Рідка вітамінна емульсійна композиція, спосіб її приготування та застосування

1. Рідка емульсійна композиція для перорального введення, яка містить водне дисперсійне середовище, що містить гелеутворювач та загусник та необов'язково фізіологічно припустиму кількість принаймні одного водорозчинного вітаміну, масляну дисперсну фазу, що містить принаймні один ліпофільний вітамін та необов'язково придатний для споживання тригліцерид, та принаймні один емульгатор, яка відрізняється тим, що як гелеутворювач використаний гелеутворювач, вибраний із групи, яка складається з агар-агару, альгінатів, таких як Na-альгінат, К-альгінат, NH4-альгінат, Mgальгінат, Са-альгінат або пропіленглікольальгінат, йота-карагенану, геланової камеді, такої як високоацильована геланова камедь або низькоацильована геланова камедь, та пектинів, таких як високометоксильований пектин або 2. Спосіб приготування рідкої емульсійної компонизькометоксильований пектин. зиції за п.1, при якому утворюють водну композицію, яка містить водний розчин гелеутворювача та загусника та необов'язково принаймні один водо 2 (19) 1 3 78193 4 9. Спосіб за будь-яким з пп.2-8, який відрізняється тим, що згаданий загусник являє собою придатну для споживання смолу або суміш придатних для споживання смол. 10. Спосіб за п.9, який відрізняється тим, що згадана суміш придатних для споживання смол є сумішшю камеді плодів ріжкового дерева та гуарової камеді. 11. Спосіб за будь-яким з пп.2-10, який відрізняється тим, що масляна дисперсна фаза додатково містить придатний для споживання тригліцерид. 12. Спосіб за п.11, який відрізняється тим, що згаданий придатний для споживання тригліцерид являє собою риб'ячий жир або рослинну олію. 13. Спосіб за будь-яким одним з пп.2-12, який відрізняється тим, що масляна дисперснійна фаза містить вітамін Е. 14. Спосіб за п.13, який відрізняє ться тим, що згаданий вітамін Е знаходиться у формі a токоферолу, a -токоферилацетату, a -токоферолу ангідриду бурштинової кислоти, вітаміну Е TPGS та/або токотриєнолу. 15. Спосіб за будь-яким з пп.2-14, який відрізняється тим, що згаданий емульгатор являє собою фосфоліпід або естер жирної кислоти. 16. Спосіб за п.15, який відрізняється тим, що згаданий емульгатор являє собою лецитин. 17. Спосіб за будь-яким з пп.2-16, який відрізняється тим, що до згаданої масляної фази додають фізіологічно допустиму неорганічну сполуку у вигляді частинок нанометрового розміру. 18. Спосіб за п.17, який відрізняється тим, що згадана неорганічна сполука являє собою карбонат кальцію. 19. Спосіб за будь-яким з пп.2-18, який відрізняється тим, що згадана емульсія додатково містить невітамінний лікарський засіб. 20. Застосування рідкої емульсійної композиції за п. 1 для приготування лікарських засобів для подолання станів, пов'язаних з дефіцитом вітамінів. 21. Застосування за п.20, де стани, пов'язані з дефіцитом вітамінів, вибрані з бері- бері, нікталопії, мегалобластичного гемопоезу, перніціозної анемії, гіпопротромбінемії, пелагри, синдрому мальабсорбції, цинги, рахіту. Цей винахід стосується емульсій та їх концентратів, наприклад, лікарських складів у рідкій та сухій формах, наприклад, сиропу, рідкого концентрату, порошку або таблетки та способу їх виробництва, який, необов'язково, включає розпилювальне сушіння або сушіння виморожуванням. Багато композицій, наприклад, фармацевтичних препаратів, косметичних препаратів, нутрицевтиків тощо необхідно виробляти у вигляді емульсій взагалі через те, що необхідний компонент є суттєво водонерозчинним, або через те, що споживач віддає перевагу рідкій, а не твердій дозованій формі. Проте, виготовлення виробів у формі емульсії має свої притаманні йому проблеми, наприклад, проблеми стабільності самої емульсії та її компонентів, та підвищений об'єм емульсії відносно твердого концентрованого складу зумовлює підвищення затрат щодо зберігання та транспортування. У випадку, наприклад, вітаміновмісних композицій (наприклад, харчові добавки або нутрицевтики) їх виготовлення у вигляді рідкої композиції з подовженим терміном зберігання або подовженим терміном придатності при зберіганні, проте, зумовлює свої власні проблеми, зокрема, проблеми, пов'язані зі стійкістю вітамінів. Вітаміни в рідких дозованих формах легко руйнуються здебільшого внаслідок впливу температури, вологості, кисню, світла та рН. Присутність інших ві тамінів також буде впливати на картину розпаду кожного окремого вітаміну, що далі буде ускладнювати технологію виготовлення фармацевтичного складу. Також важливо розуміти, що саме стійкість найбільш нестійкого компонента визначає загальний термін придатності при зберіганні продукту. Проблемі нестійкості вітамінів у рідкому складі приділяється велика увага у "Oil and Water-Soluble Vitamins: Oral Solution" у монографії щодо харчових добавок USP 24, де стверджується, що добавки повинні містити не менш ніж 90% та не більш ніж 250%, 150% або 450% вказаної на етикетці кількості певних вітамінів. Отже, вітамінні композиції взагалі містять більшу кількість певних вітамінів, ніж вказано на етикетці, з урахуванням їх розпаду під час зберігання та, таким чином, задовольняють вимогам законодавства, щоб вміст вітамінів мав бути принаймні таким високим, як вказано на етикетці продукту, протягом усього терміну придатності при його зберіганні. Незважаючи на те, що розпад вітаміну можна таким чином компенсувати до деякого ступеня шляхом застосування припустимого надлишку, бажано, щоб припустимий надлишок був відносно невеликим, у протилежному випадку дози, що отримуються під час застосування відносно свіжого продукту, будуть набагато перебільшувати бажаний рівень. Ця монографія USP, отже, визначає діапазони вмісту вітамінів у рідкому складі, які є небажано широкими стосовно визначеного законом вмісту та майбутньої вартості. Очевидно, що більш бажаними є більш вузькі діапазони. Отже, взагалі існує потреба у способі виробництва емульсій або концентратів емульсій, які мають підвищену стабільність і в яких є прийнятно підвищеною стійкість будь-яких компонентів, що можуть руйнуватися, для яких ця емульсія є наповнювачем. Тепер ми визначили, що композиції на емульсії масла у воді з дуже тривалим терміном зберігання можна виробляти, застосовуючи комбінацію емульгатора, гелеутворювача та загусника, а також води та водонезмішуваної рідини. 5 78193 Ми також визначили, що такі стабільні емульсії можна успішно концентрувати (наприклад, шляхом сушіння), а потім відновляти. Отже, з точки зору одного аспекту винаходом пропонується спосіб приготування рідкої емульсійної композиції, яка має водне дисперсійне середовище, що містить гелеутворювач та загусник та, необов'язково, фізіологічно припустиму кількість принаймні одного водорозчинного вітамінного та/або невітамінного лікарського засобу, та масляну дисперсну фазу, яка переважно містить принаймні один ліпофільний вітамінний та/або невітамінний лікарський засіб та, необов'язково, придатний для споживання тригліцерид, причому згадана емульсійна композиція додатково містить принаймні один емульгатор, переважно емульгатор, який вибирається з придатних для споживання фосфоліпідів та складних ефірів жирних кислот, при цьому згаданий спосіб включає: утворення водної композиції, яка містить водний розчин гелеутворювача та загусника та, необов'язково, принаймні один водорозчинний вітамінний та/або невітамінний лікарський засіб, утворення водонезмішуваної рідкої композиції, що містить принаймні один емульгатор та, необов'язково, принаймні один ліпофільний вітамінний та/або невітамінний лікарський засіб, змішування згаданої водонезмішуваної композиції з принаймні частиною згаданої водної композиції, тим самим утворюючи емульсію масла у воді, та, за необхідністю, змішування подальших компонентів зі згаданою емульсією, тим самим утворюючи згадану рідку емульсійну композицію, наприклад, змішування у наступних водних або неводних композиціях, що містять фізіологічно припустиму мінеральну сполуку (наприклад, залізо, цинк), підсолоджувачі, наступний гелеутворювач або загусник, наступні вітаміни, невітамінні лікарські засоби, мінерали, ароматизатори, барвники, консерванти тощо. Переважно, щоб принаймні один вітамінний та/або невітамінний лікарський засіб був присутнім. Більш переважно, щоб присутнім був принаймні один вітамін. З точки зору наступного аспекту винаходом пропонується рідка емульсійна композиція, яка має водне дисперсійне середовище, що містить гелеутворювач, наприклад, агар-агар, та одну або більше смол, наприклад, рослинну камедь, та, необов'язково, фізіологічно припустиму кількість принаймні одного водорозчинного вітамінного та/або невітамінного лікарського засобу, та масляну дисперсну фазу, яка переважно містить принаймні один ліпофільний вітамінний та/або невітамінний лікарський засіб та, необов'язково, придатний для споживання тригліцерид, при цьому згадана емульсійна композиція додатково містить принаймні один емульгатор, переважно емульгатор, що вибирається з придатних для споживання фосфоліпідів та складних ефірів жирних кислот, при цьому згадана масляна фаза містить принаймні один з наступних компонентів: (і)краплі водного дисперсійного середовища, яке містить розчинену в ньому фізіологічно активну або корисну 6 сполуку, (іі) неорганічну частинку та (ііі) невітамінну ліпофільну лікарську сполуку. У випадку мультивітамінної та мінераловмісної емульсії головна частина (тобто принаймні 50%) масляної фази у композиціях винаходу переважно містить придатне для споживання масло (наприклад, придатний для споживання тригліцерид) та/або вітамін Е. Вітамін Ε є особливо переважним. У масляній фазі можуть бути присутніми інші ліпофільні вітаміни. У випадку емульсії, що містить лікарський засіб, вітаміни можна замінити невітамінною ліпофільною лікарською сполукою. У композиціях винаходу, якщо придатний для споживання тригліцерид є присутнім, він є переважно риб'ячим жиром або більш переважно рослинною олією, необов'язково, повністю або частково гідрованою, наприклад, кокосовою олією, соєвою олією, рапсовою олією, соняшниковою олією, сафлоровою олією, гірчичною олією, оливковою олією, арахісовою олією тощо. Особливо переважним маслом буде масло, багате на жирні кислоти з відносно короткими ланцюгами, наприклад ті, що мають велику кількість С 6-С18- або переважніше C8-С12-жирно-кислотних залишків. Особливо переважно, щоб середній масовий вміст вуглецю у жирних кислотах становив діапазон від C8 до С12. Альтернативно, масло буде маслом, багатим на жирні кислоти з відносно довгими ланцюгами, наприклад, ті, що мають велику кількість С16-С22- або зокрема С 18-С22-, особливо C18-жирнокислотних залишків. Профілі жирних кислот можна відрегулювати за бажанням шляхом фракціонування рослинної олії або шляхом змішування рослинних олій з різних джерел. Взагалі, не є переважними високоненасичені жирні кислоти. Масляна фаза, наприклад, придатний для споживання тригліцерид, якщо він є присутнім, та вітамін Ε або речовина невітамінного ліпофільного лікарського засобу разом переважно складають до 20% від маси усієї композиції, наприклад, до 10%, більш переважно до 5% від маси усієї композиції, більш особливо переважно до 3% від маси, іще більш переважно до 1% від маси, наприклад, 0,050,5% від маси. Вітамін Е, що застосовується згідно з винаходом, може бути у будь-якій формі, у якій вітамін Ε може знаходитися, включаючи похідні, аналоги, метаболіти та біопопередники, наприклад, aтокоферол, a-токоферилацетат, a-токоферолу ангідрид бурштинової кислоти, вітамін Ε TPGS та токотриєнол. Однак, переважно застосовується aтокоферилацетат та особливо d,1-aтокоферилацетат. Вітамін Ε та придатний для споживання тригліцерид (якщо він є присутнім) переважно є присутніми у масовому співвідношенні від 1:100 до 100:1, більш переважно від 20:80 до 98:2, іще більш переважно від 75:25 до 95:5, особливо від 85:15 до 93:7, або вітамін Ε повинен забезпечувати 80-120% його рекомендованої щоденної припустимої кількості. Емульгатор, що застосовується у композиціях винаходу, є переважно фосфоліпідом. Однак, замість фосфоліпіду або окрім фосфоліпіду можна застосовувати інші емульгатори з естерів жирних кислот, наприклад естери жирних кислот (напри 7 78193 клад, С16-22-жирних кислот, особливо С18-жирних кислот) та багатоатомних спиртів (особливо С6спиртів) або їх поліоксиетиловані похідні, зокрема неіонні поверхнево-активні речовини, такі як спани (span) та твіни, особливо полісорбат 80 (тобто Tween® 80), етоксиловані/пропоксиловані блоксополімери, наприклад, полоксамери, алкілполіглікозиди та полімери поліакрилової кислоти, наприклад, емульгатори типу Carbopol та Pemulen. Проте, хоча такі емульгатори, зокрема полісорбат 80, знайшли застосування у фармацевтичній галузі та у галузі харчових добавок, вони не є взагалі переважними для споживання, і переважним є застосування фосфоліпідів у композиціях винаходу. Фосфоліпід, що застосовується у композиціях винаходу є переважно гліцерофосфоліпідом, лізофосфоліпідом або