПОСІБ ЙОГО ПРИГОТУВАННЯ (57) Реферат: Комбінований склад, який містить багатокомпонентні сфероїдальні таблетки (БКСТ), вміщені в тверду капсулу, і спосіб його приготування. Комбінований склад, що пропонується, в твердій капсулі ефективно завантажують БКСТ в обмежений простір капсули, який дозволяє завантажувати високу дозу різних фармацевтично активних інгредієнтів у капсулу відносно невеликого розміру, щоб тим самим збільшити ефективність і зробити її такою, щоб пацієнти її легко приймали. Крім того, капсула має хорошу швидкість розчинення, тому що фармацевтично UA 116102 C2 (12) UA 116102 C2 активні інгредієнти, які містяться в капсулі, відділені один від одного, тому швидкості розчинення інгредієнтів менш схильні до впливу одна на одну. Також можливо максимально збільшити терапевтичні ефекти фармацевтично активних інгредієнтів, оскільки комбінований склад має хорошу стійкість. UA 116102 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Даний винахід стосується комбінованого складу в твердій капсулі, що містить багатокомпонентні сфероїдальні таблетки (БКСТ), і способу його приготування. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ ВИНАХОДУ Успіхи у сфері медицини поліпшили якість життя і збільшили тривалість життя людини. Однак існує обмеження на ефективність одного фармацевтично активного інгредієнта при лікуванні пацієнтів з медичними порушеннями. Таким чином, є загальновідомим застосування декількох препаратів, що мають різні механізми (способи) дії, одночасно або послідовно для синергетичних ефектів. Однак спільний прийом двох або більше окремих одиниць лікарських засобів може знизити дотримання пацієнтом призначених лікарем схем прийому лікарських засобів, тим самим викликаючи великі незручності у пацієнтів, які піддаються безперервній лікарській терапії. Крім того, пацієнти повинні приймати множину одиниць лікарських засобів відразу, і приймати їх весь час. Це також створює пацієнтам великі незручності в повсякденному житті. З метою усунення подібних проблем був запропонований спосіб упакування ряду препаратів в одну упаковку. Наприклад, Torrent Pharmaceuticals Ltd. (Індія) випустила комбінований склад «CVpill», єдиний набір, що містить капсулу і таблетку, для лікування серцево-судинних захворювань. CVpill складається з капсули, що містить 10 мг аторвастатину в порошку, раміприл в порошку і таблетку аспірину вагою 75 мг в ентеросолюбільній оболонці, і таблетки з уповільненим вивільненням, що містить 50 мг Метопрололу. Капсула і таблетка повинні прийматися один раз на день одночасно. Але такі продукти в загальній упаковці, які складаються з єдиного набору, навряд чи можуть поліпшити дотримання пацієнтом призначених лікарем схем прийому лікарських засобів, що, однак, можна чекати при комбінованому складі. Таким чином, існує зростаючий попит на дослідження з розробки «комбінованого препарату або комбінованого складу» з конкретних активних інгредієнтів. Термін «комбінований склад», як застосовують в цьому документі, стосується комбінації двох або більше різних активних інгредієнтів або лікарських засобів в одиничній уніфікованій дозі, такій, як таблетка або капсула. Однак, розробка комбінованого складу для конкретних активних інгредієнтів іноді дуже складна з наступних причин. По-перше, комбінація конкретних активних інгредієнтів, які будуть використовуватися для комбінованого складу, повинна вироблятися легко. Крім того, композиція, що містить активні інгредієнти, і фармацевтично прийнятний носій повинна мати відповідний розмір і масу для їх прийому. Однак не завжди легко розробити комбінований склад, який відповідає таким вимогам. Якщо кількість лікарських засобів, які будуть використовуватися, є надмірною або недостатньою, буде важко довести масу композиції до відповідного рівня. Крім того, несподівані проблеми можуть виникнути під час роботи в різних умовах, які слідують із фармакокінетичних і фармацевтичних властивостей лікарських засобів. По-друге, хімічна взаємодія між активними інгредієнтами при виготовленні комбінованого складу може знизити стійкість лікарських засобів. Особливо, і це ще більш важко розробити, фіксовану лікарську форму комбінації з достатньою фізико-хімічною стійкістю для комбінації лікарських засобів, якщо їх стійкість може знижуватися через їх хімічну взаємодію при об'єднанні. Коли готується комбінований склад таблетки, можна використовувати таблетувальну машину для виготовлення дво- або тришарових таблеток, щоб розділити активні інгредієнти. Крім того, такий спосіб вимагає не тільки спеціального обладнання, а також механічно неможливо повністю відділити основні інгредієнти в кожному шарі, оскільки небажана реакція може відбуватися на межі розділу шарів. Для капсули звичайна тверда капсула заповнюється лікарськими засобами у вигляді порошку, гранул або мікросфер. Крім того, тільки один активний інгредієнт завантажується в тверду капсулу протягом одного етапу завантаження. Крім того, лікарський засіб у вигляді порошку, гранул або мікросфер має густину меншу, ніж у вигляді таблетки, оскільки перші не піддаються етапу стиснення при високому тиску. Таким чином, існує межа для кількості лікарського засобу у вигляді порошку, гранул або мікросфер, який повинен заповнити капсулу. Для того, щоб завантажити високу дозу активного інгредієнта або більше одного активного інгредієнта в одну тверду капсулу, розмір капсули повинен бути збільшений для того, щоб вмістити таку велику кількість лікарських засобів. Однак якщо розмір капсули стає дуже великим для розміщення великої кількості лікарських засобів, це може викликати труднощі з ковтанням, дисфагію. Зокрема, капсули, що мають великі розміри, № 00 (діаметр капсули 8,5 мм і довжина капсули 23,3 мм) і № 0 (діаметр капсули 7,6 мм і довжина капсули 21,7 мм) можуть викликати 1 UA 116102 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 труднощі при їх проковтуванні у немолодих людей або дітей. Також може бути незручним носити їх з собою через їх великий розмір. Таким чином, автори даного винаходу намагалися усунути недоліки комбінованого складу і розробили тверду капсулу, яка містить невелику кількість, наприклад, від 1 до 3, таблеток на кожний основного інгредієнт. Однак, початкова швидкість (в межах 15 хв.) розчинення твердої капсули сповільниться через час очікування повного розпаду твердої капсули, і спостерігалося збільшення відхилення між результатами окремих випробувань на розчинність. Таким чином, може бути важко чекати такої ж біоеквівалентності дозованої лікарської форми однорідної структури від лікарської форми комбінованого складу, якщо він містить лікарський засіб, який вимагає швидкої швидкості абсорбції, наприклад, часу (Т mах) досягнення максимальної концентрації від 1 до 2 годин. Таким чином, все ще залишається потреба в розробці комбінованого складу з хорошою ефективністю і стійкістю, у якого немає затримки в початковій швидкості розчинення. СУТЬ ВИНАХОДУ Таким чином, мета даного винаходу полягає в тому, щоб надати комбінований склад, у якого немає затримки в початковій швидкості розчинення протягом 15 хв., і який виявляє хорошу в умовах in vivo швидкість абсорбції завдяки невеликій зміні кожної швидкості всмоктування, а також з хорошою ефективністю і стійкістю. Інша мета даного винаходу полягає в тому, щоб надати спосіб приготування комбінованого складу. Відповідно до одного аспекту даного винаходу, пропонується