Фармацевтичний склад, що містить мікронізований аморфний аторвастатин кальцію, та спосіб його приготування

1. Фармацевтичний склад, що містить аторвастатин кальцію як активний інгредієнт і речовину, що регулює рН, який відрізняється тим, що аторвастатин кальцій являє собою мікронізований аморфний аторвастатин кальцію, і фармацевтичний склад при розчиненні в імітованому шлунковому соку, який є 900 мл водного 0,001 М розчину НСl з рН 3, збільшує рН зазначеного середовища до рівня чи більше рКа+1 2. Фармацевтичний склад за п. 1, який відрізняаторвастатину кальцію. ється тим, що склад забезпечує рН 6. 3. Фармацевтичний склад за п. 1 або п. 2, який відрізняє ться тим, що речовина, яка регулює рН, міститься у фармацевтичному складі у кількості 0,2 - 2,0 ммоль, зокрема в кількості 0,4 - 1,2 ммоль. 4. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що речовину, яка регулює рН, вибирають з групи оксидів металів, неорганічних основ, органічних основ та солей органічних і неорганічних кислот. 5. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що речовину, яка регу 2 (19) 1 3 78201 4 (b1) пресування суміші після гомогенізації; і луговуючих а гентів та речовин, що сприяють ков(b2) розтирання на порошок і/або просіювання презанню. сованої суміші перед додаванням додаткових інг14. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що редієнтів. додавання речовини, яка регулює рН, здійснюєть12. Спосіб за будь-яким з пп. 8-10, де етап (b) дося таким чином, щоб одне введення складу збільдатково включає етапи: шувало рН кислотного середовища до рН 5,5 чи (b1) грануляцію гомогенізату із грануляційною рібільше. диною; і 15. Спосіб за будь-яким з пп. 8-10 для приготуван(b2) висушування одержаного грануляту перед ня твердого складу відповідно до будь-якого з пп. додаванням додаткових інгредієнтів. 1-7. 13. Спосіб за п. 11 або 12, який відрізняється 16. Застосування твердого складу за будь-яким з тим, що додаткові інгредієнти вибирають з групи, пп. 1-7 або твердого складу, приготованого згідно що складається з наповнювачів, зв'язувальних з будь-яким з пп. 8-15, для лікування гіперхолестеречовин, речовин, які сприяють розпаданню, підринемії і гіперліпідемії. Даний винахід стосується аторвастатину кальцію у новій фармацевтичній формі, нової композиції, що містить аторвастатин кальцій, та фармацевтичного складу, який містить зазначений аторвастатин кальцій або зазначену композицію аторвастатину кальцію. Крім того, даний винахід також стосується способу приготування зазначеного фармацевтичного складу та використання названого фармацевтичного складу, що містить аторвастатин кальцій в якості активного інгредієнта, для лікування гіперхолестеринемії, гіперліпідемії тощо. Аторвастатин кальцій - речовина із хімічною назвою (R-(R*,R*))-2-(4-фторфеніл)-b,d-дигідрокси5-(1-метилетил)-3-феніл-((феніламіно)карбоніл)1Н-пірол-1-гептанової кислоти гемікальцієва сіль відома як інгібітор HMG-CoA редуктази і використовується в якості антигіперхолестеринемічного засобу. Способи приготування аторвастатину і ключові проміжні сполуки розкриті в [патентах США №№: 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,342,952 та 5,397,792]. Аторвастатин у фармацевтичних композиціях, що пропонуються на ринку, як правило, готується у вигляді його кальцієвої солі, оскільки вона дозволяє у зручний спосіб включати аторвастатин до фармацевтичних складів, наприклад, таблеток, капсул, порошків і т.і. для перорального введення. Аторвастатин кальцій може існувати в аморфній формі або в одній з принаймні чотирьох відомих кристалічних форм (Форма І, Форма II, Форма III та Форма IV), які розкриті в патентних заявках [WO-97/3958 та WO-97/3959]. Відомо, що аморфні форми багатьох фармацевтичних речовин виявляють різні властивості щодо розчинення і біодоступності порівняно з кристалічними формами [Kоnnо Т., Chem. Pharm. Bull., 1990;38;2003-2007]. Для багатьох терапевтичних показань біодоступність є одним з ключових параметрів, і вона залежить від форми, в якій речовину застосовують у фармацевтичному складі. Способи кристалізації і приготування, відповідно, аморфної речовини іноді важко здійснити, а одержуваний продукт являє