сфінгофосфоліпідом, наприклад, сфінгомієдіном (SPH), цереброзидом або гангліозидом. Приклади гліцерофосфоліпідів включають фосфатидні кислоти (РА), фосфатидилетаноламіни (РЕ), фосфатидилхоліни (PC), фосфатидил-гліцеро-фосфати, N-ацил-фосфатидилетаноламіни, фосфатидилсерини (PS), фосфатидилінозити (РІ), фосфатидилгліцерини, дифосфатидилгліцерини та плазмалогени. Приклади лізофосфоліпідів включають лізофосфатидилхоліни, лізофосфатидилетаноламіни, лізофосфатидилінозити, лізофосфатидилсерини, лізофосфатидилгліцерини, лізофосфатидилгліцерофосфати, лізодифосфа тидилгліцерини, лізо-N-ацилфосфа тидилетаноламіни та лізофосфатидні кислоти. Гліцерофосфоліпіди, наприклад фосфатидилхоліни, є особливо переважними. Фосфоліпід може мати природне походження, може бути синтетичним або напівсинтетичним, проте фосфоліпіди пташиних яєць або природні фосфоліпіди рослинного походження, такі як лецитини, є особливо переважними, наприклад, соєві, соняшникові, з насіння рапсу, зернові або арахісові лецетини. Напівсинтетичний фосфоліпід позначає природний фосфоліпід, який зазнав хімічної модифікації, наприклад, гідролізу, наприклад, ферментативного гідролізу фосфоліпазами, такими як фосфоліпази А1 , А2, В, С або D, особливо фосфоліпазою А2. Можна застосовувати один фосфоліпід або комбінацію двох або більше фосфоліпідів. Лецетини рослинного походження взагалі містять суміш фосфоліпідів, наприклад, фосфатидилхолінів (PC) разом з одним або більше РЕ, PI, PS, PA та SPH. Одним з прикладів особливо придатного комерційно доступного фосфоліпіду, придатного для споживання, є Emultop (від Lucas Meyer GmbH, Гамбург, Німеччина), який є знежиреним ферментативно гідролізованим порошкоподібним соєвим лецетином, збагаченим лізофосфоліпідами. Лецетини є також особливо переважними для застосування як фосфоліпідів через те, що вони містять токоферол та мають притаманні їм антиокисні властивості. Емульгатори, наприклад фосфоліпіди або емульгатори з естеру жирних кислот, є особливо переважними у приготуванні як водної, так і масляної фази перед наступним емульгуванням. Масове відношення емульгатора до загальної масля 8 ної фази переважно становить від 1:3 до 1:25, більш переважно від 1:5 до 1:20, ще більш переважно від 1:7 до 1:15, особливо від 1:8 до 1:12. Альтернативно, масове відношення емульгатора до загальної масляної фази становить від 1:5 до 1:200, більш переважно від 1:10 до 1:100, особливо від 1:12 до 1:70. Вважають, що фосфоліпід або складний ефір жирних кислот зумовлює появу масляних крапель в емульсії з принаймні частковою поверхневою мембраною, яка сприяє стабільності як емульсії, так і вітамінних та/або невітамінних ліпофільних лікарських засобів, диспергованих у краплях. Захист ліпофільних вітамінів та невітамінних лікарських засобів може підсилюватися внаслідок зниженої дифузії кисню крізь поверхню розділу масловода крапель емульсії, та бажано, щоб концентрація вітамінів, відмінних від вітаміну Е, у масляній фазі була б відносно низькою для того, щоб отримати низьке співвідношення між їхньою концентрацією у маслі та площею поверхні розділу масловода. Ліпофільні або гідрофільні вітаміни, або невітамінний лікарський засіб, або інші речовини (тобто мінерали), присутні у композиції, можна включити у частинки або краплі (наприклад, у краплі дезоксигенованого водного розчину) в межах крапель масляної фази в емульсії. Частинки або краплі можуть мати невеликий діаметр, наприклад 11000нм, переважно 5-800нм, особливо 10-600нм. Частинки або краплі, отже, будуть захищеними від впливу кисню. Отже, емульсію вода-у-маслі-у-воді також вважають емульсією за винаходом. Ліпофільні вітаміни, придатні для застосування у винаході, включають вітамін Е, вітамін А, вітамін К та/або вітамін D, особливо вітамін А, ві тамін D та вітамін Е, особливо вітамін Е. Проте будьякий з цих вітамінів або комбінація вище перелічених вітамінів буде придатною для застосування у композиціях винаходу. Вітамін D, що застосовується у композиціях за винаходом, може бути у будь-якій своїй активній формі, включаючи похідні, аналоги, метаболіти та біопопередники, наприклад холекальциферол (вітамін D3), ергокальциферол (вітамін D2), 1a,25дигідрокси вітамін D, 25-гідрокси вітамін D, 1aгідрокси вітамін D тощо. Переважними є ергокальциферол та, навіть більш того, холекальциферол. Вітамін D3 є звичайно комерційно доступним у придатній для споживання масляній основі, наприклад від Roche. Такі форми можуть включати придатні для споживання тригліцериди, та слід відзначити, що загальна кількість придатних для споживання тригліцеридів у композиції може включати деякі похідні D-вітамінної суміші. Вітамін А, що застосовується у композиціях за винаходом, можна застосовувати у будь-яких його активних формах, включаючи аналоги, похідні, метаболіти та біопопередники, наприклад ретиноли, складні ефіри ретинолу, дегідроретинол та бета-каротин. Найбільш переважним у композиції за винаходом є ретинол. Вітамін К, що застосовується у композиціях за винаходом, можна застосовувати у будь-яких його активних формах, включаючи аналоги, похідні, 9 78193 метаболіти та біопопередники, наприклад фітонадіон, менахінон та менадіон. Водорозчинні вітаміни, придатні для застосування у композиціях за винаходом, включаютьтіамін, рибофлавін, ніацин, нікотинамід, групу вітаміну В6, біотин, пантотенову кислоту, фолієву кислоту, піридоксин, піридоксал, піридоксамін, інозит, вітамін В12, холін та/або аскорбінову кислоту. Будь-які з цих вітамінів або будь-яку комбінацію вище перелічених вітамінів можна застосовувати у композиціях за цим винаходом. Нікотинамід (також відомий як вітамін групи В) можна застосовувати у будь-якій доступній активній формі, включаючи аналоги, похідні, метаболіти та попередники. Тіамін (вітамін В1) можна застосовувати у будь-якій доступній активній формі, включаючи аналоги, похідні, метаболіти та попередники. Переважні форми включають тіаміну пірофосфат, тіаміну гідрохлорид та тіаміну мононітрат. Рибофлавін (вітамін В2) можна застосовувати у будь-якій доступній активній формі, включаючи аналоги, похідні, метаболіти та попередники. Переважні форми включають рибофлавін, рибофлавіну 5'-фосфа тта рибофлавіну 5'-фосфат натрію. Пантотенову кислоту (вітамін групи В) можна застосовувати у будь-якій доступній активній формі, включаючи аналоги, похідні, метаболіти, попередники, а також як сіль. Якщо вона застосовується у вигляді солі, переважним є декспантенол. Піридоксин (вітамін В6) можна застосовувати у будь-якій доступній активній формі, включаючи аналоги, похідні, метаболіти та попередники. (Інші вітаміни В6 включають піридоксал та піридоксамін, які також можна застосовувати у композиціях за винаходом). Фолієву кислоту (вітамін групи В) можна застосовувати у будь-якій доступній активній формі, включаючи аналоги, похідні, метаболіти та попередники. Аскорбінову кислоту (вітамін С) можна застосовува ти у будь-якій доступній активній формі, включаючи аналоги, похідні, метаболіти, попередники, а також як сіль, особливо як аскорбат натрію, калію або кальцію. Певні вітаміни мають відносно низьку водорозчинність, наприклад, рибофлавін і фолієва кислота, та їх можна включити у композиції за винаходом у диспергованій, а не у повністю розчиненій формі. Переважно композиція за винаходом буде містити вітаміни та/або мінерали у діапазоні від 15 до 500% рекомендованої щоденної припустимої кількості (RDA), переважно 30-200% рекомендованої щоденної припустимої кількості, особливо 80120% рекомендованої щоденної припустимої кількості на дозу. Рекомендовані щоденні припустимі кількості, як визначено Директивою Ради від 24 вересня 1990 р. щодо маркування харчової цінності для харчових продуктів (90/496/ЕЕС), є наступним: вітамін А 800мкг вітамін D 5мкг вітамін Е 10мг вітамін С 60мг 10 тіамін 1,4мг рибофлавін 1,6мг ніацин 18мг вітамін В6 2мг фолієва кислота 200мкг вітамін В12 2мкг біотин 0,15мг пантотенова кислота 6мг вітамін K 50мкг Рекомендовані щоденні кількості вітаміну В12 та вітаміну K узяті з "Nordic guidelines for intake of nutrients, 1996". У композиції за винаходом для компенсування розпаду можна застосувати надлишок вітаміну. Проте, вітаміни, що застосовуються у композиції за винаходом, є відносно стійкими, і тому можна застосовувати лише невеликий надлишок вітамінів, а саме у діапазоні 0-25%, переважно 0-15%, більш переважно 0-10%, наприклад 5-10%. Надлишок вітамінів А та D у 10% гарантує термін придатності при зберіганні у 18 місяців при кімнатній температурі. Надлишок вітаміну Ε (DL-aтокоферилацетат) у 5% гарантує такий самий термін придатності при зберіганні. Наступні надлишки можна застосовувати для водорозчинних вітамінів: тіаміну нітрату (10%), нікотинаміду (5%), аскорбінової кислоти (25%), піридоксину гідрохлориду (5%), декспантенолу (10%), вітаміну В12 (20%), рибофлавіну (5%) та фолієвої кислоти (20%). Бажано, щоб композиції за винаходом містили, необов'язково 120-4000мкг, переважно 640-960мкг вітаміну А, необов'язково 0,75-25мкг, переважно 46мкг вітаміну D, необов'язково 9-300мг, переважно 48-72мг вітаміну С, необов'язково 0,21-7мг, переважно 1,12-1,68мг тіаміну (вітамін В1), необов'язково 0,24-8мг, переважно 1,28-1,92мг рибофлавіну (вітамін В2), необов'язково 2,7-90мг, переважно 14, 4-21,6мг ніацину (вітамін В3), необов'язково 0,310мг, переважно 1,6-2,4мг піридоксину (вітамін В6), необов'язково 30-1000мкг, переважно 160-240мкг фолієвої кислоти (вітамін B9), необов'язково 0,66мкг, переважно 1,6-2,4мкг вітаміну В12, необов'язково 0,225-0,75мг, переважно 0,12-0,18мг біотину, необов'язково 0,9-30мг, переважно 4,8-7,2мг пантотенової кислоти (вітамін В3) та/або 7,5-250мкг, переважно 40-60мкг вітаміну K. Окрім ліпофільних вітамінних/невітамінних лікарських засобів, необов'язково, водорозчинних вітамінів, емульгатора (наприклад, фосфоліпіду), гелеутворювача, та загусника, та води композиції згідно з винаходом можуть, та насправді звичайно будуть, містити інші фізіологічно припустимі компоненти, наприклад, підсолоджувачі, крохмалі, антиоксиданти, ізофлавони, бета-каротин, лікопін, розчинне та нерозчинне волокно, мінерали (наприклад, цинк або залізо), барвники, модифікатори рН (наприклад, буфери або підкислювачі, наприклад, лимонну кислоту, молочну кислоту, яблучну кислоту тощо), консерванти (наприклад, бензоати або сорбати), ароматизатори тощо. Композиції за винаходом містять модифікатор в'язкості, тобто речовину, яка підвищує в'язкість водної фази, яка, що є найбільш переважним, є комбінацією загусника (наприклад, смоли) та гелеутворювача, наприклад, комбінацією агар-агару та 11 78193 придатної для споживання смоли, такої як камедь плодів ріжкового дерева, гуарова камедь (смола з насіння Cyamopsis tetragonoloba), ксантанова камедь (полісахарид, що виробляється шляхом ферментування карбогідратів грамнегативними бактеріями Xanthomonas campestris родини Pseudomonadaceae), аравійська камедь або камедь трагаканту. Інші приклади загусників включають похідні целюлози, наприклад метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, метилгідроксипропілцелюлозу та гідроксипропілметилцелюлозу та модифіковані крохмалі на основі кукурудзи, кукур удзи воскової стиглості, картоплі, пшениці, рису та тапіоки. Комбінація гелеутворювача та загусника взагалі буде застосовуватися в загальних концентраціях 0,01-5 масових % від загальної рідкої емульсійної композиції, більш переважно 0,05-3 масових %, особливо 0,1-1,5 масових %. Комбінація гелеутворювача та загусника застосовується для підвищення фізичної стабільності емульсії. Гелеутворювач визначають як речовину, здатну утворювати гель після розчинення у воді. Приклади гелеутворювачів включають альгінати, більш специфічно Na-альгінат, K-альгінат, NH4-альгінат, Mg-альгінат або Са-альгінат, пропіленглікольальгінат, карагенани, більш специфічно капакарагенан, йота-карагенан або лямбда-карагенан, геланова камедь, більш специфічно високоацилована геланова камедь або низькоацилована геланова камедь, пектини, більш специфічно високометоксилований пектин або низькометоксилований пектин, та желатин, більш специфічно желатин тваринного походження або з риби. Гелеутворювач переважно застосовується у концентрації 0,02-1 масовий % від загальної композиції, більш переважно 0,03-0,4 масових %, особливо 0,04-0,3 масових відсотків. Одним з особливо переважних гелеутворювачів є агар-агар, та він особливо переважно застосовується разом з одною або декількома придатними для споживання смолами, наприклад з камеддю плодів ріжкового дерева та гуаровою камеддю (з насіння Cyamopsis tetragonoloba). Загусник переважно застосовується у концентрації 0,05-1,5 масових % від загальної композиції. Композиції за винаходом призначені для перорального споживання. Для перорального споживання композиції бажано містять підсолоджувані та ароматизатори, щоб споживач міг краще їх переносити. Підсолоджувані, що застосовуються, можуть бути природними підсолоджувачами, наприклад, моно-, ді- та полісахаридами, наприклад, цукрозою, фруктозою, фруктоолігосахаридами (олігофруктозами), глюкозою, глюкозовим сиропом, інвертним цукром, мальтодекстринами або цукровими спиртами, такими як сорбіт, сорбітовий сироп, мальтит, мальтитовий сироп, лактит, маніт, ксиліт, ізомальт тощо, або штучними підсолоджувачами. Приклади сильних штучни х підсолоджувачів включають аспартам, ацесульфам K, неогесперидину дигідрохалкон, тауматин, сахарин, солі сахарину (тобто сахарин натрію) та цикламати та цикламову кислоту. Можна застосовувати один підсолоджувач або комбінацію двох чи більше під 12 солоджувачів. Переважними природними підсолоджувачами є цукор або фруктоза, які звичайно застосовуються у вигляді сиропів з 70% твердих речовин (після сушіння), та подібно до цього сорбіт як 70%-вий сироп, та фр уктоолігосахариди. Особливо переважною комбінацією є аспартам та ацесульфам K, наприклад, у масовому співвідношенні 2:1-1:2, особливо у масовому співвідношенні 0,9:1-1:0,9. Застосовують особливо переважну комбінацію аспартаму, ацесульфаму та інуліну та/або фр уктоолігосахаридів, тому що ця комбінація має синергічний смаковий ефект, відносно ефективно імітуючи підсолоджувальний ефект цукру та при цьому приховуючи неприємний смак штучних підсолоджувачів. Фр уктоолігосахариди можна отримати шляхом часткового гідролізу інуліну, та вони існують під торговою назвою Raftilose, та їх можна отримати від Orafti SA, Tienen, Бельгія. Ця фірма також постачає інуліни під торговельною назвою Raftiline. Фруктоолігосахариди мають також торговельну назву Actilight, та їх можна отримати від Beghin-Meiji Industries, Neuilly-sur-Seine, Франція. Взагалі інулін або фруктоолігосахариди будуть застосовуватися у концентраціях 100-5000 масових частин на 2 масові частини аспартаму та ацесульфаму. Вміст підсолоджувача у композиціях за винаходом буде залежати від певних підсолоджувачів, які застосовуються, та від того, чи необхідно розводити композицію перед споживанням. Отже, вміст підсолоджувача буде вибиратися з метою надання приємного солодкого смаку при споживанні. Звичайно вміст підсолоджувача буде становити 0,05-1 масовий % там, де застосовуються сильні штучні підсолоджувачі, наприклад, приблизно 0,1-0,3 масових %. Там, де застосовуються природні підсолоджувачі (наприклад, інвертний цукор або фруктоза), вони можуть звичайно складати до 20-50 масових %, більш переважно 30-50 масових % від загальної композиції на основі твердих сухих речовин. Для композицій, призначених для підлітків та дітей, яким не потрібно вживати низькокалорійні продукти, на відміну від штучних підсолоджувачів переважними можуть бути природні підсолоджувачі (наприклад, цукрові спирти) та неканцерогенні підсолоджувачі. Однак, для продуктів, призначених для дорослих, яким слід дотримуватися низькокалорійної дієти, переважними можуть бути штучні підсолоджувачі. Приклади ароматизаторів, корисних для застосування у композиціях за винаходом, включають фруктові (наприклад, ананасові або цитрусові) концентрати та концентровані водні та неводні ароматизатори, такі як ароматичні масла, наприклад, цитрусові олії, наприклад, апельсинова олія (В.Р.) після холодного пресування. Апельсиновий концентрат, наприклад апельсиновий концентрат у 65° Брикса, є особливо прийнятним. Ароматизатор буде застосовуватися у концентрації, що є достатньою, щоб надати композиції, необов'язково, після розведення, приємного смаку. Наприклад, апельсиновий концентрат у 65° Брикса можна застосовувати у концентрації 1-20 масових % відносно 13 78193 усієї емульсії, переважно у концентрації 2-15 масових %. Альтернативно, апельсинову олію ВР, отриману внаслідок холодного пресування, можна застосовувати у концентрації 0,04-0,03 масових %, переважно 0,06-0,2 масових % відносно усієї емульсії. Слід розуміти, що застосування ароматизаторів або підкислювачів, які є розчинними у водній фазі (наприклад, фр уктових концентратів або лимонної кислоти), може впливати на розчинність вітамінів у цій фазі, та що у таких випадках може бути необхідним розведення водної фази з метою запобігання преципітації. Отже, переважними є підкислювачі, такі як молочна кислота, та водонерозчинні ароматизатори, такі як цитрусові олії, або водорозчинні ароматизатори, такі як ароматизатори зі смаком полуниці, малини, плодів пасифлори, екзотичних фруктів, персику та абрикосу, та інші нецитрусові ароматизатори, такі як концентрат ананасу. Там, де застосовується ароматична олія, її можна диспергувати у масляній фазі разом з ліпофільними вітамінами або невітамінними ліпофільними лікарськими засобами, або з їх комбінацією, або як альтернативний та переважний спосіб ароматизатор та ліпофільні вітаміни та/або невітамінні лікарські засоби диспергуються окремо в усій емульсії-при такому способі можна мінімізувати будь-який вплив ароматичної олії на стійкість вітамінів. У цих обставинах фосфоліпід або іншийемульгатор переважно розчиняють в ароматичній олії, та дві масляні фази, одна з яких містить ароматичну олію, а інша - ліпофільні вітаміни та/або невітамінні ліпофільні лікарські засоби, інтенсивно змішують з водною фазою. Це можна виконувати окремо (при цьому дві емульсії потім змішують разом) або послідовно (при цьому одна масляна фаза, звичайно вітамінна фаза, інтенсивно змішується з деякою частиною або з усією водною фазою, а друга масляна фаза потім інтенсивно змішується з отриманою емульсією (необов'язково після розведення емульсії)). Взагалі, низька густина масел у дисперсній фазі емульсії - це одна з головних причин фізичної нестабільності, внаслідок якої відбувається руйнування емульсії. Густина апельсинової олії ВР становить діапазон 0,85-0,88г/мл, та, таким чином, вона є набагато меншою, ніж густина усієї водної фази, яка у цьому випадку становить діапазон 1,16-1,23г/мл, наприклад, 1,16-1,19г/мл. Отже, вибір відповідної системи гелеутворювача та загусника стає вирішальним для того, щоб запобігти розділу двох фаз. У цьому відношенні система гелеутврювача та загусника, що застосовується для фармацевтичних складів в цьому винаході, є унікальною. Ця система демонструє властивості гель-розчин-гель, коли зазнає напруження зсуву. Водна фаза має структур у гелю у стані спокою, що блокує краплі емульсії у тримірній сітці гелеутворювача та загусника. Емульсія, проте, буде легко текти, коли зазнає лише незначного напруження зсуву, такого як перевертання пляшки горлом униз або збовтування пляшки. Емульсія буде поступово втрачати в'язкість у роті та, таким чином, споживач не буде відчувати її слизькості. 14 Придатні консерванти для застосування у композиціях винаходу включають дозволені для споживання консерванти, наприклад, калієві та натрієві солі сорбінової, бензойної та парагідроксибензойної кислот. Калію сорбат є особливо переважним. Консервант буде взагалі застосовуватися у концентрації 0,05-1,5 масових % відносно усієї емульсії, переважно 0,1-0,3 масових %. Як барвник можна, наприклад, застосовувати бета-каротин. Бета-каротин надає емульсії оранжевого кольору, який відповідає апельсиновому смаку, коли застосовується апельсиновий ароматизатор. Можна застосовувати бета-каротин у вигляді маслянистої суспензії (30% насичений (FS) бета-каротин від Roche) або у вигляді розчинного у холодній воді бета-каротину (7% розчин бетакаротину у холодній воді від Roche). Підкислювачі, наприклад, молочну або яблучну кислоту, можна включати у композиції винаходу. Переважно застосовувати молочну кислоту, доступну у 80%-ому розчині, що має назву Purac 80, від Purac biochem bv. Слід переважно відрегулювати рН емульсії до менш ніж 6, більш переважно менш ніж 5, наприклад, щоб він становив діапазон 3-5. Там, де у композиціях винаходу застосовуються фруктоолігосахариди, бажано підтримувати рН ви ще 4, щоб запобігти гідролізу. У переважному варіанті здійснення винаходу фізіологічно припустиму неорганічну сполуку у вигляді частинок нанометрового розміру (наприклад, 1-1000нм, переважно 5-800нм, особливо 10600нм) додають у дисперсну фаз у емульсії з метою подальшої стабілізації емульсії масла у воді. Неорганічна сполука, що застосовується, має бажано більш високу густину, ніж масляна фаза, та також переважно більш високу густину, ніж водна фаза. Придатні неорганічні сполуки включають солі кальцію, тобто карбонат кальцію, лактат кальцію, глюконат кальцію, цитрат кальцію, малат кальцію, гідроксид кальцію та фосфат кальцію, переважно карбонат кальцію. Інші придатні сполуки включають солі натрію, солі магнію та солі цинку. Переважно неорганічна сполука - це карбонат кальцію, який є комерційно доступним у вигляді порошку з частинками нанометрового розміру. Неорганічна сполука таким чином підвищує густину масляної фази, та її можна, якщо бажано, застосовувати у кількостях, достатні х для утворення емульсії масла у воді з рівномірною густиною. Отже, з точки зору наступного аспекту винаходом пропонується рідка емульсійна композиція, яка має водне дисперсійне середовище, що містить гелеутворювач та загусник та, необов'язково, фізіологічно припустиму кількість принаймні одного водорозчинного вітамінного та/або невітамінного лікарського засобу, та дисперсну масляну фазу, яка містить принаймні один ліпофільний вітамінний та/або невітамінний лікарський засіб та, необов'язково, придатний для споживання тригліцерид, при цьому згадана емульсійна композиція додатково містить принаймні один емульгатор, переважно емульгатор, що вибирається з придатних для споживання фосфоліпідів та складних ефірів жирних кислот, при цьому згадана масляна фаза містить принаймні один з наступних компо 15 78193 нентів: (і) краплі водного дисперсійного середовища, яке містить розчинену у ньому фізіологічно активну корисну сполуку, (іі) неорганічну частинку та (ііі) невітамінну ліпофільну лікарську сполуку. Композиції за винаходом - це емульсії масла у воді переважно з вузьким розподіленням розміру крапель масла (тригліцериду) з середньою масою, розміром крапель (тобто діаметром) (що вимірювали, наприклад, шляхом світлової мікроскопії та порівняння з масштабом 1-10мкм), який становить діапазон 1-5мкм, більш переважно 1-4мкм, найбільш переважно 2-4мкм. Емульгування переважно здійснюють таким чином, щоб мати лише невеликий надлишок розміру фракції крапель, тобто щоб мати краплі, діаметр яких перебільшує 5мкм. Цього можна досягти шляхом змішування водної фази та масляної фази, застосовуючи змішувальний пристрій високої інтенсивності, високошвидкісний колоїдний млин (Koruma, Ytron, Siverson або Ystral) або гомогенізатор високого тиску (мікрофлюїдизатор), наприклад, сильно-зсувний роторно-статорний змішувач, який можна, наприклад, отримати від Ystral GmbH, Dottingen, DE. Одним з прикладів придатних змішувачів є Diax 600 зі стрижнем 20G або 20F. Переважно застосовується вбудована дисперсійнакамера (наприклад, Diax 600, тип 22/Z), тому що це може гарантувати, що лише невелика кількість повітря може потрапити в емульсію або зовсім не потрапити. Більш ефективним може бути утворення емульсії при застосуванні лише частини водної фази з наступним додаванням емульсії у решту водної фази або у її наступні частини. У невеликому масштабі спосіб за винаходом переважно включає приготування принаймні двох, а більш переважно принаймні трьох водних композицій та принаймні однієї, переважно двох неводних композицій. Перша водна композиція містить розчин загусника (наприклад, рослинну камедь або суміші рослинних камедей, наприклад, галактомананів) та консерванту, та частину цього можна застосовувати для приготування попередньої емульсії, при цьому решта буде об'єдн уватися з другою водною композицією, яка є водним розчином гелеутворювача (наприклад, агар-агару). Суміш вітамінного порошку та/або невітамінний лікарський засіб можна розчинити або диспергувати або в першому, або в др угому водному розчині, або в об'єднаній водній композиції, переважно, проте, щоб суміш вітамінного порошку та/або невітамінний лікарський засіб диспергувалися у третій водній композиції, необов'язково, разом з наступними компонентами, такими як підсолоджувачі, та ця третя водна композиція змішується з об'єднаною водною композицією до або переважно після домішування попередньої емульсії. Попередню емульсію жиророзчинних вітамінів або невітамінних ліпофільних лікарських засобів, або їх комбінацію з довільними ароматичними оліями та водною дисперсією вітамінів переважно додають до основного розчину при температурі 24-26°С. Це мінімізує можливі під час виконання способу втрати вітамінів та/або невітамінних лікарських засобів. Там, де застосовується масляний компонент, такий як ароматична олія, який може знижувати стій 16 кість жиророзчинних вітамінів (особливо вітаміну А та вітаміну D), переважно приготувати дві масляні композиції, при цьому перша містить вітаміни та емульгатор (наприклад, фосфоліпід), а друга містить емульгатор (наприклад, такий саме фосфоліпід) та наступний масляний компонент. У способі за винаходом гелеутворювач, наприклад агар-агар, необхідно нагріти у водному середовищі до температури, яка перебільшує його температуру