комбінований склад в твердій капсулі, який містить два або більше фармацевтичне активні інгредієнти, де кожний фармацевтичне активний інгредієнт міститься в багатокомпонентній сфероїдальнійтаблетці (БКСТ) і множина БКСТ на кожний фармацевтичне активний інгредієнт взята в тверду капсулу. Відповідно до іншого аспекту даного винаходу, пропонується спосіб приготування комбінованого складу в твердій капсулі, який включає в себе етапи: (1) приготування БКСТ, що містить фармацевтично активний інгредієнт; і (2) інкапсуляції множини БКСТ в тверду капсулу так, що комбінований склад в твердій капсулі містить два або більше фармацевтично активні інгредієнти. Комбінований склад у твердій капсулі згідно з даним винаходом, що містить багатокомпонентні сфероїдальні таблетки (БКСТ), можна ефективно завантажити БКСТ в обмежений простір капсули, який дозволяє завантажувати високу дозу різних фармацевтично активних інгредієнтів у капсулу відносно невеликого розміру, щоб тим самим збільшити ефективність і зробити її такою, щоб пацієнти її легко приймали. Капсула має хорошу швидкість розчинення, тому що фармацевтично активні інгредієнти, що містяться в капсулі, відділені один від одного; тому швидкості розчинення інгредієнтів менш схильні до впливу одна на одну. Також можливо максимально збільшити терапевтичні ефекти фармацевтично активних інгредієнтів, оскільки комбінований склад має хорошу стійкість. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ На Фіг. 1 показаний схематичний вигляд комбінованого складу в твердій капсулі відповідно до одного з варіантів здійснення даного винаходу. На Фіг. 2 показаний схематичний вигляд багатокомпонентної сфероїдальної таблетки (БКСТ), яка завантажується в комбінований склад у твердій капсулі. На Фіг. 3 і 4 наведені графіки, що показують швидкості розчинення монтелукасту і левоцетиризину, відповідно, згідно з тестовим прикладом 1. На Фіг. 5 наведений графік, який показує швидкість розчинення амброксолу відповідно до тестового прикладу 2. На Фіг. 6 і 7 представлені графіки, які показують рівні монтелукасту і левоцетиризину в плазмі, відповідно, згідно з тестовим прикладом 3. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Варіанти здійснення даного винаходу детально пояснюються нижче. Даний винахід стосується комбінованого складу в твердій капсулі, що містить багатокомпонентні сфероїдальні таблетки (БКСТ). Схематичний вигляд комбінованого складу в твердій капсулі відповідно до даного винаходу показаний на Фіг. 1. Термін «комбінований склад», як застосовують в цьому документі, стосується комбінації двох або більше різних активних інгредієнтів або лікарських засобів в одиничній уніфікованій дозі. Комбінований склад згідно з даним винаходом містить капсулу, і множину багатокомпонентних міні таблеток, кожна із яких, що має сфероподібну форму, вміщується в капсулу, містить будь-який з фармацевтично активних інгредієнтів. 2 UA 116102 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У комбінованому складі, що пропонується, капсула може бути будь-якою звичайною капсулою, що використовується в фармацевтичній промисловості, переважно твердою капсулою. Тверда капсула складається з корпусу капсули і кришки, так що вміст завантажують у внутрішній простір корпусу капсули і кришка капсули використовується для того, щоб закрити корпус капсули для використання. Кінцева капсула, зі своєю закритою кришкою, яка фактично приймається пацієнтами, має форму циліндричного тіла з півсферичними кінцями, і вміст завантажується у внутрішній простір корпусу капсули. Взагалі, внутрішній простір звичайних капсул часто в основному заповнюється порошком, гранулами або мікросферами, однак, внутрішній простір комбінованого складу, який пропонується, відрізняється тим, що заповнюється замість цього міні таблетками. Розмір міні таблеток маленький і, таким чином, множина міні таблеток, наприклад, 4 або більше, може бути завантажена у внутрішній простір комбінованого складу, що пропонується. Капсули з різними номерами розмірів використовуються залежно від розміру капсули, але капсули, що мають великий розмір, такий, як № 00 (діаметр кришки капсули 8,5 мм і довжина капсули 23,3 мм), можуть викликати труднощі при їх проковтуванні у немолодих людей або дітей. Вони також не є портативними через їх великий розмір. Таким чином, розмір капсули комбінованого складу, що пропонується, є переважно розміром твердої капсули № 0 або менше, наприклад, твердої капсули № 0 (діаметр кришки капсули 7,6 мм і довжина капсули 21,7 мм), твердої капсули № 1 (діаметр кришки капсули 6,9 мм і довжина капсули 19,1 мм), твердої капсули № 2 (діаметр кришки капсули 6,4 мм і довжина капсули 17,6 мм), твердої капсули № 3 (діаметр кришки капсули 5,8 мм і довжина капсули 15,7 мм) або твердої капсули № 4 (діаметр кришки капсули 5,3 мм і довжина капсули 14,2 мм), і більш переважний розмір капсули твердої капсули - № 1 або менше. У комбінованому складі, що пропонується, БКСТ може містити фармацевтичне активні інгредієнти і фармацевтично прийнятні добавки. БКСТ можна приготувати, піддаючи впливу суміш або гранули фармацевтичне активних інгредієнтів і фармацевтично прийнятних добавок на етапі пресування з допомогою таблетувальної машини. У такому випадку твердість таблетки визначається величиною тиску стиснення. Таблетка може бути приготовлена в формі кола, прямокутника або овалу, однак, кругла форма є переважною, оскільки вона полегшує упаковування у внутрішній простір твердої капсули. Зокрема, коли діаметр круглої таблетки такий же, як і товщина круглої таблетки, вона має сферичну форму, що поліпшує рухомість таблетки і також мінімізує пустоту, яка утвориться в капсулі, за допомогою формування необхідного щільного розміщення. Таким чином, таблетка, яка повинна завантажуватися в капсулу, переважно представлена в круглій формі, більш переважно у формі міні сфероїдальної таблетки (БКСТ). Багатокомпонентна сфероїдальна таблетка, яка міститься в комбінованому складі, що пропонується, показана на Фіг. 2. Для того, щоб приготувати круглу таблетку у формі сфероїда, відношення діаметра круглої таблетки до її товщини для кожної БКСТ повинне бути в діапазоні від 1:0,7 до 1:1,3, переважно від 1:0,8 до 1:1,2. БКСТ, що має відношення діаметра круглої таблетки до її товщини в діапазоні від 1:0,7 до 1:1,3, відповідно до даного винаходу, може повністю заповнити внутрішній простір твердої капсули без утворення яких-небудь пустот і, таким чином, більша кількість фармацевтичної композиції може бути завантажена навіть у меншу капсулу. Крім того, коли відношення висоти циліндра до загальної товщини БКСТ знаходиться в певному діапазоні, характеристики таблетування БКСТ поліпшуються і, таким чином, можна підвищити швидкість процесу таблетування. Зокрема, висота циліндра дорівнює загальній довжині таблетки за вирахуванням довжини взятих разом обох півсферичних кінців (верхнього і нижнього), як показано на Фіг. 2. Якщо частка висоти циліндра в загальній товщині дуже велика, таблетка буде мати прямокутну форму, яка може погіршити рухомість таблетки і, таким чином, викликати проблеми під час процесу упаковування. Якщо частка висоти циліндра в загальній товщині є дуже низькою, таблетка буде мати тенденцію до руйнування в ході процесу таблетування. Таким чином, відношення товщини до висоти циліндра БКСТ відповідно до даного винаходу знаходиться в діапазоні від 1:0,3 до 1:0,9, переважно 1:0,5 до 1:0,8. Крім того, БКСТ є міні таблеткою, яка має маленький розмір, і, таким чином, внутрішній простір капсули містить щонайменше 4 або більше міні таблеток, переважно від 4 до 40 БКСТ на кожний фармацевтичне активний інгредієнт. 