собою аморфно-кристалічні суміші із змінним співвідношенням обох форм, тобто одержують крис талічну форму замість аморфної і навпаки. Оскільки існують відмінності у розчинності серед різних форм аторвастатину, що особливо підкреслюється у патентній заявці [WO 97/3960], яка справляє непрямий вплив на його біодоступність, дуже важливо забезпечити однорідність використовуваної у фармацевтичному складі речовини. Крім того, в експериментах спостерігали, що у кислотному середовищі весь аторвастатин кальцій, який міститься у фармацевтичному складі, не може розчинитись через слабку розчинність аторвастатину кальцію, і приготування фармацевтичного складу, який залишався би однаковим з терапевтичної точки зору, виявляється неможливим. Проблему однорідності аторвастатину кальцію може бути вирішено шляхом використання способів його кінцевої обробки, які забезпечують сталі фізичні характеристики продукту. Проблема виникає, коли для приготування фармацевтичного складу використовується аторвастатин кальцій із різних джерел та з різними фізичними характеристиками. Як варіант, проблему можна вирішити шляхом приготування аторвастатину кальцію лише у кристалічній формі [WO 97/3958 та WO 97/3959] і лише в аморфній формі [W0 97/3960, WO 01/42209 та Словенська патентна заявка Р9900271], відповідно, перш ніж включати його до складу. Це вимагає проведення додаткової операції, яка призводить до 5-10% втрати. Оскільки пацієнту необхідно забезпечити ліки, які мали б однаковий терапевтичний ефект, незалежно від форми аторвастатину кальцію (у тому, що стосується фізичних властивостей), який включено до фармацевтичного складу, ми вирішили розв'язати проблему розчинності різних форм аторвастатину кальцію і, отже, його біодоступності на рівні складу. Ще одним аргументом на користь цього рішення є той факт, що аторваста тин кальцій є дуже дорогою речовиною, і всі додаткові операції, в яких можлива втрата речовини, значно зменшують економічні показники виробничого процесу. В патентній літературі аторвастатин кальцій описується як дуже нестійка речовина, і пропонуються численні рішення для забезпечення стабільного фармацевтичного складу аторвастатину. Так, наприклад, стабільність складу може забезпечуватись шляхом додавання лужного або буфе 5 78201 6 рного агенту до складу [WO 00/35425, WO ця між аторвастатином кальцієм у кристалічній або 94/16603], а саме: шляхом стабілізації речовини аморфній формі є незначною. рКа кінцевої карбоквідповідно до аналогічного способу, описаного для сильної групи аторвастатину дорівнює 4,5. Вихоправастатину натрію у патентній заявці [WO дячи з зазначеного вище, більш прийнятним є, 01/93860]. Для приготування стабілізованої аморколи рН у шлунковому мікросередовищі, що дорівфної речовини можна використовувати поєднання нює чи є більшим від рКа+1, більш прийнятно рН 6, способів, описаних у WO 01/93860, Словенській забезпечується завдяки композиції або фармацевпатентній заявці [Р-9900271 і WO 01/42209]. Поки тичному складу відповідно до цього винаходу, що що жодне з описаних рішень щодо фармацевтичмістить аторвастатин кальцій, різниця у розчинноних композицій і складів не вирішує проблему одсті більше не спостерігається між різними форманорідності аторвастатину кальцію у тому, що стоми аторвастатину кальцію із різними фізичними сується його фізичних параметрів (відповідно, характеристиками. Формами аторвастатину калькристалічної та аморфної форм), і не долає пов'яцію, які мають різні фізичні характеристики і мозаних з цим труднощів із забезпеченням терапевжуть бути присутніми у композиції чи фармацевтитичної однаковості фармацевтичних складів аторчному складі відповідно до цього винаходу, вастатину кальцію. можуть бути аморфна форма, кристалічна форма Метою даного винаходу є вирішення проблеми чи обидві форми водночас. Більше того, даний забезпечення терапевтичної однаковості аторвасвинахід не обмежується цими формами: будь-яка татину кальцію у фармацевтичній формі або такофізична форма аторвастатину кальцію може бути го, що входить до композиції або фармацевтичноприсутня у композиції або фармацевтичному го складу, незалежно від форми (кристалічна, складі відповідно до цього