гелеутворення, наприклад, до 95100°С для агар-агару, для того, щоб він розчинився. Проте, вітаміни не повинні зазнавати впливу температури більш ніж 40°С, переважно більш ніж 30°С Охолодження рідкого розчину гелеутворювача (наприклад, агар-агару) можна здійснювати шляхом додавання додаткового розчину, такого як розчин сорбіту та/або розчин загусника (розчини гуарової камеді та/або камеді плодів ріжкового дерева). Під час охолодження гелеутворювача (наприклад, агар-агару), загусників та основної маси розчину підсолоджувачів слід піклуватися, щоб не утворився гель. Розчин гелеутворювача (наприклад, агар-агару) слід охолодити від 32 до 28°С шляхом слабкого перемішування. Перемішування повинно бути таким, щоб в'язкість не перебільшувала 3000мПа×с (сантипуаз (cps)), переважно 2500мПа×с, особливо 1500мПа×с після охолодження до 25°С. Загальний об'єм води, що застосовується, переважно повинен бути мінімальним, проте, необхідним для того, щоб вітаміни (якщо вони є присутніми) зберігали свою стійкість у розчині. Кількість води, яка застосовується для приготування різних водних композицій, буде звичайно вибиратися так, щоб вона становила принаймні мінімум, необхідний для одержання композицій, які можна виливати та змішувати разом, загального бажаного вмісту води можна досягти шляхом додавання води або водних розчинів наступних компонентів. Таким способом можна компенсувати втрати, які є наслідком випаровування. Необов'язково виробництво та обробка здійснюються в умовах інертної атмосфери (наприклад, азотної або інертної (наприклад, благородний газ)), часткового вакууму або з введенням азоту, так щоб мінімізувати контактування кисню з вітаміном D, вітаміном А та вітаміном Е. Альтернативно контакт з киснем можна зменшити шляхом приготування ліпофільної вітамінної композиції та емульгування її з розчином загусника в умовах інертної атмосфери. Для приготування емульсій за винаходом переважно застосовувати сильнозсувний роторностаторний змішувач або вбудований високошвидкісний дисперсійний роторно-статорний змішувач. Один переважний варіант приготування емульсії у невеликому масштабі згідно з винаходом включає наступні етапи. 1. Нагрівання першої порції води до 60°С. 2. Додавання агар-агару разом з сорбітом калію та диспергування високошвидкісним змішувачем. 3. Нагрівання до 95°С, щоб розчинити агарагар і отримати рідину (А). 17 78193 4. Підтримування температури рідини (А) вище температури гелеутворення (28-35°С), наприклад підтримування температури у 50°С. 5. Нагрівання другої порції води до 70°С. 6. Додавання суміші камеді плодів ріжкового дерева та гуарової камеді (смоли з насіння Cyamopsis tetragonolobd) у пропорції 65:35 та диспергування високошвидкісним змішувачем, внаслідок чого отримують рідину (В). 7. Підтримування температури рідини (В) вище температури гелеутворення рідини (А), наприклад підтримування температури у 50°С. 8. Відділення частини рідини (В), наприклад 510%, охолодження її до приблизно 30°С та розведення водою для зменшення в'язкості до рівня, придатного для емульгування, та для зниження впливу підвищених температур на ліпофільні вітаміни. Отримана рідина - це рідина (С). 9. Об'єднання решти рідини (В) з рідиною (А) та підтримування температури рідини (D) вище температури гелеутворення, наприклад підтримування температури у 50°С. 10. Додавання розчину сорбіту та поступове зниження температури до 30-35°С. 11. Декспантенол злегка нагрівають на водяній бані, так щоб його можна було легко перенести та додати у головну рідину (D). 12. Додавання лецетину до DL-aтокоферилацетату та нагрівання до 50°С, щоб розчинити лецетин, та охолодження до приблизно 30°С. 13. Додавання ліпофільних вітамінів (наприклад, вітаміну А, вітаміну D, бета-каротину та вітаміну K), внаслідок чого отримують рідину (Е). 14. Змішування цитрусової олії (наприклад, апельсинової олії) з лецетином та незначне нагрівання, наприклад до 30°С, щоб розчинити лецетин. Отримана рідина - це рідина (F). 15. Повільне додавання рідини (Е) до рідини (С) із застосуванням змішувального пристрою високої інтенсивності для отримання попередньої емульсії. Потім домішування до рідини (F) також із застосуванням змішувального пристрою високої інтенсивності (тобто дисперсійного пристрою Diax 600 зі стрижнем 20G). Отримана попередня емульсія - це рідина (G). 16. Змішування порошковидно!' суміші вітамінів (тобто нікотинаміду, тіаміну мононітрату, рибофлавіну, піридоксину, гідрохлориду, фолієвої кислоти, вітаміну В12, та сорбіту) разом з аскорбіновою кислотою та моногідратом лимонної кислоти у ванні з водою із застосуванням змішувального пристрою високої інтенсивності з дисперсійним стрижнем, внаслідок чого отримують рідину (Н). 17. Охолодження головної рідини (D) до приблизно 25°С та додавання рідини (G) та рідини (Н). Гомогенізація сумішей протягом 2 хвилин із застосуванням змішувального пристрою високої інтенсивності з дисперсійним стрижнем. При цьому слід турбуватися про те, щоб повітря не потрапило у суміш. 18. Наповнення отриманою сумішшю пляшок та їх герметичне закривання в азотній атмосфері. Контейнери, що застосовуються, можуть бути контейнерами, що містять єдину дозу, наприклад, 18 пляшки, саше, пробірки тощо, проте, переважно застосовувати контейнери, що містять декілька доз, наприклад, пляшки об'ємом 50-1000мл, переважно пляшки об'ємом 500мл. Якщо контейнери пропускають світло, переважно, щоб вони були коричневого кольору, наприклад, з коричневозабарвленого поліетилентерифталату (PET). Перед тим, як герметично закрити контейнери, простір у горлі пляшки над емульсією бажано заповнити газом, який не містить кисень, наприклад, азотом. Як зазначалося вище, деаерацію або введення азоту, необов'язково, застосовують під час приготування емульсійного продукту для виключення кисню. Такі емульсії можна застосовувати безпосередньо. Альтернативно, такі емульсії можна розвести традиційним способом у відношенні 1 частина до 5 частин об'єму розріджувача, наприклад, водопровідною водою або мінеральною водою, молоком, фруктовим соком або будь-яким іншим безалкогольним напоєм. Там, де застосовується вода, одержана розріджена композиція може бути прозорою рідиною або непрозорою рідиною з прийнятним ароматом. У наступному аспекті винаходу емульсію можна висушити, наприклад, застосовуючи традиційні способи розпилювального сушіння або сушіння виморожуванням, з метою отримання концентрату емульсії. Отже, з точки зору наступного аспекту винаходом пропонується концентрат емульсії, який містить краплі придатного для споживання масла, диспергованого в гелеутворювачі, загусник та емульгатор, при цьому згаданий концентрат емульсії містить принаймні один ліпофільний вітамін. З точки зору іще подальшого аспекту винаходом пропонується спосіб приготування концентрату емульсії згідно з винаходом, при цьому згаданий спосіб включає сушіння, переважно розпилювальне сушіння або сушіння виморожуванням, при цьому рідка емульсія має водне дисперсійне середовище, яке містить гелеутворювач та загусник, та масляну дисперсну фазу з придатного для споживання масла, при цьому згадана емульсія додатково містить принаймні один емульгатор, переважно емульгатор, що вибирається з придатних для споживання фосфоліпідів та складних ефірів жирних кислот. В одному варіанті здійснення винаходу спосіб включає сушіння рідкої емульсії, де згадана рідка емульсія містить у своїй масляній дисперсній фазі невітамінну ліпофільну лікарську сполуку. У наступному варіанті здійснення винаходу спосіб включає сушіння рідкої емульсії, де згадана рідка емульсія містить у своєму водному дисперсійному середовищі невітамінну лікарську сполуку. У іще одному варіанті здійснення винаходу спосіб включає сушіння рідкої емульсії, де згадана рідка емульсія містить у своїй масляній дисперсній фазі невітамінну ліпофільну лікарську сполуку та додатково містить у своєму водному дисперсійному середовищі невітамінну лікарську сполуку. В одному варіанті здійснення винаходу спосіб включає сушіння, переважно розпилювальне су 19 78193 шіння або сушіння виморожуванням, рідкої емульсії, де ліпофільні або гідрофільні вітаміни або інші агенти (наприклад, мінерали та/або невітамінні лікарські засоби) є присутніми у частинках або краплях (наприклад, краплях дезоксигенованого водного розчину) у межах крапель масляної фази в емульсії. Частинки або краплі можуть мати невеликий діаметр, наприклад 1-1000нм, переважно 5800нм, особливо 10-600нм. Частинки або краплі будуть, таким чином, захищені від впливу кисню. Отже, висушені емульсії води-у-маслі-у-воді та емульсії-в-емульсії також є композиціями, що відповідають цьому винаходу. У переважному варіанті здійснення спосіб за винаходом включає сушіння, переважно розпилювальне сушіння або сушіння виморожуванням, рідкої емульсії, яка має фізіологічно припустиму неорганічну сполуку у вигляді частинок нанометрового розміру (наприклад 1-1000нм, переважно 5800нм, особливо 10-600нм), наприклад, частинки карбонату кальцію. Ці частинки призначенні для стабілізації емульсії. Неорганічна сполука, що застосовується, бажано має більш високу густину, ніж масляна фаза, та переважно більш високу густину, ніж водна фаза. Придатні неорганічні сполуки включають солі кальцію, тобто карбонат кальцію, лактат кальцію, глюконат кальцію, цитрат кальцію, малат кальцію, гідроксид кальцію та фосфат кальцію, переважно карбонат кальцію. Інші придатні сполуки включають солі натрію, солі магнію та солі цинку. Переважно неорганічна сполука є карбонатом кальцію, який є комерційно доступним у вигляді порошку з частинками нанометрового розміру. Прикладом такої сполуки є Calofort® U, який можна отримати від Speciality Minerals. Calofort® U-це осаджений карбонат кальцію, який складається з дуже дрібних кальцитних кристалів з середнім первинним розміром частинок 70 нм. Карбонат кальцію має густину 2,7г/см 3, та, таким чином, він є дуже підхожим для підвищення густини масляної фази для утворення емульсії масла у воді з рівномірною густиною. Неорганічна сполука, отже, підвищує густину масляної фази, та її можна за бажанням застосовувати у кількостях, достатніх для утворення емульсії масла у воді з рівномірною густиною. Отже, також вважають, що концентрат емульсії, який містить неорганічну сполуку у вигляді частинок нанометрового розміру, також є композицією, що відповідає цьому винаходу. Придатне для споживання масло, що застосовується стосовно цього, наприклад, може бути або може містити придатний для споживання тригліцерид та/або вітамін Е. Емульсія, яку висушують, переважно містить гелеутворювач (наприклад, агар-агар), загусник (наприклад, гуарова камедь та/або камедь плодів ріжкового дерева) та емульгатор (переважно вибраний з придатних для споживання фосфоліпідів та складних ефірів жирних кислот, наприклад, фосфоліпід, такий як лецетин). Коли здійснюється сушіння виморожуванням, водна фаза емульсії переважно містить принаймні один водорозчинний вітамін, та масляна фаза переважно містить принаймні один ліпофільний вітамін. 20 Коли здійснюється сушіння виморожуванням, водна фаза емульсії може включати концентровані допоміжні речовини, що сприяють ліофілізації, наприклад, цукрозу, сорбіт, лактозу, мальтодекстрин, мальтозу або маніт. Коли здійснюється розпилювальне сушіння, емульсія може не містити вітаміни (або не містити вітаміни, окрім вітаміну Е), при цьому вітаміни вводяться у зону розпилення розпилювального сушильного пристрою. Альтернативно, коли сушіння здійснюється шляхом розпилювального сушіння, емульсія може не містити вітамінів (або не містити водорозчинних вітамінів), при цьому вітаміни вводяться у зону розпилювання розпилювального пристрою для сушіння. Водна фаза емульсії може включати твердий носій, наприклад, цукрозу, сорбіт, лактозу або мальтодекстрин, щоб надати концентрату емульсії об'єму та маси. Концентрат емульсії можна відновити у воді для утворення емульсії масла у воді для споживання або наступного розведення перед споживанням. Концентрат емульсії можна упакувати у саше або капсули, спресувати у таблетки або приготувати у вигляді будь-якої придатної твердої дозованої форми. Сушіння виморожуванням можна здійснювати із застосуванням традиційного обладнання для сушіння виморожуванням, такого як Steris, Німеччина, або Usi-Froid, Франція. Спосіб сушіння виморожуванням для емульсії вітамінних, мінеральних та/або невітамінних лікарських засобів у дрібномасштабному виробництві буде звичайно включати сушіння виморожуванням емульсії з вмістом сухої речовини (тобто без води) до 60 масових %, переважно приблизно 20 масових %. Емульсію заморожують до мінус 80°С та витримують при цій температурі протягом 1-12 годин. Первинне сушіння виконують шляхом витримування емульсії протягом 12 -144 годин при тиску 0,01-0,04гПа, при температурі витримування від мінус 45 до мінус 65°С та температурі конденсації від мінус 80 до мінус 90°С. Вторинне сушіння здійснюють шляхом підвищення тиску до 0,1гПа та підвищення температури витримування до кімнатної температури. Тривалість