3 UA 116102 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Таким чином, діаметр БКСТ в комбінованому складі згідно з даним винаходом менший, ніж внутрішній діаметр корпусу твердої капсули, і переважно менший або дорівнює 1/2 від внутрішнього діаметра твердої капсули. Якщо діаметр БКСТ дуже великий (наприклад, більший, ніж 1/2 від внутрішнього діаметра корпусу твердої капсули), то стає важко завантажувати таблетки у внутрішній простір капсули, і також загальна кількість таблеток, які завантажуються у внутрішній простір капсули, меншає, тим самим сповільнюючи підвищення швидкості розчинення або зменшення стандартного відхилення швидкості розчинення. Навіть після того, як таблетки були завантажені, немає можливості формування необхідного щільного розміщення і, таким чином, породжуються пустоти, які формуються всередині капсули. З іншого боку, коли діаметр БКСТ дуже маленький (наприклад, менш ніж 1 мм), кількість, що завантажується в одну таблетку, обмежена, і також фізичні властивості таблетки можуть значною мірою залежати від параметрів навколишнього середовища в ході процесу таблетування. Таким чином, БКСТ відповідно до даного винаходу має діаметр в діапазоні від 1 мм до 4 мм, переважно в діапазоні 1,5 мм до 3 мм. Якщо діаметр таблетки знаходиться у вказаному діапазоні, необхідне щільне розміщення може бути досягнуте, що дозволяє забезпечити максимізацію вмісту, що завантажується в капсулу, і також приводить до поліпшення в швидкості розчинення завдяки наявності множини таблеток. Комбінований склад згідно з даним винаходом має хорошу швидкість завантаження порівняно із звичайними твердими капсулами, які заповнюються гранулами або мікросферами. Швидкість завантаження капсули може бути розрахована, використовуючи масу завантаженого матеріалу в капсулі відносно об'єму корпусу капсули. Наприклад, коли завантажується 150 мг композиції в капсулу № 2 (об'єм: 0,37 мл), швидкість завантаження приблизно 0,41 г/мл. Як правило, важко досягнути швидкості завантаження 0,6 г/мл або більше, якщо завантажується матеріал у вигляді гранул або мікросфер, через низьку щільність матеріалу, що завантажується, або пустот, які існують у мікросфері. Навпаки, комбінований склад згідно з даним винаходом має швидкість завантаження від 0,6 г/мл до 1,0 г/мл, і таким чином, маючи швидкість завантаження від 0,6 г/мл або вище, що дає можливість зменшити розмір твердої капсули, роблячи її такою, щоб пацієнти її легко приймали. Крім того, комбінований склад відповідно до даного винаходу має значно меншу пустотність (частку пустого простору) порівняно із звичайною капсулою, в яку завантажуються звичайні таблетки, що мають діаметр 5 мм або більше. Оскільки існує зворотна залежність між швидкістю завантаження і величиною пустотності, БКСТ по даному винаходу може бути завантажена у внутрішній простір капсули до оптимального рівня. Відповідно до одного аспекту даного винаходу, надається комбінований склад у твердій капсулі, що містить множину БКСТ, діаметр яких менше або дорівнює 1/2 від внутрішнього діаметра корпусу твердої капсули, і знаходиться в діапазоні від 1 мм до 4 мм. У таких складах діаметр БКСТ може бути в діапазоні від 1,5 мм до 3 мм. За іншим аспектом даного винаходу надається комбінований склад у твердій капсулі, що містить множину БКСТ, для яких відношення їх товщини до висоти циліндра знаходиться в діапазоні від 1:0,7 до 1:1,3, і їх діаметр знаходиться в діапазоні від 1 мм до 4 мм. У таких складах відношення товщини до висоти циліндра БКСТ може знаходитися в діапазоні від 1:0,8 до 1:1,2 і їх діаметр може знаходитися в діапазоні від 1,5 мм до 3 мм. Відповідно до ще одного аспекту даного винаходу, надається комбінований склад у твердій капсулі, що містить множину БКСТ, діаметр яких менше або дорівнює 1/2 від внутрішнього діаметра корпусу твердої капсули, і відношення товщини БКСТ до висоти циліндра для них може знаходитися в діапазоні від 1:0,8 до 1:1,2. Будь-які два або більше лікарських засобів, відомих у даній галузі, можуть бути використані як активний інгредієнт для БКСТ згідно з даним винаходом. Лікарський засіб, що використовується в даному винаході, може бути вибраний з тих же або відмінних груп лікарських засобів. Приклади лікарських засобів, які можуть використовуватися, включають в себе жарознижуючі засоби, анальгетики, протизапальні засоби і міорелаксанти, такі, як трамадол, напроксен, ібупрофен, дексибупрофен, аспірин, ацетамінофен, індометацин, диклофенак-натрій, ацеклофенак, кетопрофен, ізопропіл антипірин, фенацетин, флубіпрофен, фенілбутазон, етодолак, целекоксиб, еторикоксиб, еперизон і їх фармацевтично прийнятні солі; противиразкові засоби, такі, як омепразол, езомепразол, пантопразол, циметидин, фамотидин, ранітидин, нізатидин, роксатидин і їх фармацевтично прийнятні солі; серцево-судинні засоби або вазодилататори, такі, як лозартан, ібесартан, кандесартан, телмісартан, валсартан, ніфедипін, амлодипін, верапаміл, каптоприл, дилтіазем гідрохлорид, пропранолол, окспренолол, нітрогліцерин, еналаприл і їх фармацевтично прийнятні солі; протидіабетичні 4 UA 116102 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 засоби, такі, як метформін, глімепірид, ситагліптин, росиглітазон, піоглітазон і їх фармацевтично прийнятні солі; антигіперліпідемічні засоби, такі, як симвастатин, розувастатин, аторвастатин і їх фармацевтично прийнятні солі; антибіотики, такі, як ампіцилін, амоксицилін, цефалексин, цефуроксим, цефдинір, цефадроксил, цефпрозил, цефподоксим, цефдиторен, цефаклор, цефіксим, цефрадин, лоракарбеф, цефтибутен, цефатризин, цефцапен, еритроміцини, тетрацикліни, хінолони і їх фармацевтично прийнятні солі; протикашльові або антиастматичні засоби, такі, як монтелукаст, теофілін, еуфілін, кодеїн фосфат, метилефедрин гідрохлорид, декстрометорфан, носкапін, сальбутамол, амброксол, леводропропізин, кленбутерол, тербуталін і їх фармацевтично прийнятні солі; протиблювотні засоби або регулятори ШКТ, такі, як ондансетрон, метоклопрамід, домперидон, тримебутин малеат, цизаприд, левосульпірид і їх фармацевтично прийнятні солі; засоби проти імпотенції, такі, як силденафіл, варденафіл, тадалафіл, уденафіл і їх фармацевтично прийнятні солі; і засоби проти деменції, такі, як донепезил, галантамін, ривастигмін, ацетил карнітин, мемантин, ксаліпроден і їх фармацевтично прийнятні солі. Крім того, засоби проти ДГПЗ, такі, як тамсулозин; засоби проти мігрені, такі, як золмітриптан і ризатриптан; психостимулятори; протимікробні препарати; антигістамінні, такі, як цетиризин, левоцетиризин і лоратадин; протидіабетичні засоби; протиалергічні засоби; контрацептиви; вітамінні добавки; антикоагулянти, такі, як клопідогрел; міорелаксанти; підсилювачі обміну речовин в тканинах мозку; діуретики, такі, як торасемід і фуросемід; протиепілептичні засоби, такі, як габапентин, прегабалін, вальпроат, топірамат, карбамазепін, ламотриджин, окскарбазепін; і антипаркінсонічні лікарські засоби, такі, як селегілін; нейролептики, такі, як рисперидон, зипразидон, кветіапін, оланзапін, клозапін і паліперидон і їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути використані в даному винаході. Крім того, біологічні речовини, такі, як оральні вакцини, можуть бути використані в даному винаході. Переважно, щоб активний інгредієнт міг бути вибраний з групи, яка складається з левоцетиризину, монтелукасту, амброксолу, леводропропізину, лозартану, іберсартану, амлодипіну, розувастатину, аторвастатину, аспірину, клопідогрелу, ацеклофенаку, еперизону, езомепразолу, напроксену і їх фармацевтично прийнятних солей. У комбінованому складі, що пропонується, БКСТ може додатково містити фармацевтично прийнятні добавки, вибрані з групи, яка складається з фармацевтично прийнятного розріджувача, речовини для поліпшення розпаданості таблеток, зв'язуючого, стабілізатора, ковзної речовини, барвника і їх суміші. Розріджувач може бути вибраний з групи, яка складається з мікрокристалічної целюлози, лактози, Ludipress®, маніту, дигідрофосфату кальцію, крохмалю, гідроксипропіл целюлози з низьким ступенем заміщення і їх сумішей. Кількість розріджувача, що використовується, може бути приблизна від 1 до 99 мас.