Спосіб очищення транс-(-)-d9-тетрагідроканабінолу і транс-(+)-d9-тетрагідроканабінолу (варіанти)

1. Спосіб одержання композиції транс-(-)-Δ9-тетрагідроканабінолу, що включає: розділення композиції, що містить (±)-Δ9тетрагідроканабінол, і елюювального розчинника на хіральній стаціонарній фазі з одержанням композиції транс-(-)-Δ9-тетрагідроканабінолу, або композиції транс-(+)-Δ9-тетрагідроканабінолу, що включає: розділення композиції, що містить (±)-Δ9тетрагідроканабінол, і елюювального розчинника на хіральній стаціонарній фазі з одержанням композиції транс-(+)-Δ9-тетрагідроканабінолу, де (±)-Δ9-тетрагідроканабінол одержують з кристалічного (±)-Δ9-тетрагідроканабінолу і де кристалічний (±)-Δ9-тетрагідроканабінол одержують кристалізацію транс-(-)-Δ9-тетрагідроканабінолу і транс-(+)-Δ9-тетрагідроканабінолу з першої композиції, що містить транс-(-)-Δ9-тетрагідроканабінол, транс-(+)-Δ9тетрагідроканабінол і неполярний ор ТРАНС-(+)-D9 UA 1 І (19) ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 приблизно 99 ваг. % і більш переважно принаймні приблизно 99,5 ваг. % транс-(-)-Δ9тетрагідроканабінолу виходячи із загальної кількості канабіноїдів. 5. Спосіб згідно з пунктами 1-4, де транс-(-)-Δ9тетрагідроканабінол присутній в першій композиції в кількості від приблизно 0,75 до приблизно 1,25 молярних еквівалентів, переважно від приблизно 0,9 до приблизно 1,1 молярних еквівалентів, більш переважно від приблизно 0,95 до приблизно 1,05 молярних еквівалентів і навіть більш переважно приблизно 1 молярний еквівалент на молярний еквівалент транс-(+)-Δ9-тетрагідроканабінолу. 6. Спосіб згідно з пунктами 1-5, де (±)-Δ9тетрагідроканабінол містить принаймні приблизно 95 ваг. %, переважно принаймні приблизно 98ваг.% і більш переважно принаймні приблизно 99ваг.% транс-(-)-Δ9-тетрагідроканабінолу і транс(+)-Δ9-тетрагідроканабінолу виходячи із загальної кількості канабіноїдів. 7. Спосіб згідно з пунктами 1-6, де неполярним органічним розчинником є нерозгалужений або розгалужений (С4-С10)аліфатичний вуглеводень, (С4-С10)циклоаліфатичний вуглеводень або будьяка їх суміш, де нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводнем є переважно пентан, гексан, гептан, ізооктан або будь-яка їх суміш і більш переважним є н-гептан. 8. Спосіб згідно з пунктами 1-7, де перша композиція також містить затравочні кристали (±)-Δ9тетрагідроканабінолу. 9. Спосіб згідно з пунктами 1-8, де елюювальним розчинником є нерозгалужений або розгалужений (С1-С4)алкіл, заміщений одним або декількома ОН, -OR1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -галогенами або CN; нерозгалужений або розгалужений (С4С10)аліфатичний вуглеводень; (С5С7)циклоаліфатичний вуглеводень, необов'язково, заміщений одним або декількома -R1; (С4С7)циклічний етер, необов'язково, заміщений одним або декількома -R1; ароматичний вуглеводень, необов'язково, заміщений одним або декількома -R1, -галогенами, -СН2(галоген), СН(галоген)2, -С(галоген)3, -O(С1-С6)алкілами; або будь-яка їх суміш, де R1 є (С1-С4)алкіл, переважно елюювальним розчинником є нерозгалужений або розгалужений (С1-С4)алкіл, заміщений одним або декількома -ОН, -OR1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, галогенами або -CN, більш переважно елюювальним розчинником є метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол, ізобутанол, трет-бутанол, метиленхлорид або будь-яка їх суміш і навіть більш переважно елюювальним розчинником є суміш н-гептану і 2-пропанолу. 