вторинного сушіння становить 6-24 години. Сушіння виморожуванням припиняється шляхом вентилювання сушильної камери сухим азотом. Розпилювальне сушіння, проте, є переважною технологією, оскільки ця технологія є менш дорогою та є більш придатною для великомасштабного виробництва. Обладнання для розпилювального сушіння можна отримати від APV Anh ydro або GEA Niro A/S, обидві фірми знаходяться у Данії. Спосіб розпилювального сушіння для вітамінної та/або мінеральної емульсії буде звичайно включати розпилювальне сушіння емульсії з вмістом сухої речовини (тобто без води) до 60 масових %, переважно приблизно 50 масових %, та з температурою рідини у діапазоні 30-50°С, переважно 40-50°С, більш переважно 30-40°С. Вхідна температура повітря становить 100-180°С (наприклад 160180°С) у дрібномасштабному виробництві та 180250°С у великомасштабному виробництві, при 21 78193 цьому в обох випадках випускна або вихідна температура повітря становить 60-100°С (наприклад, 60-80°С), рідка емульсія розпилюється, наприклад, або шляхом застосування відцентрових розпилювачів при швидкості обертання 20000-35000 обертів за хвилину, або шля хом застосування форсункових розпилювачів при тиску 160-180 бар та з введенням пилоподібних складників продукту, попередньої суміші вітамінів та дрібних кристалів твердого носія у зону розпилювання. Необов'язково, частинки, переважно кристалічні, більш переважно дрібні кристали цукрози, сорбіту, лактози або мальтодекстрину також додаються у ділянку розпилювання. Емульсія звичайно виробляється за допомогою гомогенізатора високого тиску або змішувального пристрою високої інтенсивності, внаслідок чого отримують краплі масла, які мають діаметр у субмікронному діапазоні та аж до 12мкм. Водорозчинні вітаміни та/або мінерали можна додавати як сухі інгредієнти у формі попередньої суміші та разом з пилоподібними складниками продукту або кристалами твердого носія, наприклад, цукрози, сорбіту, лактози або мальтодекстрину, у зону розпилювання зверху або знизу розпилювального сушильного пристрою. Можна застосовувати сушильний пристрій з потоком в одному напрямку, з протилежними потоками або зі змішаними потоками. У систему розпилювального сушильного пристрою можна включити псевдозріджений шар в основі сушильної камери, де водорозчинні вітаміни та/або мінерали можна додавати як сухі інгредієнти у формі попередньої суміші та разом з пилоподібними складниками продукту або кристалами твердого носія, наприклад, цукрози, сорбіту, лактози або мальтодекстрину. В обох способах отримують розпушений агломерат, який демонструє гарні властивості миттєвої розчинності та плинності, тобто агломерат буде диспергува тися миттєво при змішуванні з водним розріджувачем. Дози композиції за винаходом можна споживати у проміжках між прийомом їжі та під час їжі, та вони є придатними для споживання літніми людьми зі зниженою секрецією шлункової кислоти. Композиції за винаходом можна застосовувати у терапевтичному або профілактичному лікуванні, і це утворює наступний аспект винаходу. З точки зору цього аспекту винаходом пропонується спосіб лікування людей або ссавців-тварин, призначений для лікування станів, пов'язаних з дефіцитом вітамінів (наприклад, бері-бері, нікталопії, мегалобластичного гемопоезу, перніціозної анемії, гіпопротромбінемії, пелагри, синдрому мальабсорбції, цинги, рахіту), при цьому згаданий спосіб включає пероральне введення згаданому суб'єктові композиції або добавки згідно з винаходом, необов'язково, після її розведення у фізіологічно припустимій водній рідині. Для фахівця у галузі буде очевидним, що композиції, процеси та способи за винаходом можна розширити до виготовлення інших харчови х добавок. Наприклад, композиції за винаходом можна застосовувати для виготовлення мультимінеральних композицій, комбінованих мультивітамінних та мінеральних композицій. Отже, у переважному 22 варіанті здійснення винаходу композиції за винаходом включають мультимінерали, такі як цинк, залізо, кальцій, йод, магній та фосфор. Переважно мінерали є присутніми у вигляді неорганічних та/або органічних солей у водній фазі композиції, наприклад як лактат кальцію, сульфат цинку, йодид калію, сульфат заліза та/або карбонат магнію. Придатні сполуки є добре відомими у галузі. Переважно мінерали утворюють комплекс з придатними хелатоутворювачами, такими як амінополікарбонові кислоти (наприклад, EDTA (етилендіамінтетраоцтова кислота) та DTPA (діетилентриамінпентаоцтова кислота)), щоб запобігти окисненню вітамінів у водній фазі. Придатні мінеральні солі можна застосовувати в еквімолярних концентраціях з пірофосфатом для того, щоб отримати пірофосфатні комплекси. Мінерали, необов'язково, є присутніми як 15500% рекомендованої щоденної припустимої кількості, переважно 80-120% рекомендованої щоденної припустимої кількості, яку встановлено Директивою Ради (див. ви ще). кальцій 800мг фосфор 800мг залізо 14мг магній 300мг цинк 15мг йод 150мкг мідь 2мг марганець 1мг хром 50мкг селен 40мкг молібден 150мкг Наступним аспектом цього винаходу пропонується набір для відновлення емульсійної композиції за винаходом. З точки зору цього аспекту винаходом пропонується набір, що містить перший контейнер, який містить фізіологічно припустиму водну рідину, наприклад, воду або водний розчин, та другий контейнер, який містить концентрат згідно з винаходом, наприклад, концентрат емульсії. Набори за винаходом можуть також включати мірний контейнер та/або контейнер для змішування. Перший контейнер може по-суті не містити вітамінного, та/або мінерального, та/або невітамінного лікарського засобу. Альтернативно, він може містити розчиненні або дисперговані вітаміни та/або мінерали. Переважно перший контейнер містить стерильну воду, необов'язково, з розчиненими в ній вітамінами, мінералами, ароматизаторами, підсолоджувачами тощо. У наступному переважному варіанті здійснення винаходу невітамінні ліпофільні лікарські засоби можна включити у масляну фазу емульсії, та/або гідрофільний невітамінний лікарський засіб можна включити у водну фазу емульсії разом з або у відсутності ліпофільних та/або гідрофільних вітамінів. З точки зору цього аспекту винаходом пропонується фармацевтична композиція у формі емульсії, яка містить масляну дисперсну фазу, що містить придатне для споживання масло з необов'язково розчиненою або диспергованою в ньому невітамінною лікарською сполукою, переважно 23 78193 ліпофільною невітамінною лікарською сполукою, або сумішшю невітамінних сполук, та водне дисперсійне середовище, яке містить гелеутворювач та загусник (наприклад гуарову камедь (з насіння Cyamopsis tetragonoloba) та/або камедь плодів ріжкового дерева), та емульгатор (переважно той, що вибирається з придатних для споживання фосфоліпідів та складних ефірів жирних кислот), та, необов'язково, гідрофільну невітамінну лікарську сполуку або суміш сполук. Застосування або введення у композицію ліпофільної невітамінної лікарської сполуки у цьому способі виготовлення емульсії може сприяти підвищенню біодоступності, зокрема пероральної біодоступності, невітамінних лікарських засобів, особливо лікарських засобів з поганою водорозчинністю, тому що сполука застосовується у формі, яка легко поглинається, такій як розчинна та/або солюбілізована форма. З шлунковокишкового тракту ліпофільні невітамінні лікарські засоби можуть легко поглинатися звичайним чином у воротну кров або шляхом лімфатичної абсорбції. Лімфатична абсорбція є можливою, тому що жирні кислоти та жовчні солі є присутніми під час травлення. Речовина ліпофільних невітамінних ліків може поглинатися у зв'язку з міцелярною фазою жирних кислот/жовчних кислот, та через це вона може брати участь у створенні хіломікронів, які переносяться у лімфатичний обіг. Завдяки абсорбції у вигляді жирних кульок у лімфатичну систему ліпофільні невітамінні лікарські засоби не проходять крізь будь-яку проміжну стадію розчинення, яка часто стає етапом обмеження швидкості абсорбції важкорозчинних та ліпофільних невітамінних ліків. Біодоступність ліків, які зазнають першого етапу метаболізму в шлунково-кишковому тракті або у печінці, можна підвищити завдяки абсорбції через лімфатичну систему. Наступною перевагою, яка є наслідком сприяння абсорбції, може бути підвищення швидкості поглинання, внаслідок чого швидко наступає клінічний ефект. Крім того, включення невітамінної лікарської речовини у ліпідну фазу емульсії може захистити молекулу лікарських засобів від кислотного середовища у шлунку та тим самим захистити лікарські засоби від розпаду у шлунковій рідині, що, у свою чергу, підвищить біодоступність. Термін "лікарська сполука", що застосовується тут, не включає суттєві поживні речовини або їх біопопередники, тобто вітаміни, тригліцериди тощо. Прикладами можливих ліпофільних невітамінних лікарських засобів для дисперсної фази та гідрофільних невітамінних лікарських засобів для водної фази, які є особливо доречними для перорального введення, є анальгетики, такі як синтетичні опіоїди (наприклад, фентаніл, алентаніл, суфентаніл) та нестероїдні протизапалювальні лікарські засоби (наприклад, напроксен, пенілбутазон, ацетилсаліцилова кислота). Корисними, особливо при лікуванні дітей та дорослих, також є рідкі склади протисудомних препаратів, такі як карбамазепін, фенітоїн та бензодіазепіни (наприклад, діазепам, клоназепам, мідазолам та нітразепам), адренергі 24 чні препарати (наприклад, лоратадин та псевдоефедрин, акривастин та псевдоефдрин), відхаркувальні/муколітичні препарати (наприклад, бромгексин, амонію хлорид, ацетил цистеїн, карбоцистеїн, кокілана, креозот, домідол, гіафенезин, корінь сенеги, терпінгідрат), протикашльові препарати (наприклад, кодеїн, декстрометорфан, носкапін, етилморфін, ацетилдигідрокодеїн, бензонатат, хло федіанол, клобутинол, димеморфан, дротебанол, левопропоксифен, морклофон, тебакон, зиперпрол), антигістамінні препарати (наприклад, акривастин, цетиризин, ебастин, дексхлорфенірамін, дексбромфенірамін, флунаризин, пізотифен, триметобензамід), протиінфекційні препарати, що включають антибіотики, такі як пеніциліни, цефалоспорини, бета-лактамові антибіотики, аміноглікозиди, тетрацикліни, хлорамфенікол, макроліди, кліндаміцин, спектиноміцин, полімексин В, колістин, ванкоміцин, бацитрацин, ізоніацид, рифампін, етамбутол, стрептоміцин, піразинамід, етіонамід, циклосерин та аміносаліцилова кислота, неопіоїдні анальгетики (наприклад, парацетамол, ацетилсаліцилова кислота, ібупрофен). Абсорбцію ряду інших біологічно активних ліпофільних та/або важкорозчинних речовин можна підвищити шляхом застосування емульсійної технології. Прикладами таких речовин є: кортикостероїдні гормони (наприклад, гідрокортизон, преднізон, преднізолон), андрогенні гормони (наприклад, тестостерон, нандролон), прогестогенні гормони (наприклад, прогестерон, норетистерон, даназол), естрогени (наприклад, мегастол, етинілестрадіол, местранол), ліки для лікування хвороби Паркінсона (наприклад, леводофа, карбідофа), протисудомні препарати (наприклад, карбамазепін, фенітоїн), протигрибкові препарати (наприклад, гризеофулвін, клотримазол), антибактеріальні препарати (наприклад, нітрофурантоїн, суль фапіридин, тетрациклін, цефтріоксан), противірусні препарати (наприклад, зидовудин), трициклічні антидепресанти (наприклад, іміпрамін, амітриптилін), імунодепресанти (наприклад, циклоспорин А, дигідроциклоспорин D), протипухлинні препарати (наприклад, 5-фторурацил, хлорамбуцил, меркаптопурин, фенретинід), протималярійні препарати (наприклад, галофантрин), вазодилататори (наприклад, цикланделат), транквілізатори (наприклад, гепірон), антигістамінні препарати (наприклад, репіринаст, цинаризин, фексофенадин), речовини, що регулюють ліпідний обмін (наприклад, пробукол), антикоагулянти (наприклад, дикуомарол), бета-блокатори (наприклад, пропранолол), терапевтичні вітаміни (наприклад, менатетренон), гіпотензивні препарати (наприклад, фелодипін, ніфедипін, пенкломедин), протипаразитичні препарати (наприклад, атоваквон), діуретики (наприклад, спіронолактон), опіоїдні агоністи (наприклад, оксикодон), антидепресанти (наприклад, ваноксерин), протидіабетичні препарати (наприклад, глібенкламід). Переважними можливими ліпофільними ліками є пробукол, діазепам, даназол, галофантрин та циклоспорин А. Речовини для регулювання кислотності шлунку та лікування виразки шлунку, такі як циметидин, 25 78193 ранітидин, фамотидин, омепразол та лансопразол, є також придатними для застосування у композиціях винаходу. Комбіновані продукти можна легко виготовити там, де ліпофільні невітамінні лікарські засоби містяться у дисперсній фазі у той час, коли гідрофільний невітамінний лікарський засіб розчинений у дисперсійному водному середовищі. Протикашльові та протизастудні фармацевтичні препарати є звичайними комбінованими продуктами, де протикашльовий препарат комбінується з одним або двома анальгетиками. Переважними можливими протикашльовими та протизастудними лікарськими засобами є декстометорфан, бромгексин та ацетил цистеїн. Високі