%, переважно від приблизно 5 до 90 мас.% з розрахунку на загальну масу таблетки. Розпушувачем може бути будь-який матеріал, який безпечно набухає в рідкому середовищі, який вибраний з групи, яка складається з кросповідону, крохмальгліколяту натрію, кроскармелози натрію, гідроксипропіл целюлози з низьким ступенем заміщення, крохмалю, альгінату або його натрієвої солі, або їх суміші. У переважному варіанті здійснення даного винаходу розпушувач, вибраний з групи, яка складається з гідроксипропіл целюлози з низьким ступенем заміщення, кросповідону, крохмальгліколяту натрію, кроскармелози натрію і їх суміші. Кількість розпушувача, що використовується, може становити приблизно від 1 до 30 мас.%., переважно від приблизно 2 до 15 мас.% з розрахунку на загальну масу таблетки. Зв'язуюче може бути вибране з групи, яка складається з гідроксипропіл целюлози, гідроксипропіл метилцелюлози, полівініл піролідону, коповідону, макроголю, легкої безводної кремнієвої кислоти, синтетичного силікату алюмінію, похідних кременевої кислоти, таких, як силікат кальцію або магнію метасилікат алюмінат, фосфатів, таких, як вторинний кислий фосфат кальцію, карбонатів, таких, як карбонат кальцію, і їх суміші, і кількість зв'язуючого, яке може використовуватися, може становити приблизно від 1 до 30 мас.%, переважно від приблизно 2 до 15 мас.%, з розрахунку на загальну масу таблетки. Стабілізатор може бути антиоксидантом, підкисляючим агентом або підлуговуючим агентом. Конкретні приклади антиоксидантів включають в себе бутильований гідрокситолуол (БГТ), бутильований гідроксіанізол (БГА), аскорбінову кислоту, аскорбіл пальмітат, етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕДТК), піросульфіт натрію і їх суміші; особливо переважний бутильований гідрокситолуол. Конкретні приклади підкисляючого агента включають органічні кислоти, такі, як фумарова кислота, лимонна кислота, винна кислота, бурштинова кислота, молочна кислота, оксибурштинова кислота, тозилова кислота, щавлева кислота, аскорбінова кислота, глутамінова кислота, альгінова кислота, малеїнова кислота, адипінова кислота і т. п.; 5 UA 116102 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 неорганічні кислоти, такі, як соляна кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, борна кислота і т. п. і їх суміші, переважно фумарова кислота, лимонна кислота, винна кислота і фосфорна кислота. Приклади підлуговуючого агента включають в себе аргінін, лізин, гістидин, меглумін, магній алюміній силікат, алюміній-магній метасилікат або основні мінерали, такі, як NaHCO 3, СаСО3, MgCO3, КН2РО4, К2НРО3, і триосновний кальцій фосфат і т. п., переважно NaHCO3, CaCO3, MgCO3 або їх суміші. Стабілізатор може бути вибраний залежно від природи фармацевтично активних інгредієнтів, і кількість стабілізуючого агента, що застосовується, може бути від 0,01 до 10 мас.% з розрахунку на загальну кількість вибраних фармацевтично активних інгредієнтів. Ковзна речовина може бути вибрана з групи, яка складається зі стеаринової кислоти, стеаратів металів, таких, як стеарат кальцію і стеарат магнію, тальк, колоїдний діоксид кремнію, ефіри сахарози жирних кислот, гідрогенізована рослинна олія, тугоплавкий віск, ефіри гліцерину і жирної кислоти, гліцерил дибегенат і їх суміші, і кількість ковзної речовини, що використовується, може знаходитися в діапазоні приблизно від 0,02 до 5 мас.%, переважно від приблизно 0,3 до 3 мас.% з розрахунку на загальну масу таблетки. Барвник може бути вибраний з групи, яка складається з червоних залізоокисних пігментів, жовтих залізокислих пігментів, діоксиду титану, синього № 1, синього № 2 і їх сумішей, і кількість барвника, що використовується, може знаходитися в діапазоні приблизно від 0,001 до 2 мас.%, переважно від приблизно 0,01 до 1,5 мас.%, з розрахунку на загальну масу таблетки. Комбінований склад, що пропонується, який містить множину БКСТ, і тим самим має дуже високу швидкість розчинення, не виявляючи зниження в початковому розчиненні. Як правило, звичайний склад у твердій капсулі вимагає часу очікування повного розпаду капсули, отже, є недолік в збільшенні у відхиленні результатів випробувань на розчинність через сповільнення початкової швидкості (в межах 15 хв.) розчинення. Таким чином, може бути важко чекати такої ж біоеквівалентності дозованої лікарської форми однорідної структури від лікарської форми комбінованого складу, якщо він містить лікарський засіб, який вимагає швидкої швидкості абсорбції, наприклад, часу (Т mах) досягнення максимальної концентрації від 1 до 2 годин. Однак, комбінований склад, що пропонується, який включає в себе множину таблеток, які мають невеликий розмір, які можуть швидко розпадатися одночасно, і таким чином немає ніякої затримки в початковій швидкості розчинення. Таким чином, один або декілька активних інгредієнтів комбінованого складу, що пропонується, є лікарськими засобами негайного вивільнення, причому один або декілька активних інгредієнтів мають початкову швидкість розчинення in vitro 30% або більше протягом 5 хв. застосування і початкову швидкість розчинення in vitro 80% або більше протягом 10 хв. застосування (дивись Фіг. 3-5). Крім того, комбінований склад, що пропонується, повністю відділяє кожний активний інгредієнт, забезпечуючи підвищену швидкість розчинення і хорошу стійкість при тривалому зберіганні. Цей переважний ефект може бути ще збільшений за рахунок нанесення покриття на БКСТ. Таким чином, БКСТ згідно з даним винаходом може бути покрита шаром покривної полімерної плівки, для того, щоб фізично запобігти будь-якій можливій взаємодії між двома або більше активними інгредієнтами. Будь-який звичайний полімер, який може сформувати плівкове покриття, можна використовувати в шарі покривної плівки згідно з даним винаходом. Конкретні приклади включають водорозчинні полімери, такі, як полівініловий спирт, гідроксіетил целюлоза, гіпромелоза, полівінілпіролідон і їх суміші; нерозчинні у воді полімери такі, як гіпромелози фталат (НРМСР), полівінілацетат (наприклад, Kollicoat® SR 30D), нерозчинний у воді співполімер поліметакрилату [такий, як, співполімер полі(етил акрилат-метилметакрилату) (наприклад, Eudragit® NE30D), співполімер полі(етил акрилат-метил метакрилаттриметиламіноетил метакрилат хлориду) (наприклад, Eudragit® RSPO) і т. п.], етилцелюлоза, ефір целюлози, простий ефір целюлози, ацилат целюлози, діацетат целюлози, триацилат целюлози, ацетат целюлози, діацетат целюлоза, триацетат целюлози і їх суміші, але не обмежується ними. Застосування такого полімеру служить не тільки відділенню активних інгредієнтів один від одного, а також служить забезпеченню формування БКСТ з різною швидкістю розчинення (наприклад, негайне/тривале або негайне/розчинення в кишечнику) в одній і тій же капсулі. У цьому випадку, БКСТ покривається вказаним полімером і потім може бути завантажена в необхідному співвідношенні так, як конструктор лікарського засобу розраховував так, щоб швидкість розчинення регулювалася між однаковими групами лікарських засобів або між різними групами лікарських засобів. Цей переважний ефект став можливий за рахунок використання множини міні таблеток, як БКСТ в даному винаході. 