Фармацевтична композиція, що містить золмітриптан, спосіб її приготування, пристрій для інтраназального введення та застосування золмітриптану для приготування композиції

1. Фармацевтична композиція, придатна для інтраназального введення, яка містить золмітриптан і фармацевтично прийнятний носій, причому pH цієї композиції менше 6,0. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, де pH композиції знаходиться в діапазоні 4,5-5,5. C2 2 (13) 1 3 75059 4 ють для лікування мігрені. Лідируючим в продажу є риптан і фармацевтично прийнятний носій, причосумітриптан, який продавався як пероральна комму pH цієї композиції менше 7,0. позиція. Була також розроблена підшкірна компоКомпозицію золмітриптану для інтраназальнозиція; вона була більш ефективною [P. Tfeltго введення звичайно готують у вигляді водної Hansen, Cephalalgia 1998, Vol. 18(8), page 532-8] і композиції і звичайно забуферюють. Відповідні давала більш швидке настання дії, але не була агенти, які буферять, включають в себе лимонну особливо прийнятною для пацієнта. Був розробкислоту, фосфати, наприклад, динатрійфосфат лений також інтраназальний спрей (для введення (наприклад, додекагідрат, гептагідрат, дигідрат і в ніс). Він був більш прийнятним для споживача, безводні форми) або фосфат натрію і їх суміші ніж підшкірна ін'єкція, але був, як повідомлялося, (наприклад, буфер Mcllvaine, який є сумішшю лименш ефективним в зниженні симптомів приступів монної кислоти і динатрійфосфату). мігрені [С. Dahlof, Cephalalgia 1998; 18(5): 278-282]. У конкретному аспекті pH фармацевтичної Крім того, багато пацієнтів повідомляли про некомпозиції золмітриптану знаходиться нижче 6,0, приємний гіркий смак після використання назальнаприклад, в діапазоні 3,5-5,5, і, зокрема, в діапаного спрею. зоні 4,5-5,5. У конкретному аспекті pH цієї компоАвтори даного винаходу прагнули знайти комзиції дорівнює приблизно 5,0. позицію золмітриптану, яка давала б швидке заКрім буфера, композиція золмітриптану може спокоєння при збереженні високої ефективності. містити інші інгредієнти, звичайно присутні в інтраВони також шукали композицію, яка мала б більш назальних композиціях, такі як антиоксиданти, прийнятний шлях введення для різних пацієнтів, наприклад, метабисульфіт натрію, агенти, що масніж підшкірна ін'єкція. Ясно, що думка про підшкіркують смак, такі як ментол, і підсолоджуючі агенти, ну ін'єкцію може налякати багатьох пацієнтів від наприклад, декстрозу, гліцерин, сахарин і сорбіт. прийняття відповідного і необхідного лікування. У іншому аспекті даний винахід забезпечує Крім того, автори даного винаходу шукали комповодний розчин золмітриптану в буфері при pH мезицію, яка була б зручною, ефективною і прийнятнше 7,0, зокрема, при pH нижче 6,0, наприклад, в ною для пацієнта і не спричиняла непотрібного діапазоні 3,5-5,5 і, зокрема, в діапазоні 4,5-5,5, роздратування або побічних ефектів. наприклад, при приблизно 5,0. Зокрема, даний У патенті США USP54 66699 описаний клас винахід забезпечує водний розчин золмітриптану в хімічних сполук для лікування і профілактики мігбуфері з лимонної кислоти і фосфату при pH менрені. У патенті США USP5466699 описується, що ше 7,0, зокрема, при pH нижче 6,0, наприклад, в цей клас сполук може бути приготований для педіапазоні 3,5-5,5 і, зокрема, в діапазоні 4,5-5,5, рорального, під'язикового, щечного, парентеральнаприклад, при приблизно 5,0. ного (наприклад, підшкірного, внутрішньом'язового Фармацевтична композиція даного винаходу або внутрішньовенного), ректального, локального і може вводитися разом (одночасно або послідовінтраназального введення, і описані приклади тано) з одним або декількома фармацевтичними ких можливих композицій, в тому числі, наприклад, агентами, корисними в лікуванні мігрені або споріінтраназальна композиція. Інтраназальна комподнених патологічних станів. зиція складається з активного інгредієнта, метилФармацевтичні композиції даного винаходу гідроксибензоату (0,2%), пропілгідроксибензоату повинні звичайно вводитися