дози ліків можна приймати завдяки гнучкості об'єму дози, коли до 10мл можна приймати як єдину дозу. Можлива доза для ліпофільних невітамінних лікарських засобів буде залежати від розчинності в дисперсній фазі, проте вона може сягати 500мг у випадку, коли лікарський засіб сам по собі є рідким ліпідом. Більш звичайно ліпофільні лікарські засоби будуть становити діапазон від субмікронної кількості до 100мг. Вміст гідрофільних невітамінних лікарських засобів, які містяться у дисперсійному середовищі, буде так саме залежати від водорозчинності, проте доступний об'єм для розчинення є більшим, внаслідок чого з'являється можливість включення великої кількості активної речовини на дозу. Можна також приготувати спеціальні емульсійні системи, такі як мульти-емульсії. Емульсія води-у-маслі-у-воді, як обговорювалося раніше, може бути доречною там, де передбачається ефективний захист активного інгредієнта. Шлункові гормони, такі як інсулін, є прикладом такого випадку, де гормони повинні бути захищеними від протеолітичних ферментів у шлунково-кишковому тракті під час процесу абсорбції. З точки зору наступного аспекту винаходом пропонується фармацевтична емульсія згідно з винаходом, при цьому згадана емульсія містить принаймні один ліпофільний та/або гідрофільний невітамінний лікарський засіб, де дисперсна фаза емульсії містить фізіологічно припустиму неорганічну сполуку у вигляді частинок нанометрового розміру (наприклад, 1-1000нм, переважно 5800нм, особливо 10-600нм) з метою подальшої стабілізації емульсії масла у воді або емульсії води-у-маслі-у-воді. Неорганічна сполука, що застосовується, бажано має більш високу густину, ніж масляна фаза, та переважно більш високу густину, ніж водна фаза. Придатні неорганічні сполуки включають солі кальцію, тобто карбонат кальцію, лактат кальцію, глюконат кальцію, цитрат кальцію, малат кальцію, гідроксид кальцію та фосфат кальцію, переважно карбонат кальцію. Інші придатні сполуки включають солі натрію, солі магнію та солі цинку. Переважно неорганічна сполука - це карбонат кальцію, який є комерційно доступним у вигляді порошку з частинками нанометрового розміру. Неорганічна сполука, отже, підвищує густин у масляної фази, та її можна за бажанням застосовувати у кількостях, достатніх для утворення емульсії масла у воді з рівномірною густиною. 26 Відтепер винахід буде далі описано з посиланням на наступні необмежувальні приклади. Приклад 1 Приготування рідкого сиропу Інгредієнти: вітамінна масляна суміш (6,5г усього): DL-a-токоферилацетат 4700мг пальмітат вітаміну А 539мг концентрат холекальциферолу 165мг лецетин 500мг тригліцериди з середнім ланцюгом (С8-С12) 596мг вітамінна порошкова суміш (10г усього): нікотинамід 6,3мг тіаміну нітрат 612мг рибофлавін 550мг піридоксину гідрохлорид 765мг фолієва кислота 45мг порошок сорбіту 1728мг декспантенол 2г аскорбінова кислота 28г калію сорбат 3,5г сорбіт 70% (що не утворює кристалів) 3,55кг агар-агар 4г порошок сорбіту 54г суміш галактомананів 17г моногідрат лимонної кислоти 20г апельсинова олія 3,4г лецетин 0,3г очищена вода 2190г Першу порцію води нагрівають до температури 60°С, до якої додають агар-агар та диспергують високошвидкісним змішувальним пристроєм. Суміш нагрівають до 95°С, щоб розчинити агар-агар і отримати рідину (А). Температуру рідини (А) підтримують вище температури гелеутворювання (28-35°С), наприклад, підтримують температуру у 50°С. Другу порцію води нагрівають до температури 70°С. Суміш камеді плодів ріжкового деревахмоли з насіння Cyamopsis tetragonoloba у співвідношенні 65:35 додають та диспергують із застосуванням високошвидкісного змішувального пристрою та отримують рідину (В). Температуру рідини (В) підтримують вище температури гелеутворювання рідини (А), наприклад, підтримують температуру у 50°С. Частину рідини (В), наприклад 5-10%, відділяють та охолоджують до температури приблизно 30°С та розріджують водою з метою зниження в'язкості до рівня, придатного для утворення емульсії. Отримана рідина-це рідина (С). Решту рідини (В) об'єднують з рідиною (А) та отриману внаслідок цього рідину, рідину (D), підтримують при температурі, що ви ще температури гелеутворення, наприклад, при 50°С. Додають рідкий сорбіт та температур у поступову знижують до 30-35°С. Декспантенол обережно нагрівають на водяній бані так, щоб його можна було легко перенести та потім додати у головну рідину (D). Лецетин додають до DL-a-токоферилацетату та нагрівають до 50°С, щоб розчинити лецетин, та охолоджують до 30°С. Ліпофільні вітаміни (наприклад, вітамін А, вітамін D, бета-каротин та вітамін К) додають та отримують рідину (Е). Цитрусову олію (наприклад апельсинову олію) змішують з лецетином та злегка нагрівають, наприклад, до 27 78193 30°С, щоб розчинити лецетин. Отримана рідинаце рідина (F). Рідину (Е) повільно додають до рідини (С) у змішувальному пристрої високої інтенсивності та отримують попередню емульсію. Рідину (F) також домішують до вмісту змішувального пристрою високої інтенсивності (тобто дисперсійного пристрою Diax 600 зі стрижнем 20G). Отримана попередня емульсія-це рідина (G). Суміш вітамінного порошку (тобто нікотинаміду, тіаміну мононітрату, рибофлавіну, піридоксину гідрохлориду, фолієвої кислоти та сорбіту) змішують разом з аскорбіновою кислотою та моногідратом лимонної кислоти у порції води у змішувальному пристрої високої інтенсивності з дисперсійним стрижнем, внаслідок чого отримують рідину (Н). Основну рідину (D) охолоджують до приблизно 25°С та додають рідину (G) та рідину (Н). Суміші гомогенізують протягом 2 хвилин у змішувальному пристрої високої інтенсивності з дисперсійним стрижнем, піклуючись про те, щоб повітря не потрапило у суміш. Отриману суміш розливають у пляшки та, необов'язково, герметично закривають в атмосфері азоту. Вітамінна емульсія є гомогенним та плавно плинним жовтим або оранжевим сиропом з освіжаючим цитрусовим смаком. Сироп має рН3,0-3,6, в'язкість 300-1000мПа×с та густину 1,16-1,23г/мл при 20°С. Діаметр усіх масляних крапель в емульсії становить 2-5мкм. Дослідження характеру в'язкості вітамінної емульсії здійснювали із застосуванням пристрою з регульованим напруженням, який називається DSR 200, від Rheometric Scientific. Перший тест, який застосовували, був тест на петлю тиксотропії, де після установлення зразок залишили на 10 хвилин. Потім здійснювали обертання по стрілці годинника верхнього підвіска, при цьому підвищуючи напруження від 0 до 40Па протягом 10 хвилин та потім знижуючи його до 0Па у наступні 10 хвилин. Після періоду нерухомості, що становив 40 хвилин, виконали таку ж саму послідовність дій, проте їх здійснювали у напрямку проти стрілки годинника. Другий тест, який застосовували, був тест ступінчатого напруження, при якому послідовність напруження була запрограмованою, по-перше, здійснювали підвищення, а потім зниження напруження. Кожне напруження було постійним протягом певного періоду часу. Напруження, що застоВітамін Ретино л (мкг/10 мл) Хо лека льци феро л (мкг/10мл) D-a-токо фе рол (мг/10мл) Нікотинамі д (мг/10 мл) Тіамі н (мг/10 мл) Рибо флав ін (мг/10мл) Пантотенов а кисло та (мг/10мл) Аскорбінов а кисло та (мг/10мл) Піридоксин (мг/10 мл) Фолієв а кислота (мкг/10мл) Зада но 500 Надли шок 10% Номінальни й 550 7,5 10% 6,0 12 0,9 1,0 5% 5% 10% 10% 4,0 28 совували, підвищували від 0,06 до 40Па та знижували у протилежному порядку. Результати першого тесту продемонстрували, що відтворюваність обертання по стрілці та проти стрілки годинника була гарною. Лише незначний гістерезис спостерігали при підвищенні та зниженні напруження за виключенням найменших показників напруження. Таким чином, зразок демонструє тиксотропну поведінку лише при низьких рівнях напруження. При більш високих рівнях напруження (30Па) структура у межах рідини руйнувалася. Для зразка було очевидним розрідження при характерному зсуві. Результати другого тесту продемонстрували, що для напруження, яке застосовували та яке становило менш ніж 0,8Па (або для швидкостей менш ніж 1с-1), швидкість обертання коливалася нерівномірно, що вказувало на структурні зміни у межах зразку, коли зразок зазнавав зсуву. Реологічна характеристика показала присутність тиксотропії або залежного від часу зменшення в'язкості при низькому напруженні зсуву, що є оборотним. Іншими словами, емульсія демонструє властивості гель-тверда речовина-гель. Другий тест продемонстрував присутність стр уктурних перестановок при низьких рівнях напруження та можливість плинності. Ці результати пояснюють відмінну фізичну стабільність емульсії та присутність тиксотропії при дуже низькому напруженні зсуву (наприклад, емульсію можна виливати після легкого збовтування пляшки). Приклад 2 Хімічна стійкість Дослідження стійкості здійснювали з метою визначення хімічної стійкості рідкого мультивітамінного продукту. Продукт виготовляли за способом, описаним у Прикладі 1. Приготували дві порції продукту, які зазнали дослідження стійкості. Застосовували наступний час для отримання проб: 20°С/відносна вологість 0, 3, 6, 12 та 18 місяців навколишнього середовищу (RH): Наступні результати для вітамінного вмісту через 18 місяців отримали для двох порцій продукту відповідно при 20°С/відносній вологості навколишнього середовища: Початков ий 623,628 Віднов лення 113% Через 18 місяців 518,525 Ру йнув ання 16% 8,25 8,0,8,1 97,6% 7,3, 7,3 10% 6,30 12,6 0,99 1,10 6,2, 6,3 12,2, 12,3 0,96, 0,97 1,05,1,06 99,2% 97,2% 97,5% 95,9% 6,1,6,2 11,6, 11,9 0,88,0,89 1,08, 1,09 2% 4% 8% +2% 10% 4,40 4,3, 4,4 98,9% 3,6, 3,6 16% 45 25% 56,3 54,4, 55,3 97,4% 42,8, 43,6 20% 1,2 75 5% 20% 1,26 90,0 1,21,1,22 92,1,92,2 96,4% 102,4% 1,25,1,24 71,4,72,5 +2% 21% Початкове значення за аналізом для ретинолу є декілька зависоке через початкове високе значення у 106% номінального значення у сировині. Продукти проаналізували відносно усіх вітамінів, ароматизатора, зовнішнього вигляду, рН, загальної кількості життєздатних мікроорганізмів, 29 78193 тесту для Е. Соlі, тесту е фективності протимікробної консервації, калію сорбату, в'язкості, густини та мікроскопічної картини (розміру крапель дисперсної фази). Завдяки початковому аналізу двох порцій визначили, що вітамінний вміст дуже наближався до номінальної кількості, що вказує на те, що під час обробки не було ніяких помітних втрат активності вітамінів. Більш низька границя для вітамінного вмісту для цього продукту складає 90% від заданої кількості. Можна побачити, що у межах цієї границі з вітамінами усе гаразд, що демонструє, що вибрані надлишки для вітамінів є достатніми для їхнього терміну придатності при зберіганні протягом 18 місяців при 20°С та відносній вологості навколишнього середовища. Після аналізу через 18 місяців визначили, що усі інші фізичні, мікробіологічні та сенсорні вимоги відповідали переліку заданих вимог. Приклад 3 Фізична стабільність Дослідження стабільності здійснювали з метою визначення фізичної стабільності рідкої мультивітамінної композиції. Дві порції продукту з Прикладу 2 порівнювали з двома щойно приготовленими порціями. Проаналізували чотири продукти, які зберігалися в оригінальній упаковці-у чорних пляшках з поліетилентерефталату об'ємом 500мл. Приготовлені раніше порції зберігалися при 25°С та відносній вологості 60%. Середній розмір масляних крапель та гомогенність емульсії досліджували за допомогою цейсівського мікроскопу (Axioskop) з 40-разовим збільшенням. Фотографії емульсій були зроблені за допомогою цифрового фотоапарату Olympus DP 10, та розмір крапель визначили за допомогою програмного забезпечення Olympus DP. З метою дослідження гомогенності емульсії виконали наступну процедуру. Рідкий вміст кожної пляшки розлили на 50 доз по 10мл. Пляшки не збовтували перед розливом окремих доз по 10мл, щоб утворити найбільш критичну си туацію для визначення будь-якої негомогенності емульсії. Результати наведено нижче. Результати: Зразки досліджували під мікроскопом з метою визначення гомогенності вмісту зверху, усередині та на дні кожної пляшки. На кожному мікроскопічному препараті на предметному склі виконували два окремі вимірювання, та визначили, що діаметр масляних крапель становив від 0,5мкм та вище. Зразки по 10мл з кожної пляшки досліджували візуально з метою визначення присутності масляної плівки на поверхні емульсії у кожній хімічній склянці. Не визначили ніякої присутності масляної плівки у будь-якій хімічній склянці, яку досліджували. Усі зразки мали гомогенний вигляд. Рідка емульсія з усіх чотирьох порцій легко та плавно виливалася без присутності будь-яких шматків. 