6 UA 116102 C2 5 10 15 20 25 Кількість полімеру можна регулювати так, щоб ефективним чином надати таблетку, яка має відповідний розмір і швидкість розчинення, яка становить переважно приблизно від 1 до 50 мас.%, більш переважно приблизно від 1 до 20 мас.%, з розрахунку на загальну масу таблетки. Кожна таблетка повністю відділена і утворює незалежну лікарську форму, що запобігає будьякій взаємодії між таблетками. Крім того, в аналізі стійкості активних інгредієнтів, підготовлених відповідно до даного винаходу, буде достатньо проаналізувати стійкість кожної таблетки, яка міститься в капсулі, звичайним способом аналізу одних ліків, а не яким-небудь спеціальним способом для цього. Крім того, даний винахід стосується способу приготування комбінованого складу в твердій капсулі, який включає наступні етапи: (1) приготування БКСТ, що містить фармацевтичне активний інгредієнт; і (2) інкапсуляції множини БКСТ в тверду капсулу так, що комбінований склад у твердій капсулі містить два або більше фармацевтичне активні інгредієнти. Спосіб може додатково містити додатковий етап покриття БКСТ полімерною плівкою під час етапу (1) описаного вище способу. Надалі в цьому документі даний винахід буде описаний більш конкретно за допомогою наступних прикладів, але вони призначені тільки для ілюстративних цілей, і даний винахід ними не обмежується. Приклад 1: Приготування комбінованого складу І - шар Левоцетиризину Левоцетиризин дигідрохлорид 5,0 мг Ludipress® 60,5 мг Мікрокристалічна целюлоза 8,1 мг Лимонна кислота 3,0 мг Кроскармелоза натрію 5,0 мг Легка безводна кремнієва кислота 0,5 мг Стеарат магнію 0,9 мг Opadry® Y-1-7000 2,0 мг Вода дистильована (10,0 мг) - шар Монтелукасту Монтелукаст натрію 10,4 мг (монтелукасту, 10 мг) D-маніт 45,4 мг Мікрокристалічна целюлоза 92,0 мг Легка безводна кремнієва кислота 2,4 мг Гідроксипропіл целюлоза 4,0 мг Крохмальгліколят натрію 8,4 мг Стеарат магнію 3,4 мг Гіпромелоза 1,5 мг Гідроксипропіл целюлоза 1,5 мг Діоксид титану 0,96 мг Червоний оксид заліза 0004 мг Жовтий оксид заліза 0,036 мг Вода дистильована (40,0 мг) Шар таблеток, які містять левоцетиризин, був приготовлений так, як описано нижче. Левоцетиризин дигідрохлорид, Ludipress® (BASF), мікрокристалічну целюлозу, лимонну кислоту, кроскармелозу натрію, легку безводну кремнієву кислоту і стеарат магнію просівали і змішували, і потім отриману суміш пресували в таблетки з використанням машини для пресування таблеток з діаметром прес-форми 2,0 мм, для виробництва 10 БКСТ, де кожна таблетка має масу 8,3 мг, товщину приблизно 2,0 мм і висоту циліндра 1,3 мм. Розчин для покриття був приготовлений окремо за допомогою розчинення Opadry® Y-1-7000 в дистильованій воді, і розчин для покриття був нанесений на БКСТ, які містять левоцетиризин, 7 UA 116102 C2 5 10 15 20 25 30 35 приготовлені раніше. Таким чином, загальна маса отриманих 10 БКСТ становила 85 мг і загальна маса левоцетиризину в них становила 5 мг. Між іншим, шар таблеток, які містять монтелукаст, був приготовлений так, як описано нижче. Монтелукаст натрію, D-маніт, мікрокристалічну целюлозу, легку безводну кремнієву кислоту, Гідроксипропіл целюлозу, Крохмальгліколят натрію і стеарат магнію просівали і змішували, і потім отриману суміш пресували в таблетки з використанням машини для пресування таблеток з діаметром прес-форми 2,0 мм для виробництва 20 БКСТ, де кожна таблетка має масу 8,3 мг, товщину приблизно 2,0 мм і висоту циліндра 1,3 мм. Розчин для покриття був приготовлений окремо за допомогою розчинення гіпромелози, Гідроксипропіл целюлози, діоксиду титану, червоного оксиду заліза і жовтого оксиду заліза в дистильованій воді, і розчин для покриття був нанесений на БКСТ, що містять монтелукаст, приготовлені раніше. Таким чином, загальна маса отриманих 20 БКСТ становила 170 мг, і загальна маса монтелукасту в них становила 10 мг. Дві різні БКСТ, приготовлені раніше, 10 БКСТ, що містять левоцетиризин, і 20 БКСТ, що містять монтелукаст, були завантажені в корпус капсули твердої капсули № 1, виготовленої головним чином із желатину, для виробництва складу в твердій капсулі, що містить 10 мг монтелукасту і 5 мг левоцетиризину. Приклад 2: Приготування комбінованого складу II - шар Амброксолу Амброксолу гідрохлорид 30,0 мг Лактози гідрат 22,7 мг Крохмаль прежелатинізований 22,7 мг Повідон К-30 1,4мг Вода дистильована (20,0 мг) Легка безводна кремнієва кислота 0,4 мг Стеарат магнію 0,8 мг - шар Леводропропізину Леводропропізин 60,0 мг Лактози гідрат 46,6 мг Мікрокристалічна целюлоза 47,0 мг Крохмальгліколят натрію 5,6 мг Стеарат магнію 0,8 мг Шар таблеток, які містять амброксол, був приготовлений так, як описано нижче. Амброксолу гідрохлорид, лактози гідрат і крохмаль прежелатинізований змішали, додали зв'язувальний розчин, отриманий розчиненням повідону К-30 в дистильованій воді, і суміш піддали вологій грануляції. До неї додали легку безводну кремнієву кислоту і стеарат магнію, і цю суміш пресували в таблетки з використанням машини для пресування таблеток з діаметром пресформи 2,0 мм, для виробництва 10 БКСТ, де кожна таблетка має масу 7,8 мг і товщину приблизно 2,0 мм, і висоту циліндра 1,3 мм. Таким чином, загальна маса отриманих 10 БКСТ становила 78 мг, і загальна маса амброксолу гідрохлориду в них становила 30 мг. Між іншим, шар таблеток, які містять леводропропізин, був приготовлений так, як описано нижче. Леводропропізин, лактози гідрат, мікрокристалічну целюлозу, крохмальгліколят натрію і стеарат магнію просівали і змішували, і потім отриману суміш пресували в таблетки з використанням машини для пресування таблеток з діаметром прес-форми 2,0 мм, для виробництва 20 БКСТ, де кожна таблетка має масу 8,0 мг, товщину приблизно 2,0 мм і висоту циліндра 1,4 мм. Таким чином, загальна маса отриманих 20 БКСТ становила 160 мг і загальна маса леводропропізину в них становила 60 мг. Дві різні БКСТ, приготовлені раніше, 10 БКСТ, що містять амброксолу гідрохлорид, і 20 БКСТ, що містять леводропропізин, були завантажені в корпус капсули твердої капсули № 1, виготовленої головним чином з желатину, для виробництва складу в твердій капсулі, що містить 30 мг амброксолу гідрохлориду і 60 мг леводропропізину. Приклад 3: Приготування комбінованого складу III - шар Лозартану Лозартан калію 50,0 мг Ludipress® 41,5 мг Коповідон 3,7 мг Легка безводна кремнієва кислота 1,0 мг Кроскармелоза натрію 3,0 мг 8 UA 116102 C2 Стеарат магнію Opadry® Y-1-7000 Вода дистильована - шар Амлодипіну Амлодипіну камсилат 5 10 15 20 25 0,8 мг 2,0 мг (10,0 мг) 15,68 мг (Амлодипін 10 мг) 40,0 мг Маніт Мікрокристалічна целюлоза 36,92 мг Крохмальгліколят натрію 2,4 