людям таким чином, (0,02%) нітратного буфера і достатньої кількості що одинична доза в кількості близько 0,5мг-15мг хлористоводневої кислоти для доведення до pH 7. (наприклад, 0,5мг, 1,0мг, 2,5мг, 5,0мг і 10мг) золміАвтори даного винаходу запропонували інтратриптану доставляється пацієнту, який потребує назальну композицію золмітриптану, яка забезпецього лікування. Концентрація і об'єм композиції чувала ефективне і поліпшене швидке полегшення можуть варіюватися, як це відоме для введення для пацієнтів, які страждають від мігрені. Хоча через ніс, звичайно вводять об'єм 50-250мкл, наавтори винаходу не хочуть бути зв'язаними якоюприклад, 50мкл або 100мкл (в одному спреї або в небудь теорією, вони вважають, що це полегшендвох спреях по 50мкл - по одному для кожної ніздня, щонайменше, частково зумовлене прямою рі). Точна доза, що доставляється, залежить від абсорбцією через слизову оболонку значної частки різних чинників, відомих в даній області, в тому золмітриптану, що вводиться в ніс (інтраназальчислі від ваги, віку і статі пацієнта, що підлягає но). лікуванню, і від конкретного стану захворювання Крім того, дослідження з інтраназальною ком(мігрені), що підлягає лікуванню. Така одинична позицією золмітриптану, що має pH вище 7,0, при доза може прийматися на будь-якій стадії при пояpH 7,4, показали, що стабільність цієї композиції ві приступу мігрені або в ході приступу мігрені. не була прийнятною протягом тривалих періодів Така одинична доза може прийматися, якщо необчасу. хідно, звичайно від 1 до 3 разів на день. Автори даного винаходу забезпечили поліпФармацевтичні композиції даного винаходу шене швидке настання дії з використанням стабіможуть бути приготовані розчиненням золмітрипльної інтраназальної композиції золмітриптану, що тану в кислому середовищі, наприклад, водній має pH нижче 7,0. Крім того, ця композиція була лимонній кислоті, з утворенням цитратної солі зоприйнятною для всієї популяції пацієнтів і не сприлмітриптану і доведенням pH до бажаної величини чиняла непотрібного роздратування або побічних додаванням відповідного агента, наприклад, фосефектів. фату. Одержаний забуферений розчин звичайно Таким чином, автори даного винаходу забезготують з гарантією, що він має низьку біологічну печують фармацевтичну композицію, придатну засадженість або з гарантією, що він є стерильдля інтраназального введення, яка містить золмітним. Звичайно цей розчин стерилізують, напри 5 75059 6 клад, пропущенням через стерильний фільтр (наТаким чином, в наступному аспекті даний виприклад, 0,2мкм) або автоклавуванням. Переважнахід забезпечує фармацевтичну композицію, но, розчин продувають азотом і вміщують під азот придатну для інтраназального введення, яка місв первинній упаковці для мінімізації можливості тить золмітриптан і фармацевтично прийнятний деградації. Альтернативно, може використовуваносій, причому pH цієї композиції нижче 7,0, для тися інший інертний газ, такий як аргон. Таким чизастосування в способі терапевтичного лікування ном, в іншому аспекті даний винахід забезпечує людини або тварини. стерильну фармацевтичну композицію, придатну Ще в одному аспекті даний винахід забезпечує для інтраназального введення, яка містить золмітспосіб лікування патологічного стану, в якому кориптан і фармацевтично прийнятний носій, причорисним є агонізм 5НТ1-рецепторів, що передбачає му pH цієї композиції нижче 7,0. введення ефективної кількості фармацевтичної Фармацевтичні композиції даного винаходу композиції, придатної для інтраназального ввезвичайно вміщують у відповідний пристрій для дення, причому pH цієї композиції нижче 7,0. Давведення, здатний доставляти золмітриптан в кіний винахід забезпечує також застосування золмількості одиничної дози пацієнту, який потребує триптану і фармацевтично прийнятного носія в цього лікування. Такі пристрої для введення вклюприготуванні фармацевтичної композиції, придатчають в себе комерційно доступні пристрої і приної для інтраназального введення, причому pH цієї стрій, описаний