винаходу. Більш прийнаморфна, суміш обох) аторвастатину кальцію, що ятно, аморфний аторвастатин кальцій може бути використовуються для їх приготування. Об'єкт даприсутній у формі, що має велику питому поверхного винаходу також стосується фармацевтичного ню, зокрема, як мікронізований аморфний аторваскладу, що містить підлуговуючу або буферну рестатин кальцій. Аторвастатин із великою питомою човину, яка покращує біодоступність аторвастатиповерхнею має ще кращу характеристику розчинну шля хом підвищення його розчинності та швидності. кості розчинення у водних розчинах. Для регулювання рН водного розчину у відпоЦі та інші цілі досягаються даним винаходом, відному діапазоні композиція або фармацевтичний як це визначено у пунктах формули винаходу. склад відповідно до цього винаходу необов'язково У першому аспекті даного винаходу мета може містить речовину, що регулює рН. Регулюючі редосягатись за допомогою аторвастатину кальцію у човини, які можуть використовуватись у цьому фармацевтичній формі, що має рН на рівні чи бівинаході, не обмежені якимись конкретними речольше рКа+1 аторвастатину кальцію. винами, проте, речовина, вибрана з групи, що Крім того, у другому аспекті даного винаходу складається з оксидів металів, неорганічних основ, мета може також досягатись за допомогою компоорганічних основ та солей органічних і неорганічзиції, яка містить аторвастатин кальцій, що забезних кислот, є більш прийнятною. Більш прийнятні печує рН на рівні чи більше рКа+1 аторвастатину речовини, що регулюють рН, вибираються з групи, кальцію у водному розчині. яка складається з оксидів або гідроксидів лужних Крім того, відповідно до третього аспекту дачи лужноземельних металів, зокрема МgО, лужних ного винаходу зазначена вище мета може ще дофосфа тних буферів, зокрема Nа2РO4 і Na2HPO4, і сягатись за допомогою фармацевтичного складу, органічних амінів, зокрема, який містить аторвастатин кальцій в якості активтрис(гідроксиметил)метиламін. ного інгредієнта, причому фармацевтичний склад У даному винаході фармацевтичний склад, що при розчиненні у рідкому водному середовищі збізастосовується для одного введення і містить атольшує рН зазначеного середовища до рівня чи рвастатин кальцій в якості активного інгредієнта, більше рКа+1 аторвастатину кальцію. більш прийнятно містить речовину, що регулює рН Подальші цілі даного винаходу досягаються кількістю від 0,2 до 2,0ммоль, і більш прийнятно більш прийнятними варіантами втілення, викладевід 0,4 до 1,2ммоль. Якщо речовина, що регулює ними у залежних від пунктах формули винаходу. рН, міститься у зазначеному вище діапазоні кільОзнаки цього винаходу стануть більш очевидкості, значення рН 900мл водного розчину НСI, ними з подальшого опису більш прийнятних варіабільш загально, значення рН імітованого шлунконтів його втілення. вого середовища може належним чином регулюВинахідники несподівано виявили, що аторваватись шляхом одного введення фармацевтичного статин кальцій у фармацевтичній формі відповідно складу відповідно до цього винаходу. Таким чином до цього винаходу або композиція, що містить може досягатись покращена характеристика розаторвастатин, здатна забезпечувати рН на рівні чи чинності аторвастатину кальцію, що міститься у вище рКа+1 аторвастатину кальцію у водному розфармацевтичному складі, незалежно від того, чи чині, покращує розчинність аторвастатину кальцію, міститься там аторвастатин кальцій у аморфній розчиненого там, так що не має значення, чи розі/або у кристалічній формі. чинена аморфна форма, чи кристалічна. Експерименти Більш конкретно, в ході експериментів заявник Для in vitro моделювання більш прийнятних виявив, що розчинність аторвастатину кальцію у варіантів фармацевтичних складів аторвастатину водних розчинах значно покращувалась при знакальцію відповідно до цього винаходу у кислотноченнях рН, що дорівнювали або були більшими від му шлунковому середовищі проводили випробурКа+1, причому несподівано виявилося, що різнивання розчинності в імітованому шлунковому соку 7 78201 8 із рН близько 3, більш конкретно, у 900мл водного (Α1, А2, A3 і А4; їх склад показаний у Таблиці 1). 