мг Гідроксипропіл целюлоза 3,0 мг Стеарат магнію 2,0 мг Opadry® Υ-1-7000 2,0 мг Вода дистильована (10,0 мг) Шар таблеток, які містять лозартан, був приготовлений так, як описано нижче. Лозартан калію, Ludipress® (BASF), коповідон, кроскармелозу натрію, легку безводну кремнієву кислоту і стеарат магнію просівали і змішували, і потім суміш пресували в таблетки з використанням машини для пресування таблеток з діаметром прес-форми 2,0 мм для виробництва 12 БКСТ, де кожна таблетка має масу приблизно 8,3 мг і товщину приблизно 2,0 мм, і висоту циліндра 1,2 мм. Розчин для покриття був приготовлений окремо за допомогою розчинення Opadry® Y-1-7000 в дистильованій воді, і розчин для покриття був нанесений на БКСТ, що містять лозартан, приготовлені раніше. Таким чином, загальна маса отриманих 12 БКСТ становила 102 мг, і загальна маса лозартану в них - 50 мг. Між іншим, шар таблеток, які містять амлодипін, був приготовлений так, як описано нижче. Амлодипіну камсилат, маніт, мікрокристалічну целюлозу, крохмальгліколят натрію, гідроксипропіл целюлозу і стеарат магнію просівали і змішували, і потім отриману суміш пресували в таблетки з використанням машини для пресування таблеток з діаметром пресформи 2,0 мм для виробництва 12 БКСТ, де кожна таблетка має масу приблизно 8,3 мг і товщину приблизно 2,0 мм, і висоту циліндра - 1,3 мм. Розчин для покриття був приготовлений окремо за допомогою розчинення Opadry® Y-1-7000 в дистильованій воді, і розчин для покриття був нанесений на БКСТ, що містять амлодипін, приготовлені раніше. Таким чином, загальна маса отриманих 12 БКСТ становила 102 мг, і загальна маса амлодипіну в них становила 10 мг. Дві різні БКСТ, приготовлені раніше, 12 БКСТ, що містять лозартан, і 12 БКСТ, що містять амлодипін, були завантажені в корпус капсули твердої капсули № 2, виготовленої головним чином з желатину, для виробництва складу у твердій капсулі, що містить 50 мг лозартану і 10 мг амлодипіну. Приклад 4: Приготування комбінованого складу IV - шар Розувастатину Розувастатин кальцію 10,4 мг (розувастатин 10 мг) Лактози гідрат 44,7 мг Мікрокристалічна целюлоза 22,8 мг Кросповідон 4,3 мг Стеарат магнію 0,8 мг Opadry® Y-1-7000 3,0 мг Червоний оксид заліза 0,1мг Вода дистильована (15,0 мг) - шар Аспірину Аспірин 100,0 мг Мікрокристалічна целюлоза 26,0 мг Крохмаль прежелатинізований 13,0мг Легка безводна кремнієва кислота 1,5 мг Стеаринова кислота 0,5 мг Гіпромелози фталат 17,0 мг 9 UA 116102 C2 5 10 15 20 25 30 Діоксид титану 1,7 мг Ацетильований моногліцерид 0,3 мг Етанол (90,0 мг) Вода дистильована (180,0 мг) Шар таблеток, які містять розувастатин, був приготовлений так, як описано нижче. Розувастатин кальцій, лактози гідрат, мікрокристалічну целюлозу, кросповідон і стеарат магнію просівали і змішували, і потім суміш пресували в таблетки з використанням машини для пресування таблеток з діаметром прес-форми 2,0 мм для виробництва 10 БКСТ, де кожна таблетка має масу приблизно 8,3 мг, товщину приблизно 2,0 мм і висоту циліндра 1,3 мм. Розчин для покриття був приготовлений окремо за допомогою розчинення Opadry® Y-1-7000 в дистильованій воді, і розчин для покриття був нанесений на БКСТ, що містять розувастатин, приготовлені раніше. Таким чином, загальна маса отриманих 10 БКСТ становила 86 мг, і загальна маса амброксолу розувастатину в них становила 10 мг. Між іншим, шар таблеток, які містять аспірин, був приготовлений так, як описано нижче. Аспірин, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль прежелатинізований і легка безводна кремнієва кислота змішуються. Стеаринова кислота була додана як мастило до отриманої суміші, і потім суміш пресували в таблетки з використанням машини для пресування таблеток з діаметром прес-форми 2,0 мм для виробництва 20 БКСТ, де кожна таблетка має масу приблизно 7,05 мг, товщину приблизно 2,0 мм і висоту циліндра 1,2 мм. Розчин для покриття був приготовлений окремо за допомогою розчинення гіпромелози фталату, діоксиду титану і ацетильованого моногліцериду в змішаному розчиннику з етанолу і ацетону, і розчин для покриття був нанесений на БКСТ, які містять аспірин, приготовлені раніше (ентеросолюбільне покриття таблетки). Таким чином, загальна маса отриманих 20 БКСТ становила 160 мг, і загальна маса аспірину в них становила 100 мг. Дві різні БКСТ, приготовлені раніше, 10 БКСТ, що містять розувастатин, і 20 БКСТ, що містять аспірин, були завантажені в корпус капсули твердої капсули № 1, виготовленої головним чином з желатину, для виробництва складу в твердій капсулі, що містить 10 мг розувастатину і 100 мг аспірину. Приклад 5: Приготування комбінованого складу V - шар Клопідогрелу Клопідогрелу гідросульфат 97,9 мг (клопідогрел 75 мг) D-маніт 40,0 мг Гідроксипропіл целюлози з низьким ступенем заміщення 17,1 мг Ефіри сахарози жирних кислот 5,0 мг Opadry® 32К-14834 4,0 мг Вода дистильована (15,0 мг) - шар Аспірину Аспірин 100,0 мг Мікрокристалічна целюлоза 26,0 мг Крохмаль прежелатинізований 13,0 мг Легка безводна кремнієва кислота 1,5 мг Стеаринова кислота 0,5 мг Гіпромелози фталат 17,0 мг Діоксид титану 1,7 мг Ацетильований моногліцерид 0,3 мг Етанол (90,0 мг) Вода дистильована (180,0 мг) Між іншим, шар таблеток, які містять клопідогрел, був приготовлений так, як описано нижче. Клопідогрелу гідросульфат, D-маніт, гідроксипропіл целюлозу з низьким ступенем заміщення і ефіри сахарози жирних кислот просівали і змішували, і потім суміш пресували в таблетки з використанням машини для пресування таблеток з діаметром прес-форми 2,0 мм для виробництва 20 БКСТ, де кожна таблетка має масу приблизно 8,0 мг, товщину приблизно 2,0 мм і висоту циліндра 1,3 мм. 10 UA 116102 C2 5 10 15 20 25 30 Розчин для покриття був приготовлений окремо за допомогою розчинення Opadry® 32К14834 в дистильованій воді, і розчин для покриття був нанесений на БКСТ, що містять клопідогрел, приготовлені раніше. Таким чином, загальна маса отриманих 20 БКСТ становила 164 мг, і загальна маса клопідогрелу в них становила 75 мг. Між іншим, шар таблеток, які містять аспірин, був приготовлений так, як описано нижче. Аспірин, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль прежелатинізований і легка безводна кремнієва кислота змішуються. Стеаринова кислота була додана як мастило до отриманої суміші, і потім суміш пресували в таблетки із використанням машини для пресування таблеток з діаметром прес-форми 2,0 мм для виробництва 20 БКСТ, де кожна таблетка має масу приблизно 7,05 мг, товщину приблизно 2,0 мм і висоту циліндра 1,2 мм. Розчин для покриття був приготовлений окремо за допомогою розчинення гіпромелози фталату, діоксиду титану і ацетильованого моногліцериду в змішаному розчиннику з етанолу і ацетону, і розчин для покриття був нанесений на БКСТ, які містять аспірин, приготовлені раніше (ентеросолюбільне покриття таблетки). Таким чином, загальна маса отриманих 20 БКСТ становила 160 мг, і загальна маса аспірину в них становила 100 мг. Дві різні БКСТ, приготовлені раніше, 20 БКСТ, що містять клопідогрел, і 20 БКСТ, що містять аспірин, були завантажені в корпус капсули подовженої твердої капсули № 1, виготовленої головним чином з желатину, для виробництва складу в твердій капсулі, що містить 75 мг клопідогрелу і 100 мг аспірину. Порівняльний приклад 1: Приготування комбінованого складу VI - шар Левоцетиризину Левоцетиризин дигідрохлорид 5,0 мг Ludipress® 60,5 мг Мікрокристалічна целюлоза 8,1 мг Лимонна кислота 