в промисловому зразку UK композиції нижче 7,0. Registered Design 2071555. Таким чином, в іншому Золмітриптан, що використовується в компоаспекті даний винахід забезпечує пристрій для зиціях даного винаходу, може бути одержаний інтраназального введення, що містить золмітрипвідповідно до описів WO 91/18897 і WO 97/06162. тан і фармацевтично прийнятний носій, причому Приклади 1-4 pH композиції нижче 7,0. Золмітриптан розчиняють у водному розчині Заповнений пристрій для інтраназального лимонної кислоти, додають 0,4Μ додекагідрат дивведення може бути упакований для забезпечення натрійфосфату до pH 5,0 і додають воду для ін'єкзахисту від світла. Таким чином, ще в одному асцій до бажаного об'єму. Таким чином можуть бути пекті, даний винахід забезпечує пристрій для інодержані розчини з концентраціями золмітриптану траназального введення, що містить золмітриптан 5мг/мл, 10мг/мл, 25мг/мл і 50мг/мл. Розчин фільті фармацевтично прийнятний носій в світлозахисрують через стерилізуючий фільтр (0,2мкм) і вміній упаковці, наприклад, в пакетах з фольги. У щують в скляні флакони USP/Ph Eur Type 1 (номіальтернативному аспекті, сам пристрій має темнальний об'єм спрею 100мкл), які закривають ний колір для забезпечення захисту від світла, хлорбутиловими пробками. наприклад, має темно-синій колір. Таблиця 1 Активність спрею для носа Концентрація розчину Золмітриптан Лимонна кислота, безводна USP/Ph Eur Додекагідрат динатрійфосфату USP/Ph Eur* Вода для ін'єкцій USP/Ph Eur 0,5мг 5мг/мл 0,5 1,11 1мг 10мг/мл 1/0 1,29 2,5мг 25мг/мл 2,5 1,79 5мг 50мг/мл 5,0 2,60 qs до pH 5,0 до 0,1мл qs до pН 5,0 до 0,1мл Qs дo pН 5,0 до 0,1мл qs до pН 5,0 до 0,1мл *Доданий у вигляді 0,4Μ розчину додекагідрату динатрійфосфату USP/Ph Eur, розбавленого очищеною водою USP/Ph Eur. Флакони збирали в пристрій для розпилення назальних препаратів в одиничних дозах, описаний в UK Registered Design 2071555. Цей пристрій містить держак для флаконів, пристосування для приведення в дію і захисну кришку. Зібраний пристрій може бути використаний для доставки одиничних доз золмітриптану 0,5мг, 1,0мг, 2,5мг або 5,0мг при разовому введенні. Заповнений пристрій для назальних спреїв упаковують в пластиковий лоток і вміщують всередину картонної коробки для забезпечення захис ту від світла. Приклади 5-8 Золмітриптан розчиняють у водному розчині лимонної кислоти, додають 0,4Μ динатрійфосфат до pH 5,0 і додають воду для ін'єкцій до бажаного об'єму. Таким чином можуть бути одержані розчини з концентраціями золмітриптану 5мг/мл, 10мг/мл, 25мг/мл і 50мг/мл. Розчин фільтрують і вміщують в скляні флакони USP/Ph Eur Type 1 (номінальний об'єм спрею 100мкл), які закривають хлорбутиловими пробками. 7 75059 8 Таблиця 1 Активність спрею для носа Концентрація розчину Золмітриптан Лимонна кислота, безводна USP/Ph Eur Динатрійфосфат USP/Ph Eur* Вода для ін'єкцій USP/Ph Eur 0,5мг 5мг/мл 0,5 1,11 1мг 10мг/мл 1/0 1,29 2,5мг 25мг/мл 2,5 1,79 5мг 50мг/мл 5,0 2,60 qs до pH 5,0 до 0,1мл qs до pH 5,0 до 0,1мл qs до pH 5,0 до 0,1мл qs до pН 5,0 до 0,1мл *Доданий у вигляді 0,4Μ розчину динатрійфосфату USP/Ph Eur, розбавленого очищеною водою USP/Ph Eur. Флакони автоклавували при 121°С протягом 15 хвилин. Потім їх збирали в пристрій для розпилення назальних препаратів в одиничних дозах, описаний в UK Registered Design 2071555. Цей пристрій містить держак для флаконів, пристосування для приведення в дію і захисну кришку. Зібраний пристрій може бути використаний для доставки одиничних доз золмітриптану 0,5мг, 1,0мг, 2,5мг або 5,0мг при разовому введенні. Заповнений пристрій для назальних спреїв упа Комп’ютерна верстка Л. Купенко ковують в пластиковий лоток і вміщують всередину картонної коробки для забезпечення захисту від світла. Приклад 9 Пацієнт знімає упаковку з пристрою для розпилення назальних препаратів і потім видаляє захисну кришку. Потім пацієнт вставляє сопло пристрою в ніздрю і приводить його в дію для введення разової дози. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601