10. Спосіб згідно з пунктами 1-9, де хіральною стаціонарною фазою є неорганічний оксид, що має модифікувальну групу, зв'язану з неорганічним оксидом, переважно неорганічним оксидом є оксид кремнію або оксид алюмінію і більш переважно неорганічним оксидом є оксид кремнію і модифікувальною групою є амілоза трис(3,5диметилфенілкарбамат). 11. Спосіб згідно з пунктами 1-10, де кристалічний (±)-Δ9-тетрагідроканабінол одержують шляхом: 88491 4 кристалізації транс-(-)-Δ9-тетрагідроканабінолу і транс-(+)-Δ9-тетрагідроканабінолу з першої композиції, що містить транс-(-)-Δ9-тетрагідроканабінол, транс -(+)-Δ9тетрагідроканабінол і неполярний органічний розчинник, з одержанням кристалічного (±)-Δ9-тетрагідроканабінолу, де першу композицію одержують шляхом: (а) формування біфазної композиції, що включає (і) першу органічну фазу і (іі) спиртово-лужну фазу, яка містить транс-(-)-Δ9-тетрагідроканабінол і транс-(+)-Δ9-тетрагідроканабінол; (б) відокремлення транс-(-)-Δ9тетрагідроканабінолу і транс-(+)-Δ9тетрагідроканабінолу від спиртово-лужної фази; і (в) формування першої композиції, що містить транс-(-)-Δ9-тетрагідроканабінол із стадії (б), транс-(+)-Δ9-тетрагідроканабінол і неполярний органічний розчинник. 12. Спосіб згідно з пунктами 1-10, де кристалічний (±)-Δ9-тетрагідроканабінол одержують шляхом: кристалізації транс-(-)-Δ9-тетрагідроканабінолу і транс-(+)-Δ9-тетрагідроканабінолу з першої композиції, що включає транс-(-)-Δ9-тетрагідроканабінол, транс-(+)-Δ9-тетрагідроканабінол і неполярний органічний розчинник, з одержанням кристалічного (±)-Δ9-тетрагідроканабінолу, де першу композицію одержують шляхом: (а) формування біфазної композиції, що включає (і) першу органічну фазу, і (іі) спиртово-лужну фазу, яка містить транс-(-)-Δ9-тетрагідроканабінол; (б) відокремлення транс-(-)-Δ9тетрагідроканабінолу від спиртово-лужної фази; і (в) контактування транс-(-)-Δ9тетрагідроканабінолу із стадії (б) з транс-(+)-Δ9тетрагідроканабінолом і неполярним органічним розчинником з утворенням першої композиції; або шляхом (а) формування біфазної композиції, що включає (і) першу органічну фазу і (іі) спиртово-лужну фазу, яка містить транс-(+)-Δ9-тетрагідроканабінол; (б) відокремлення транс-(+)-Δ9тетрагідроканабінолу від спиртово-лужної фази; і (в) контактування транс-(+)-Δ9тетрагідроканабінолу із стадії (б) з транс-(-)-Δ9тетрагідроканабінолом і неполярним органічним розчинником з утворенням першої композиції. 13. Спосіб одержання кристалічного (±)-Δ9тетрагідроканабінолу, що включає: кристалізацію транс-(-)-Δ9-тетрагідроканабінолу і транс-(+)-Δ9-тетрагідроканабінолу з першої композиції, що містить транс-(-)-Δ9-тетрагідроканабінол, транс-(+)-Δ9-тетрагідроканабінол і неполярний органічний розчинник, з одержанням кристалічного (±)-Δ9-тетрагідроканабінолу, де першу композицію одержують шляхом: (а) формування біфазної композиції, що включає (і) першу органічну фазу і (іі) спиртово-лужну фазу, яка містить транс-(-)-Δ9-тетрагідроканабінол і транс-(+)-Δ9-тетрагідроканабінол; (б) відокремлення транс-(-)-Δ9тетрагідроканабінолу і транс-(+)-Δ9тетрагідроканабінолу від спиртово-лужної фази; і (в) формування першої композиції, що містить транс-(-)-Δ9-тетрагідроканабінол із стадії (б), 5 88491 6 транс-(+)-Δ9-тетрагідроканабінол і неполярний органічний розчинник. 