0,001Μ НСI розчину. Концентрацію розчиненого Вони були здатні забезпечувати різні рН у водному аторвастатину вимірювали із 10-хвилинними інрозчині (одержані значення рН розчинів наведені у тервалами. Таблиці 2). Результати вимірювання кількості розЧотири різні склади готували у формі таблеток чиненого аторвастатину у % наведені в Таблиці 3. Таблиця 1 Склад Аторвастатин аморфний, мікронізований* Мікрокристалічна целюлоза (Avicel РН112 або РН102)* Лактози моногідрат (сито70-100) Зшита карбоксиметилцелюлоза (Ас-di-sol) Полісорбат 80 Гідроксипропілцелюлоза (Klucel EF) MgO Na2HPO4 Мікрокристалічна целюлоза (Avicel РН112) Зшита карбоксиметилцелюлоза (Ас-di-sol) Aerosil 200 Стеарат Mg Разом Демінералізована вода для грануляції Очищений етанол (96%) Α1 20,00 98,60 34,80 9,60 1,30 2,00 71,90 9,60 1,20 1,00 250,00 100,00 A2 20,00 78,60 34,80 9,60 1,30 2,00 20,00 71,90 9,60 1,20 1,00 250,00 70,00 A3 20,00 72,60 34,80 9,60 1,30 2,00 26,00 71,90 9,60 1,20 1,00 250,00 70,00 А4 20,00 37,10 20,00 9,60 1,30 2,00 140,00 48,20 19,60 1,20 1,00 300,00 50,00 * Аторвастатин у формі кальцієвої солі в еквівалентній кількості, різниця заповнюється мікрокристалічною целюлозою. Усі кількості, необхідні для приготування однієї таблетки, наведені в міліграмах. Таблиця 2 А1 3,22 3,21 рН (1 таблетка у 900мл водному 0,001M НСI розчині) через 15 хвилин рН (1 таблетка у 900мл водному 0,001M НСI розчині) через 30 хвилин А2 4,28 4,67 A3 6,09 8,88 А4 6,06 6,02 Таблиця 3 10 хвилин 20 хвилин ЗО хвилин 4 0 хвилин 60 хвилин А1 56,5 66,1 70,6 74,4 75,6 Як видно з вимірювань, увесь аторвастатин успішно розчинявся у випадку, коли таблетка могла збільшити рН до величини, що відповідає рКа+1 аторвастатину кальцію, більш конкретно, рН 900мл водного 0,001M розчину НСI, що становив три одиниці, змінювався, принаймні, на рН 6. У цих випадках аторвастатин розчинявся набагато швидше. Окрім покращення розчинності рКа+1 несподівано також вирівняв різницю у розчинності між аторвастатином кальцієм у кристалічній та аморфній формі. Щоб довести наведене вище твер А2 69,7 80,1 85,8 87,0 89,6 A3 74,9 91,1 96,3 98,2 99,8 А4 62,2 99,0 97,9 98,3 98,8 дження, готували грануляції із додаванням різних підлуговуючи х або буферних агентів та різних фізичних форм аторвастатину кальцію. Проводили порівняння швидкості вивільнення аторвастатину з грануляцій із доданими підлуговуючими або буферними агентами із швидкістю вивільнення аторвастатину з базових грануляцій без доданих підлуговуючих або буферних речовин (Таблиця 4). Значення рН розчинів, одержаних з різних грануляцій, наведені в Таблиці 5. Результати вимірювання кількості розчиненого аторвастатину у % у різні моменти часу наведені в Таблиці 6. 9 78201 10 Таблиця 4 Склад Аторвастатин кристалічний* Аторвастатин аморфний* Мікрокристалічна целюлоза (РН102)* Лактози моногідрат (сито 70-100) Зшита карбоксиметилцелюлоза (Ac-di-sol) Полісорбат 80 Гідроксипропілцелюлоза (Klucel EF) Tris Na3PO4 Мікрокристалічна целюлоза (Avicel PH112) Зшита карбоксиметилцелюлоза (Ac-di-sol) Aerosil 200 Стеарат Mg Демінералізована вода для грануляції АK1 20,0 71,3 34,8 9,6 2,6 2,0 110,0 67,9 9,6 1,2 1,0 80,0 АK2 20,0 71,3 34,8 9,6 2,6 2,0 80,0 67,9 9,6 1,2 1,0 80,0 АK3 20,0 71,3 34,8 9,6 2,6 2,0 67,9 9,6 1,2 1,0 80,0 АА1 20,0 71,3 34,8 9,6 2,6 2,0 110,0 67,9 9,6 1,2 1,0 80,0 ΑA2 20,0 71,3 34,8 9,6 2,6 2,0 80,0 67,9 9,6 1,2 1,0 80,0 АА3 20,0 71,3 34,8 9,6 2,6 2,0 67,9 9,6 1,2 1,0 80,0 * Аторвастатин у формі Са солі в еквівалентній кількості, різниця заповнюється мікрокристалічною целюлозою. Усі кількості, необхідні для заповнення однієї капсули, наведені в міліграмах. Таблиця 5 АK1 рН (1 капсула у 900мл водному 0,001M НСI розчині) че6,68 рез 15 хвилин рН (1 капсула у 900мл водному 0,001M НСI розчині) че6,95 рез 30 хвилин АK2 АK3 АА1 АА2 АА3 6,28 3,14 5,81 6,28 3,20 6,72 3,15 5,68 6,30 3,24 Таблиця 6 10 хвилин 20 хвилин 30 хвилин 40 хвилин АK1 64,6 76,4 81,0 84,2 АK2 49,9 63,4 72,3 77,3 АK3 31,8 44,5 51,4 55,8 З одержаних результатів видно, що процентна різниця у кількості розчиненого аморфного і кристалічного аторвастатину кальцію становила близько 20% у разі використання грануляції без доданої підлуговуючої або буферної речовини, і ця різниця виявлялась мінімальною (