30 Не спостерігали ніякого розшаровування стосовно середнього розміру масляних крапель або кількості крапель у зразках продукту, взятих зверху, усередині та на дні будь-якої пляшки, яку досліджували. Середній розмір масляних крапель для чотирьох порцій складав діапазон 3,1-6,2мкм. Стосовно середнього розміру масляних крапель не спостерігали ніякої різниці між щойно приготовленими порціями та порціями, що зберігалися. Не спостерігали руйнування емульсії та розділення фаз у будь-яких зразках, які тестували, та стосовно цього не було ніякої різниці між щойно приготовленими порціями та порціями, що зберігалися з метою визначення стабільності при 25°С та відносній вологості 60%. Це підтверджує, що продукт є гомогенним стосовно дозування ліпофільних вітамінів, що містяться у дисперсній фазі продукту. Приклад 4 Приготування 5000мл рідкого мультивітамінного та мінерального сиропу. Склад: вітамінна масляна суміш 17,5г DL-a-токоферилацетат 9600мг пальмітат вітаміну А 950мг концентрат холекальциферолу 540мг бета-каротин 20% 1500мг бета-каротин 30% 3125мг лецетин 752мг вітамінна порошкова суміш 34,84г нікотинамід 19,2г тіаміну нітрат 1,60г рибофлавін 1,32г піридоксину гідрохлорид 1,06г фолієва кислота 303мг ціанокобаламін 0,1% 11,20г біотин 109мг декспантенол: 9,54г аскорбінова кислота 14г натрію аскорбат 47,03г сульфат заліза 52,34г сульфат цинку 36,88г йодид калію 123мг динатрійпірофосфат 74,06г агар-агар 4,13г суміш галактомананів 17,34г сорбат калію 7,50г абрикосовий ароматизатор 5,70г фр уктоза 55г інвертний цукор 3350г очищена вода 2274г Спосіб виробництва є аналогічним до способу, описаному в Прикладі 1, за виключенням того, що у цей склад включено мінерали. Динатрійпірофосфат розчиняють у порції води та додають у основний розчин при температурі 40-45°С. Сульфат заліза, сульфат цинку та йодид калію додають у той самий основний розчин, коли температура упаде нижче ніж 40°С. Призначення динатрійпірофосфату - діяти як комплексоутворювач стосовно мінералів. Це мінімізує металевий присмак мінералів та запобігає можливому каталітичному ефекту стосовно розпаду нестійких вітамінів у розчині. 31 78193 Вітамінний та мінеральний сироп має приємний смак абрикосу, його в'язкість становить 4001200мПа×с при 20°С, густина 1,19-1,23г/см 3 та рН3,0-3,5. Дві порції емульсії зазнали випробування на стійкість, як описано в Прикладі 2. Його результати наведено у таблиці нижче. 32 Наступні результати для вітамінного вмісту через 18 місяців отримали для двох порцій продукту відповідно при 20°С/відносній вологості навколишнього середовища: Вітамін Зада но Надли шок Номінальни й Початков ий Віднов лення Ретино л (МО/5 мл) Бета-кар отин ( МО/5мл) Хо лека льци- фер ол (МО/5мл) D-a-токо фе рол ( МО/5мл) Нікотинамі д (мг/5 мл) Тіамі н (мг/5мл) Рибо флав ін (мг/5мл) Пантотенов а кисло та (мг/5мл) Аскорбінов а кисло та (мг/5мл) Піридоксин (мг/5 мл) Фолієв а кислота (мкг/5мл) Біотин (мк г/5мл) Вітамін В 12 (мк г/5мл) Йод (мкг/5мл) Залі зо (мг/5 мл) Цинк (мг/5мл) 1500 1500 30% 30% 1950 1950 2145, 2145 2172, 2148 110,0% 110,8% Через 18 місяців 1869, 1862 2315, 2279 400 35% 540 502,494 92,2% 519, 502 10 16 1,0 1,2 20% 20% 30% 10% 12 19,2 1,3 1,32 12,5, 19,5, 1,27, 1,25, 12,4 19,2 1,25 1,23 103,8% 100,8% 96,9% 93,9% 6,0 70% 10,2 10,4,10,3 101,5% 9,2, 9,2 11,1% 35 60% 56 53,0, 52,0 93,8% 35,7, 34,9 32,8% 0,8 200 100 4 90 10 8 10% 40% 10% 180% 5% 5% 5% 0,88 280 110 11,2 94,5 10,5 8,4 Середні показники у цьому прикладі були дещо більш зависокими при порівнянні зі складом у Прикладі 1. Це зумовлювалося тим фактом, що більш низька границя для вітамінного вмісту для цього продукту складала до 100% від заданої кількості. Можна бачити, що з усіма вітамінами у цій границі усе гаразд, що демонструє, що вибрані надлишки для вітамінів є достатніми для терміну придатності при зберіганні протягом 18 місяців при 20°С та відносній вологості навколишнього середовища. Насправді, надлишки для усіх вітамінів можна знизити до таких саме рівнів, які було вибрано у Прикладі 1. Вітамін С є виключенням, та його надлишок повинен становити 60% з тим, щоб його кількість становила 100% заданої кількості наприкінці терміну придатності при зберіганні, якщо зберігати при 20°С та відносній вологості навколишнього середовища. Надлишок у 20% є достатнім для вітаміну В12, щоб забезпечити задану кількість наприкінці терміну придатності при зберіганні (18 місяців). Усі інші фізичні, мікробіологічні та сенсорні вимоги відповідали переліку заданих вимог, коли їх проаналізували після 18 місяців. Приклади 5, 6, 7, 8 та 9: Варіанти емульгатора Застосовували спосіб приготування, описаний у Прикладі 1. Зареєстрували початкову в'язкість, середній розмір масляних крапель та зовнішній вигляд. Склади розлили у скляні пляшки бурштинового кольору об'ємом 200мл та у пробірки з прозорого скла, які закрили кришками. Пляшки та пробірки розташували у наступних умовах: 1) при 7°С та відносній вологості оточуючого середовища у хо 0,88, 276, 109, 11,6, 12,0, 18,5, 1,16, 1,19, 11,9 18,4 1,16 1,19 Ру йнув ання 13% +6,3% +2,5% 4,0% 4,7% 7,9% 4,0% 0,87 266 116 11,8 99,4% 96,8% 102,3% 104,5% 0,89, 255, 103, 9,7, 0,88 244 100 9,8 +1,1% 7,9% 9,8% 16,7% 10,9, 10,4 8,2, 8,2 106,5% 102,5% 10,6, 10,6 8,4, 8,2 0,5% 1,2% лодильнику, 2) при 25°С та відносній вологості 60% та 3) при 30°С та відносній вологості 60%. Пробірки обстежили на присутність будь-якого руйнування або коалесценції дисперсної фази через 30 днів. Зразки також обстежили з метою визначення, чи відбувався будь-який синерезис. Синерезис - це явище, яке може виникати у рідких складах, що містять гелеутворювач. Вважають, що він є наслідком змін, які відбуваються у полімерній сітці та які спричиняють усадку гелю, зумовлюючи виділення прозорої водної фази, позбавленої стабілізуючих гелеутворювачів та загусників. Зразки, які демонструють синерезис, змінюються до нормального гомогенного вигляду, коли зразки злегка збовтують або коли пляшки перевертають горлом униз. Спостереження зафіксували шляхом цифрового фо тографування пробірок у ша фі з регульованими світловими умовами. У 5 пробірок увели різні типи емульгаторів. Це були Lutrol® F68 або Poloxamer 188 від BASF®, Polysorbate 80 від Dr. W. Kolb AG, Pemulen, який є полімером поліакрилової кислоти від BFGoodrich Speciality Chemicals, Tefose 1500, який є стеаратом ПЕГ-6 від Gattefosse та Plurol Stearique WL 1009, який є дистеаратом полі-гліцерилу-6 від Gattefosse. Емульгатор розподілили між масляної фазою та водною фазою з метою сприяння процесу дисперсії та емульгування. 100мг емульгатора диспергували у водній фазі у випадку прикладів 5, 6, 8 та 9, та 50мг додали у водну фаз у у випадку Прикладу 7. Склад та результати аналізу наведено нижче. 33 Інгредієнт 5 Вітамін на маслян а су міш: DL-a2,82г токо ферилацетат Пальмітат в ітаміну А 324мг Концен трат холека 99мг льци феро лу Три гліцериди з сере 360мг днім лан цюго м Апельсинов а олія 2,07г Су спензія бета140мг каротину 30% Полісорбат 80 340мг Poloxamer 188 Pemulen TR-2 Plurol stearique Tef ose 1500 Вітамін на пор о шков а су міш: 6,0г Нікотинамі д 3,78г Піридоксину гідро459мг хлорид Тіамі ну нітрат 367мг Рибо флав ін 330мг Фолієв а кислота 29мг Поро шок сорбіту 1,04г Декспантенол 1,236г Аскорбінов а кислота 16,89г Калію сорба т 2,1г Некристалічни й сор2,13кг біт 70% Агар 2,44г Су міш га лакт омана 10,44г нів Поро шок сорбіту 33,6г Моно гідр ат лимо нно ї 12,18г кислоти Очищен а в ода до: 3000мл 892 В'язкість (мПа×с) Середній ро змір ма 2,7 сляних крапель (мкм) Середній ро змір ма сляних крапель (мкм) 3,8 після 30 днів 78193 6 7 8 9 2,82г 2,82г 2,82г 2,82г 324мг 324мг 324мг 324мг 99мг 99мг 99мг 99мг 360мг 360мг 360мг 360мг 2,07г 2,07г 2,07г 2,07г 140мг 140мг 140мг 140мг 340мг 98мг 340мг 340мг 3,78г 3,78г 3,78г 3,78г 459мг 459мг 459мг 459мг 367мг 330мг 29мг 1,04г 1,236г 16,89г 2,1г 367мг 330мг 29мг 1,04г 1,236г 16,89г 2,1г 367мг 330мг 29мг 1,04г 1,236г 16,89г 2,1г 367мг 330мг 29мг 1,04г 1,236г 16,89г 2,1г 2,13кг 2,13кг 2,13кг 2,13кг 2,44г 2,44г 2,44г 2,44г 10,44г 10,44г 10,44г 10,44г 33,6г 33,6г 33,6г 33,6г 12,18г 12,18г 12,18г 12,18г 3000мл 3000мл 3000мл 3000мл 1050 1050 964 968 3,2 4,7 3,7 1,9 3,2 4,1 3,0 3,7 З результатів видно, що усі порції містили дисперсну фазу із задовільним низьким значенням середнього розміру крапель (у діапазоні 1-5мкм). Усі приклади 5-9 продемонстрували задовільну стабільність при усіх температурах після 30 днів. Середній діаметр їхніх масляних крапель залишався незмінним, та ми також не отримали ніяких доказів руйнування емульсії або синерезису в будь-якій пробірці зі зразками. Приклади 10, 11, 12 та 13: Варіанти гелеутворювача Застосовували спосіб приготування, описаний у Прикладі 1. Зареєстрували показники початкової в'язкості, середній розмір масляних крапель та зовнішній вигляд. Склади розлили у скляні пляшки бурштинового кольору об'ємом 200мл та у пробірки з прозорого скла, які закрили кришками. Пляшки та пробірки розташували у наступних умовах: 1) при 7°С та відносній вологості навколишнього середовища у холодильнику, 2) при 25°С та відносній вологості 60% та 3) при 30°С та відносній вологості 60%. Пробірки обстежили на присутність будь-якого руйнування або коалесценції дисперсної фази через 30 днів. Зразки також обстежили з метою 34 визначення, чи відбувався будь-який синерезис. Синерезис-це явище, яке може виникати у рідких складах, що містять гелеутворювач. Вважають, що він є наслідком змін, які відбуваються у полімерній сітці та які спричиняють усадку гелю, зумовлюючи виділення прозорої водної фази, позбавленої стабілізуючих гелеутворювачів та загусників. Зразки, які демонструють синерезис, змінюються до нормального гомогенного вигляду, коли зразки злегка збовтують або коли пляшки перевертають горлом униз. Спостереження зафіксували шляхом цифрового фо тографування пробірок у ша фі з регульованими світловими умовами. У чотири пробірки увели різні типи гелеутворювачів у комбінації з сумішшю галактомананів, як загусника. Гелеутворювачі, що застосовувалися, були Gelcarin DG 3252, який є йота-карагенаном від FMC Biopolymer, Protanal LF 120M, який є альгінатом натрію також від FMC Biopolymer, Genuпектин LM-5 CS, який є низькоестеризованим пектином від СР Кеісо та Kelcogel LT 100, який є високоацилованою гелановою камеддю від The NutraSweet Kelco Company. 100мг емульгатору диспергували у водній фазі в усіх зразках. Наступні модифікації способу здійснювали з метою розчинення гелеутворювача та з метою сприяння регульованому гелеутворенню. Невелику кількість іонів кальцію (0,5-1,2мМ Са2+) додали у Прикладах 10-12 з метою сприяння гелеутворенню. Це не є обов'язковим у випадку із застосуванням у складі геланової камеді. Gelcarin DG 3252 нагрівали у порції води до 70°С, де він розчинився. Приготували другу порцію води, що містила загусник (галактоманан), порошок сорбіту, калію сорбат та хлорид кальцію, та два розчини змішали разом при температурі, що перебільшувала 70°С. Регульоване гелеутворення відбувалося, коли додали рідкий сорбіт та коли температура знизилася нижче температури гелеутворення (60-70°С) для йота-карагенану. Protanal LF 120M розчинили у порції води при кімнатній температурі та змішали разом з розчином загусника, як описано вище. Регульоване гелеутворення відбувалося, коли два розчини змішали разом та коли температура знизилася внаслідок наступного додавання рідкого сорбіту. Genu-пектин LM-5 CS-це низькоестеризований пектин швидкої дії з високою кальцієвою реакційною здатністю. Гелеутворювач нагрівали у порції води разом з хлоридом кальцію до температури 90°С. Розчин загусника додавали, як описано вище, та геле утворення розпочалося, коли температура знизилася внаслідок додавання рідкого сорбіту. Kelcogel LT 100 виявляє гелеутворювальний ефект при дуже низьких кількостях у присутності одно- або двовалентних іонів. Гелеутворювач нагрівали у порції води до 90°С та загусник додавали, як у Прикладі 10. Очевидний гелеутворювальний ефект спостерігали, коли температура знизилася внаслідок додавання рідкого сорбіту. Склади та результати аналізів наведено нижче. 