3,0 мг Кроскармелоза натрію 5,0 мг Легка безводна кремнієва кислота 0,5 мг Стеарат магнію 0,9 мг Opadry® Υ-1-7000 2,0 мг Вода дистильована (10,0 мг) - шар Монтелукасту Монтелукаст натрію 10,4 мг (монтелукаст, 10 мг) D-маніт 45,4 мг Мікрокристалічна целюлоза 92,0 мг Легка безводна кремнієва кислота 2,4 мг Гідроксипропіл целюлоза 4,0 мг Крохмальгліколят натрію 8,4 мг Стеарат магнію 3,4 мг Ппромелоза 1,5 мг Гідроксипропіл целюлоза 1,5 мг Діоксид титану 0,96 мг Червоний оксид заліза 0004 мг Жовтий оксид заліза 0,036 мг Вода дистильована (40,0 мг) Шар таблеток, які містять левоцетиризин, був приготовлений так, як описано нижче. Левоцетиризин дигідрохлорид, Ludipress®, мікрокристалічну целюлозу, лимонну кислоту, кроскармелозу натрію, легку безводну кремнієву кислоту і стеарат магнію просівали і змішували, і потім суміш пресували в таблетки з використанням машини для пресування таблеток з діаметром прес-форми 5,0 мм для виробництва таблеток. Потім розчин для покриття, приготовлений шляхом розчинення Opadry® Y-1-7000 в дистильованій воді, наносили на таблетку для виробництва таблетки левоцетиризину. Загальна маса таблетки, отриманої таким чином, становила 85 мг, і загальна маса левоцетиризину в ній становила 5 мг. Між іншим, шар таблеток, які містять монтелукаст, був приготовлений так, як описано нижче. Монтелукаст натрію, D-маніт, мікрокристалічну целюлозу, легку безводну кремнієву кислоту, гідроксипропіл целюлозу, крохмальгліколят натрію і стеарат магнію просівали і змішували, і 11 UA 116102 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 потім отриману суміш пресували в таблетки з використанням машини для пресування таблеток з діаметром прес-форми 5,0 мм для виробництва двох таблеток. Розчин для покриття був приготовлений окремо за допомогою розчинення гіпромелози, гідроксипропілу целюлози, діоксиду титану, червоного оксиду заліза, жовтого оксиду заліза в дистильованій воді, і розчин для покриття був нанесений на таблетку для виробництва таблетки монтелукасту. Загальна маса таблетки, отриманої таким чином, становила 170 мг, і загальна маса монтелукасту в ній становила 10 мг. Дві різні таблетки, приготовлені раніше, 1 таблетка левоцетиризину і 2 таблетки монтелукасту були завантажені в корпус капсули твердої капсули № 1, виготовленої головним чином з желатину, для виробництва складу в твердій капсулі, що містить 5 мг левоцетиризину і 10 мг монтелукасту. Порівняльний приклад 2: Приготування комбінованого складу VII - шар Амброксолу Амброксолу гідрохлорид 30,0 мг Лактози гідрат 22,7 мг Крохмаль прежелатинізований 22,7 мг Повідон К-30 1,4мг Вода дистильована (20,0 мг) Легка безводна кремнієва кислота 0,4 мг Стеарат магнію 0,8 мг - шар Леводропропізину Леводропропізин 60,0 мг Лактози гідрат 46,6 мг Мікрокристалічна целюлоза 47,0 мг Крохмальгліколят натрію 5,6 мг Стеарат магнію 0,8 мг Шар таблеток, які містять амброксол, був приготовлений так, як описано нижче. Амброксолу гідрохлорид, лактози гідрат і крохмаль прежелатинізований змішали, додали зв'язувальний розчин, отриманий розчиненням повідону К-30 в дистильованій воді, і суміш піддали вологій грануляції. До неї додали легку безводну кремнієву кислоту і стеарат магнію, і цю суміш пресували в таблетки з використанням машини для пресування таблеток із діаметром пресформи 5,0 мм, для виробництва таблетки. Загальна маса таблетки, отриманої таким чином, становила 78 мг, і загальна маса амброксолу гідро хлориду в ній становила 30 мг. Між іншим, шар таблеток, які містять леводропропізин, був приготовлений так, як описано нижче. Леводропропізин, лактози гідрат, мікрокристалічну целюлозу, крохмальгліколят натрію і стеарат магнію просівали і змішували, і потім отриману суміш пресували в таблетки з використанням машини для пресування таблеток з діаметром прес-форми 5,0 мм для виробництва двох таблеток. Загальна маса таблеток, отриманих таким чином, становила 160 мг, і загальна маса леводропропізину в ній становила 60 мг. Дві різні таблетки, приготовлені раніше, 1 таблетка амброксолу і 2 таблетки леводропропізину, були завантажені в корпус капсули твердої капсули № 1, виготовленої головним чином з желатину, для виробництва складу в твердій капсулі, що містить 30 мг в амброксолу гідрохлориду і 60 мг леводропропізину. Тестовий приклад 1: Випробування на розчинність Монтелукасту і Левоцетиризину Комбіновані склади, які містять монтелукаст і левоцетиризин, приготовлені в Прикладі 1 і Порівняльному прикладі 1, і таблетка Singulair® (MSD, 10 мг) і таблетка Xyzal® (Корея UCB Co., 5 мг) як референтні лікарські засоби для монтелукасту і левоцетиризину, відповідно, були піддані випробуванню на розчинність лікарського засобу з використанням шести тестових посудин для кожного лікарського засобу при наступних умовах. Результати наведені в Таблиці 1, і на Фіг. 3 і 4. - Середовище розчинення: для монтелукасту = 0,5% розчин лаурилсульфату натрію (ЛСН), 900 мл для левоцетиризину = вода дистильована, 900 мл - система для випробування на розчинність: прилад з лопаттю-мішалкою, 75 об./хв. - Температура: 37°С 12 UA 116102 C2 5 Колонка: колонка з нержавіючої сталі, наповнена 5 мкм октадецилсилільним силікагелем для рідинної хроматографії (Inertsil C8, 4,6 х 150 мм, 5 мкм) - Рухома фаза: 0025 г/моль дигідрофосфату калію (pH 6,6), ацетонітрил (40:60, об./об.) - Детектор: ультрафіолетовий спектрофотометр (225 нм) - Витрата: 1,0 мл/хв. - Об'єм проби, що вводиться: 10 мкл - Температура колонки: 45°С Таблиця 1 Компонента Монтелукаст Левоцетиризин Час 5 хв. 10 хв. 15 хв. 5 хв. 10 хв. 15 хв. Порівн. прикл. 1 13,2±12,6% 77,7±9,8% 95,2±2,4% 0,2±0,0% 48,9±17,4% 92,6±5,6% Приклад 1 86,3±2,4% 90,9±1,3% 92,3±1,1% 74,2±3,4% 94,1±2,9% 94,0±1,3% Таб. Singulair® 79,5±3,4% 95,4±2,4% 97,6±1,7% Таб. Xyzal® 95,3±1,5% 98,0±2,1% 97,8±0,9% 10 15 20 25 30 35 40 Як показано в Таблиці 1 і на Фіг. 3 і 4, комбінований склад, приготовлений в прикладі 1, який містить БКСТ, виявив набагато більш високі початкові швидкості розчинення (в межах 10 хв.), ніж у Порівняльному прикладі 1, що містить звичайні таблетки, який навіть був аналогічний референтним лікарським засобам, таблетці Singulair® (монтелукасту) і таблетці Xyzal® (левоцетиризину). Крім того, результати випробувань на розчинність монтелукасту і левоцетиризину з прикладу 1 показали значно менші значення стандартного відхилення, ніж результат тесту на розчинність з Порівняльного прикладу 1, і таким чином менші зміни в швидкості абсорбції корпусу можна чекати від комбінованого складу, що пропонується. Таким чином, також можна чекати, що буде простіше для комбінованого складу, який пропонується, в твердій капсулі, що містить БКСТ, бути біоеквівалентним їх референтним лікарським засобам Singulair® і Xyzal®. Тестовий приклад 2: Випробування на розчинність Амброксолу Комбіновані склади, які містять амброксол і леводропропізин, приготовлені в Прикладі 2 і Порівняльному прикладі 2, і таблетки Mucopect® (Boehringer Ingelheim, 30 мг) як референтний лікарський засіб для амброксолу, були такі, що піддалися випробуванню на розчинність лікарського засобу з використанням шести тестових посудин для кожного лікарського засобу при наступних умовах. Результати наведені в Таблиці 2 і на Фіг. 5. - Середовище розчинення: штучний шлунковий сік з pH 1,2, 900 мл - Система для випробування на розчинність: прилад з лопаттю-мішалкою, 50 об./хв. - Температура: 37°С Колонка: колонка з нержавіючої сталі, наповнена 5 мкм октадецилсилільним силікагелем для рідинної хроматографії (Waters ODS-2, 4,6 мм х 50 мм, 5 мкм) - Рухома фаза: 005 г/моль дигідрофосфату калію (pH доводили до 3,0 за допомогою фосфорної кислоти), метанол (88:12, об./об.) - Детектор: ультрафіолетовий спектрофотометр (254 нм) - Витрата: 1,0 мл/хв. - Об'єм проби, що вводиться: 10 мкл - Температура колонки: 30°С Таблиця 2 Компонента Амброксол Час Приклад 1 Порівн. прикл. 2 5 хв. 10 хв. 15 хв. 88,4±2,3% 90,6±1,9% 93,4±0,8% 1,2±0,1% 21,4±18,4% 75,4±8,3% 13 Табл. Mucopect® 85,3±2,6% 92,4±2,1% 95,4±1,8% UA 116102 C2 5 10 15 20 25 30 Як показано в Таблиці 2 і на Фіг. 5, комбінований склад, приготовлений в прикладі 2, що містить БКСТ, виявив набагато більш високі початкові швидкості розчинення (в межах 10 хв.), і значно менші зміни в значеннях стандартного відхилення, ніж значення в Порівняльному прикладі 2, в якому завантажувалася звичайна таблетка. Таким чином, можна чекати, що, якщо амброксол, чия початкова швидкість розчинення вважається критичною для його певної Т mах від 0,25 до 1 години, готують у вигляді комбінованого складу, що пропонується, в твердій капсулі, який містить БКСТ, то було б легшим для комбінованого складу, що пропонується, бути біоеквівалентним його референтному лікарському засобу таблетці Mucopect®, і також очікуються менші зміни в швидкості абсорбції корпусу. Тестовий приклад 3: Випробування на абсорбцію для Монтелукасту і Левоцетиризину Комбіновані склади, які містять монтелукаст і левоцетиризин, приготовлені в Прикладі 1, і таблетка Singulair® 10 мг і таблетка Xyzal® 5 мг як референтні лікарські засоби для монтелукасту і левоцетиризину, відповідно, приймалися перорально піддослідними тваринами для випробування на біодоступність при наступних умовах. Піддослідні тварини були здоровими особинами чоловічої статі, 20-місячними собаками породи бігль з масою тіла 12±2 кг і 5 собак були відділені в тестову групу. Собаки були вміщені в клітку, яка дозволяє мати вільний доступ до промислового корму для собак (400 г на день), і потім не їли протягом 14 годин до початку експерименту. Собаки були розділені на дві групи: група 1 (приклад 1) і група 2 (табл. Singulair® +табл. Xyzal®). Кожній собаці давали перорально відповідний склад і силоміць давали 40 мг води. Зразки крові (2 мл) брали з головної вени з використанням трубки з антикоагулянтом (1000 МО/мл, гепарин 5 мкл) при 0 (спочатку), 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 8, 10, 24 і 48 годин після перорального застосування. Всі зразки крові центрифугували (12000 об./хв., 2 хв., епендорф) в плазмі, і тримали в морозильній камері при температурі -20°С для подальшого аналізу кожного зразка з допомогою рідинної хроматографії з мас-спектрометрією при наступних умовах: Колонка: Halo C18 (2,150 мм, 2,7 мкм) Рухома фаза: метанол, форміат амонію 10 мМ (85:15, об./об.) Об'єм проби, що вводиться: 10 мкл, Детекція: режим Turbo іонізації електророзпиленням (з реєстрацією позитивних іонів) Сmax і Тmах були отримані з фармакокінетичною кривою концентрації в плазмі, і площа під фармакокінетичною кривою (AUC) в межах від 0 до 24 годин після прийому була розрахована відповідно до методу трапецій, використовуючи цю криву. Результати наведені в Таблиці 3 і на Фіг. 6 і 7. 35 Таблиця 3 1 Монтелукаст Левоцетиризин Приклад 1 Singulair® + Xyzal® Приклад 1 Singulair® + Xyzal® AUC* 231319±35054 228783±80531 17106±6340 16200±2582 *2 Сmax 24833±4366 25200±13612 2452±259 2290±472 *3 Tmax 3,3±0,6 3,5±0,6 0,5±0,1 0,8±0,3 *1 : Площа під кривою (від початку до 24 годин) : Пік концентрації в плазмі *3 : Час до піка концентрації в плазмі *2 40 Як показано в Таблиці 3 і на Фіг. 6 і 7, комбінований склад із прикладу 1 мав еквівалентну або переважну біодоступність, ніж якщо брати дві односкладові референтні таблетки одночасно. Комбінований склад відповідно до прикладу 1 дає в результаті такі ж значення AUC і С mах для монтелукасту і левоцетиризину, що і їх референтні лікарські засоби, таблетка Singulair® і таблетка Xyzal®, і не показує затримку в значеннях Т mах, але, швидше, незначну в значенні Тmах. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 45 1. Комбінований склад у твердій капсулі, який містить два або більше фармацевтично активних інгредієнтів, де кожний фармацевтично активний інгредієнт міститься в багатокомпонентній сфероїдальній таблетці (БКСТ), яка має діаметр в діапазоні від 1 до 4 мм, і від 4 до 40 БКСТ на кожний фармацевтично активний інгредієнт, інкапсульований у тверду капсулу, і де відношення 14 UA 116102 C2 5 10 15 20 25 30 35 діаметра до товщини для кожної БКСТ знаходиться в діапазоні від 1:0,7 до 1:1,3, і відношення товщини до висоти циліндра знаходиться в діапазоні від 1:0,3 до 1:0,9, де кожний фармацевтично активний інгредієнт вибраний з групи, що складається з левоцетиризину, монтелукасту, амброксолу, леводропропізину, лозартану, амлодипіну, розувастатину, аспірину, клопідогрелу і їх фармацевтично прийнятних солей. 2. Комбінований склад у твердій капсулі за п. 1, де діаметр кожної БКСТ менше або дорівнює 1/2 від внутрішнього діаметра твердої капсули. 3. Комбінований склад у твердій капсулі за п. 1, де відношення товщини до висоти циліндра знаходиться в діапазоні від 1:0,5 до 1:0,8. 4. Комбінований склад у твердій капсулі за п. 1, де тверда капсула є твердою капсулою № 0, твердою капсулою № 1, твердою капсулою № 2, твердою капсулою № 3 або твердою капсулою № 4. 5. Комбінований склад у твердій капсулі за п. 1, де кожна БКСТ містить фармацевтично прийнятну добавку. 6. Комбінований склад у твердій капсулі за п. 5, де фармацевтично прийнятна добавка вибирається з групи, яка складається з фармацевтично прийнятного розріджувача, речовини для поліпшення розпаданості таблеток, зв'язуючого, стабілізатора, ковзної речовини, барвника і їх суміші. 7. Комбінований склад у твердій капсулі за п. 1, де кожна БКСТ покрита шаром покривної полімерної плівки. 8. Комбінований склад у твердій капсулі за п. 1, де один або декілька фармацевтично активних інгредієнтів негайно вивільняються. 9. Комбінований склад у твердій капсулі за п. 8, де один або декілька фармацевтично активних інгредієнтів мають початкову швидкість розчинення in vitro 30 % або більше протягом 5 хв. від введення і початкову швидкість розчинення in vitro 80 % або більше протягом 10 хв. від введення. 10. Спосіб приготування комбінованого складу в твердій капсулі за п. 1, який включає в себе: (1) приготування БКСТ, що має діаметр у діапазоні від 1 до 4 мм, яка містить фармацевтично активний інгредієнт; і (2) інкапсуляцію від 4 до 40 БКСТ у тверду капсулу так, що комбінований склад у твердій капсулі містить два або більше фармацевтично активних інгредієнтів, де відношення діаметра до товщини для кожної БКСТ знаходиться в діапазоні від 1:0,7 до 1:1,3, і відношення товщини до висоти циліндра знаходиться в діапазоні від 1:0,3 до 1:0,9, і де кожний фармацевтично активний інгредієнт вибраний з групи, що складається з левоцетиризину, монтелукасту, амброксолу, леводропропізину, лозартану, амлодипіну, розувастатину, аспірину, клопідогрелу і їх фармацевтично прийнятних солей. 11. Спосіб за п. 10, який додатково включає в себе покривання кожної БКСТ полімерною плівкою на етапі (1). 15 UA 116102 C2 16 UA 116102 C2 17 UA 116102 C2 Комп’ютерна верстка А. Крулевський Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 18