35 Інгредієнт Вітамін на масляна су міш: 6,05г DL-a-токо фери лаце тат Пальмітат в ітаміну А Концен трат холек альци феро лу Три гліцериди з середні м ланцю гом Апельсинов а олія Су спензія бета-каро тину 30% Emultop Вітамін на поро шков а су мі ш: 6,0г Нікотинамі д Піридоксину гідрохлори д Тіамі ну нітрат Рибо флав ін Фолієв а кислота Поро шок сорбіту Декспантенол Аскорбінов а кислота Калію сорба т Некристалічни й сорбі т 70% Gelcarin DG 3252 ProtanalLF120 M Genu-пек тин L M-5 CS KelcogelL TlOO Су міш галак тома нанів Emultop Поро шок сорбіту Гексагідр ат хлори ду кальцію Моно гідр ат ли монно ї кислоти Очищен а в ода до: В'язкість (мПа×с) Середній розмір масляних крапель (мк м) Середній розмір масляних крапель ( мкм) че рез 3 0 днів 78193 10 11 12 13 2,82г 324мг 2,82г 324мг 2,82г 324мг 2,82г 324мг 99мг 99мг 99мг 99мг 360мг 360мг 360мг 360мг 2,07г 2,07г 2,07г 2,07 140мг 140мг 140мг 140мг 240мг 240мг 240мг 240мг 3,78г 459мг 367мг 330мг 29мг 1,04г 1,236г 16,89г 2,1г 3,78г 459мг 367мг 330мг 29мг 1,04г 1,236г 16,89г 2,1г 3,78г 459мг 367мг 330мг 29мг 1,04г 1,236г 16,89г 2,1г 3,78г 459мг 367мг 330мг 29мг 1,04г 1,236г 16,89г 2,1г 2,13кг 2,13кг 2,13кг 2,13кг 3,00г 3,00г 3,00г 10,44г 100мг 33,6г 10,44г 100мг 33,6г 10,44г 100мг 33,6г 1,5г 10,44г 100мг 33,6г 600мг 800мг 300мг 12,18г 12,18г 12,18г 12,8г 3000мл 3000мл 3000мл 3000мл 788 408 392 928 2,9 6,1 3,1 4,3 2,7 6,8 3,4 3,2 В усі х прикладах за 10-13, які включали різні гелеутворювачі та галактоманановий загусник, отримали відмінні емульсії з в'язкістю у діапазоні 300-1000мПас та середнім розміром частинок дисперсної фази у діапазоні 2-6мкм. Усі приклади за 10-13 продемонстрували відмінну стабільність стосовно середнього розміру крапель. Не отримали ніяких доказів синерезису або руйнування емульсії у двох складах, що містили карагенан та пектин, відповідно. Склад, що містив геланову камедь, розпочав демонструвати ознаки синерезису для зразків, що зберігалися при 30°С. Склад, що містив альгінат натрію, демонстрував ознаки руйнування емульсії та синерезису як при 25°С, так при 30°С. Це може бути наслідком незадовільного гелеутворення, внаслідок якого отримали негомогенний зернистий гель. Приклади 14, 15 та 16: Варіанти загусників Застосовували спосіб приготування, описаний у Прикладі 1. Зареєстрували показники початкової в'язкості, середнього розміру масляних крапель та зовнішнього вигляду. Склади розлили у скляні пляшки бурштинового кольору об'ємом 200мл та у пробірки з прозорого скла, які закрили кришками. Пляшки та пробірки розташували у наступних умовах: 1) при 7°С та відносній вологості навколишнього середовища у 36 холодильнику, 2) при 25°С та відносній вологості 60% та 3) при 30°С та відносній вологості 60%. Пробірки обстежили на присутність будь-якого руйнування або коалесценції дисперсної фази через 30 днів. Зразки також обстежили з метою визначення, чи відбувався будь-який синерезис. Синерезис-це явище, яке може виникати у рідких складах, що містять гелеутворювач. Вважають, що він є наслідком змін, які відбуваються у полімерній сітці та які спричиняють усадку гелю, зумовлюючи виділення прозорої водної фази, позбавленої стабілізуючих гелеутворювачів та загусників. Зразки, які демонструють синерезис, змінюються до нормального гомогенного вигляду, коли зразки злегка збовтують або коли пляшки перевертають горлом униз. Спостереження зафіксували шляхом цифрового фо тографування пробірок у ша фі з регульованими світловими умовами. Застосовували три пробірки для дослідження різних типів загусника у комбінації з агар-агаром. Три загусники, що застосовувалися, були Keltrol RD, який є полісахарідом xanthan від Kelco UK Ltd., traganth від Agricales Ltd. та комбінацією камеді акації та полісахаріду xanthan. 100мг емульгатора диспергували у водній фазі в усіх зразках. Склади та результати аналізів наведено нижче. Інгредієнти 14 15 16 Вітамін на масляна су міш: 6,05г 2,82г 2,82г 2,82г DL-a-токо фери лаце тат Пальмітат в ітаміну А 324мг 324мг 324мг Концен трат холекаль ци фе99мг 99мг 99мг ролу Три гліцериди з середні м 360мг 360мг 360мг ланцю гом Апельсинов а олія 2,07г 2,07г 2,07г Су спензія бета-каро тину 30% 140мг 140мг 140мг Emultop 240мг 240мг 240мг Вітамін на пор о шков а су міш: 6,0г Нікотинамі д 3,78г 3,78г 3,78г Піридоксину гідрохлори д 459мг 459мг 459мг Тіамі ну нітрат 367мг 367мг 367мг Рибо флав ін 330мг 330мг 330мг Фолієв а кислота 29мг 29мг 29мг Поро шок сорбіту 1,04г 1,04г 1,04г Декспантенол 1,236г 1,236г 1,236г Аскорбінов а кислота 16,89г 16,89г 16,89г Калію сорба т 2,1г 2,1г 2,1г Некристалічни й сорбіт 70% 2,13кг 2,13кг 2,13кг Агар 2,44г 2,44г 2,44г Keltrol RD 10,44г 9,00г Каме дь traganth 7,50г Каме дь акаці ї 3,00г Поро шок сорбіту 33,6г 33,6г 33,6г Emultop 100мг 100мг 100мг Моно гідр ат ли монно ї кислоти 12,18г 12,18г 12,18г Очищен а в ода до: 3000мл 3000мл 3000мл В'язкість 1110мПа×с 660мПа×с 1110мПа×с Середній ро змір масляних 2,6 4,5 2,7 крапель (мк м) Середній ро змір масляних 2,7 3,7 2,6 крапель (мк м) через 30 днів В усі х прикладах 14-16 отримали задовільні результати стосовно в'язкості та середнього розміру масляних крапель дисперсної фази у діапазоні 600-1100мПа ×с та 2-5мкм, відповідно. 37 78193 Результати стабільності через 30 днів для Прикладів 14-16 продемонстрували відмінну стабільність стосовно середнього розміру крапель, та ми не спостерігали ніяких доказів щодо руйнування емульсії або синерезису при будь-якій температурі. Приклади 17 та 18 Застосовували спосіб приготування, який описано у Прикладі 1. Зареєстрували показники початкової в'язкості, середнього розміру масляних крапель та зовнішнього вигляду. Склади вилили у скляні пляшки бурштинового кольору об'ємом 200мл та у пробірки з прозорого скла, які закрили кришками. Пляшки та пробірки розташували у наступних умовах: 1) при 7°С та відносній вологості навколишнього середовища у холодильнику, 2) при 25°С та відносній вологості 60% та 3) при 30°С та відносній вологості 60%. Пробірки обстежили на присутність будь-якого руйнування або коалесценції дисперсної фази через 30 днів. Зразки також обстежили з метою визначення, чи відбувався будь-який синерезис. Синерезис-це явище, яке може виникати у рідких складах, що містять гелеутворювач. Вважають, що він є наслідком змін, які відбуваються у полімерній сітці та які спричиняють усадку гелю, зумовлюючи виділення прозорої водної фази, позбавленої стабілізуючих гелеутворювачів та загусників. Зразки, які демонструють синерезис, змінюються до нормального гомогенного вигляду, коли зразки злегка збовтують або коли пляшки перевертають горлом униз. Спостереження зафіксували шляхом цифрового фо тографування пробірок у ша фі з регульованими світловими умовами. Випробування здійснювали з пробірками, кожна з яких містила ліпофільний лікарський засіб та масляну фазу, що складала 5 або 20%. Лікарський засіб, який було вибрано як приклад, був карбамазепіном. Склади та результати аналізів наведено нижче. Інгредієнти Карба мазепін Три гліцериди з середнім ланцю гом Су спензія бета-каро тину 30% Полісорбат 80 Агар Калію сорба т Полісорбат 80 Су міш галак тома нанів Некристалічни й сорбіт 70% Поро шок сорбіту Emultop Моно гідр ид ли монно ї кисло ти Очищен а в ода до: В'язкість (мПа×с) Середній р озмі р масляних крапе ль (мкм) Середній р озмі р масляних крапе ль через 30 днів (мкм) 17 375мг 144г 1г 6г 1,83г 2,1г 500мг 7,83г 2,13кг 33,6г 100мг 12,18г 3000мл 632мПа×с 18 1,5г 576г 1,5г 24г 1,83г 2,1г 500мг 5,83г 2,13кг 33,6г 100мг 12,18г 3000мл 1890мПа×с 5,4 4,4 4,4 4,9 Обидва Приклади 17 та 18 продемонстрували задовільну стабільність стосовно середнього розміру частинок. Склад, що містив 5% масляної фази, був гомогенним, та в ньому не спостерігали ніякого руйнування емульсії або синерезису при 38 трьох показниках температури. Деякий синерезис виникав для складу, що містив 20% масляної фази в усі х трьох зразках. Синерезис, який спостерігали, зникав, коли пляшки злегка збовтували. Приклади 19, 20 та 21: Розпилювальне сушіння рідких емульсій Рідка емульсія (А) Інгредієнти мг або мкг/10мл D-a-токоферилацетат 11,0мг пальмітат вітаміну А, 1,7млн. МО/г 1,20мг концентрат холекальциферолу, 1,0млн. МО/г 0,24мг нікотинамід 17,6мг тіаміну нітрат 1,28мг рибофлавін 1,32мг піридоксину гідрохлорид 1,32мг ціанокобаламін 3,75мг аскорбінова кислота 78,0мг декспантенол 4,31мг натрію бензоат 15,0мг цукроза 6500мг інвертний сироп 70% 1720мг агар 31,3мг камедь traganth 25,0мг лецетин 1,58мг арахісова олія 0,98мг моногідрат лимонної кислоти 46,9мг апельсинова олія 15,0мг апельсиновий концентрат 97,5мг екстракт плодів шипшини 85,0мг екстракт солоду 200мг очищена вода 4030мг Рідка емульсія (В) мг або Інгредієнти мкг/10мл D-a-токоферилацетат 11,0мг пальмітат вітаміну А, 1,7млн. МО/г 1,20мг концентрат холекальциферолу, 1,0млн. МО/г 0,24мг нікотинамід 17,6мг тіаміну нітрат 1,28мг рибофлавін 1,32мг піридоксину гідрохлорид 1,32мг ціанокобаламін 3,75мг аскорбінова кислота 78,0мг декспантенол 4,31мг натрію бензоат 15,0мг лактоза 2000мг аспартам 5,5мг агар 31,3мг камедь traganth 25,0мг лецетин 1,58мг арахісова олія 0,98мг моногідрат лимонної кислоти 46,9мг апельсинова олія 15,0мг апельсиновий концентрат 97,5мг екстракт плодів шипшини 85,0мг екстракт солоду 200мг очищена вода 4030мг Рідка емульсія (С) Інгредієнти D-a-токоферилацетат 9,39мг пальмітат вітаміну А, 1,7млн. МО/г 1,08мг концентрат холекальциферолу, 0,33мг 39 78193 1,0млн. МО/г нікотинамід 12,6мг тіаміну нітрат 1,22мг рибофлавін 1,10мг піридоксину гідрохлорид 1,53мг фолієва кислота 90,0мкг аскорбінова кислота 56,3мг декспантенол 4,12мг калію сорбат 7,00мг мальтодекстрин 1000мг аспартам 2,5мг агар 8,12мг суміш галактомананів 34,8мг лецетин 1,60мг тригліцериди, середній ланцюг 1,20мг моногідрат лимонної кислоти 40,6мг апельсинова олія 6,90мг очищена вода 4350мг Емульсії (А), (В) та (С) приготували, як описано у Прикладі 1. Емульсії (А), (В) та (С) зазнали розпилювального сушіння у лабораторному пристрої для розпилювального сушіння Mobil Minor (Niro NS, Данія). Сушильний пристрій працює в одному напрямку, має відцентровий розпилювач та потік сушильного повітря при продуктивності приблизно 135 кг/годину. Температура впускного повітря становить 120°С, температура випускного повітря підтримується на рівні 75°С, та швидкість обертання відцентрового розпилювача становить 31000 обертів за хвилину. Під час розпилювального сушіння кристали твердого носія вводяться у зону розпилювання. Після розпилювального сушіння концентрати емульсії зберігаються при кімнатній температурі у сухих умовах. Відносна вологість приміщення, де відбувається процес розпилювального сушіння, та впускного повітря, яке надходить у розпилювальний сушильний пристрій, є настільки низькою, щоб емульсію можна було б висушити так, щоб вміст води у ній становив менш 1% за масою. Для того, щоб відновити емульсію, концентрати емульсій (А), (В) та (С) суспендують у приблизно 4г очищеної води. Приклади 22, 23 та 24: Сушіння виморожуванням рідких емульсій Емульсії (А), (В) та (С) зазнали сушіння виморожуванням у лабораторному пристрої для сушіння виморожуванням-пристрої для сушіння виморожуванням CD8 (Heto, Данія). Емульсії розлили у пробірки (по 1мл у кожну пробірку). Пробірки розташували на полках у пристрої для сушіння виморожуванням та емульсії заморозили до мінус 80°С та зберігали при такій температурі протягом 5 годин. Первинне сушіння здійснюється шляхом зберігання емульсій протягом 72 годин при тиску 0,04гПа, температурі зберігання мінус 55°С та температурі випарника мінус 90°С. Вторинне сушіння здійснюється шляхом підвищення тиску до 0,1гПа та підвищення температури витримування до 25°С. Тривалість вторинного сушіння становить 12 годин. Сушіння виморожуванням припинили шляхом вентилювання сушильної камери сухим азотом. Після сушіння виморожуванням концент 40 рати емульсій (А), (В) та (С) зберігали при кімнатній температурі у сухи х умовах. Для того, щоб відновити емульсії, концентрати емульсій (А), (В) та (С) суспендують у 4 г очищеної води. Приклад 25 Приготування рідкої емульсії, шо містить ліпофільні лікарські речовини Склад: Інгредієнти пробукол 6,00г тригліцериди з довгим ланцюгом (соєва олія) 137г суспензія бета-каротину 30% 1г полісорбат 80 6г агар 1,83г калію сорбат 2,1г полісорбат 80 500мг суміш галактомананів 7,83г некристалічний сорбіт 70% 2,13кг порошок сорбіту 33,6г Еmultop 100мг моногідрат лимонної кислоти 12,18г очищена вода до: 3000мл Склад готують за способом, аналогічним способу Прикладу 1, при цьому пробукол розчиняють у масляній фазі шляхом застосування ультразвуку. Приклад 26 Приготування рідкої емульсії, що містить ліпофільні лікарські речовини Склад: Інгредієнти діазепам 3,00г тригліцериди з середнім ланцюгом 140г суспензія бета-каротину 30% 1г полісорбат 80 6г агар 1,83г калію сорбат 2,1г полісорбат 80 500мг суміш галактомананів 7,83г некристалічний сорбіт 70% 2,13кг порошок сорбіту 33,6г Еmultop 100мг моногідрат лимонної кислоти 12,18г очищена вода до: 3000мл Склад готують за способом, аналогічним способу Прикладу 1, при цьому діазепам розчиняють у масляній фазі шляхом застосування ультразвуку. Приклад 27 Приготування рідкої емульсії, що містить ліпофільні лікарські речовини Склад: Інгредієнти даназол 600мг тригліцериди з довгим ланцюгом (соєва олія) 143г суспензія бета-каротину 30% 1г полісорбат 80 6г агар 1,83г калію сорбат 2,1г полісорбат 80 500мг суміш галактомананів 7,83г некристалічний сорбіт 70% 2,13кг порошок сорбіту 33,6г Emultop 100мг 41 78193 моногідрат лимонної кислоти 12,18г очищена вода до: 3000мл Склад готують за способом, аналогічним способу Прикладу 1, при цьому даназол розчиняють у масляній фазі шляхом застосування ультразвуку. Приклад 28 Приготування рідкої емульсії, що містить ліпофільні лікарські речовини Склад: Інгредієнти галофантринова основа 15,0г тригліцериди з довгим ланцюгом (соєва олія) 128г суспензія бета-каротину 30% 1г полісорбат 80 6г Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а 42 агар 1,83г калію сорбат 2,1г полісорбат 80 500мг суміш галактомананів 7,83г некристалічний сорбіт 70% 2,13кг порошок сорбіту 33,6г Emultop 100мг моногідрат лимонної кислоти 12,18г очищена вода до: 3000мл Склад готують за способом, аналогічним способу Прикладу 1, при цьому галофантрин розчиняють у масляній фазі шляхом застосування ультразвуку. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601