14. Спосіб одержання кристалічного (±)-Δ9тетрагідроканабінолу, що включає: кристалізацію транс-(-)-Δ9-тетрагідроканабінолу і транс-(+)-Δ9-тетрагідроканабінолу з першої композиції, що включає транс-(-)-Δ9-тетрагідроканабінол, транс-(+)-Δ9-тетрагідроканабінол і неполярний органічний розчинник, з одержанням кристалічного (±)-Δ9-тетрагідроканабінолу, де першу композицію одержують шляхом: (а) формування біфазної композиції, що включає (і) першу органічну фазу і (іі) спиртово-лужну фазу, яка містить транс-(-)-Δ9-тетрагідроканабінол; (б) відокремлення транс-(-)-Δ9тетрагідроканабінолу від спиртово-лужної фази; і (в) контактування транс-(-)-Δ9тетрагідроканабінолу із стадії (б) з транс-(+)-Δ9тетрагідроканабінолом і неполярним органічним розчинником з утворенням першої композиції; або шляхом (а) формування біфазної композиції, що включає (і) першу органічну фазу і (іі) спиртово-лужну фазу, яка містить транс-(+)-Δ9-тетрагідроканабінол; (б) відокремлення транс-(+)-Δ9тетрагідроканабінолу від спиртово-лужної фази; і (в) контактування транс-(+)-Δ9тетрагідроканабінолу із стадії (б) з транс-(-)-Δ9тетрагідроканабінолом і неполярним органічним розчинником з утворенням першої композиції. 1. Галузь винаходу Представлений винахід стосується способів очищення транс-(-)-D9-тетрагідроканнабінолу або транс-(+)-D9-тетрагідроканнабінолу; композицій, що містять очищені форми транс-(-)-D9тетрагідроканнабінолу або транс-(+)-D9тетрагідроканнабінолу; і способів лікування або профілактики станів, таких як біль, блювота, втрата апетиту або втрати ваги, що включає введення очищеної форми транс-(-)-D9тетрагідроканнабінолу пацієнтові, що цього потребує. 2. Передумови створення винаходу (-)-6а,10а-Транс-D9-тетрагідроканнабінол ("(-)9 D -ТГК") в основному відповідає за протиблювотну дію пов'язану з коноплею [S.E. Sallen et al., N. Engl. J. Med. 302:135 (1980); A.E. Chang et al., Cancer 47:1746 (1981); і D.S. Poster et al., J. Am. Med. Asso. 245:2047 (1981)]. Повідомлялось, що і транс(-)-D9-ТГК, і транс-(+)-D9-ТГК, транс-(-)- і (+)енантіомери, відповідно, (±)-D9-ТГК, є корисними при лікуванні болю, транс-(-)-D9-ТГК є більш дієвим ніж транс-(+)-D9-ТГК [дивіться, наприклад, G. Jones et al., Biochem. Pharmacol. 23:439 (1974); S.H. Roth, Can. J. Physiol. Pharmacol. 56:968 (1978); B.R. Martin et al., Life Sciences 29:565 (1981); M. Reichman et al., Mol. Pharmacol. 34:823 (1988); і М. Reichman et al., Mol. Pharmacol. 40:547 (1991)]. транс-(-)-D9-ТГК, як повідомлялось, є корисним як протиблювотний агент при морській хворобі і протинудотний агент у пацієнтів, що одержують ракову хеміотерапію і стимулює набір ваги у пацієнтів, що страждають на симптоми ВІЛ інфекції [дивіться, патент US 6,703,418 В2, Plasse]. Інкапсульована рецептура синтетичного транс-(-)-D9-ТГК ("дронабінол") у сезамовій олії на даний момент продається під назвою МарінолÒ, Unimed Pharmaceuticals, Inc., у дозуваннях по 2,5, 5 і 10мг. Транс-(-)-D9-ТГК можна екстрагувати з гашишу [дивіться, Y. Gaoni et al., J. Am. Chem. Soc. 93:217 (1971); і патент US 6,365,416 В1, Elsohly et al.]. Концентрація транс-(-)-D9-ΤΓΚ в гашиші, однак, складає тільки приблизно 1-5% в залежності від джерела, і, навіть після екстракції, транс-(-)-D9-ТГК повинен відокремлюватись від інших домішок, таких як ізомери каннабіноїду. R.F. Turk et al., J. Pharm. Pharmac. 23:190-195 (1971) описують спосіб виділення транс-(-)-D9-ТГК з маріхуани, але продукт містить невизначені кількості карбонового попередника ТГК. Наступні параграфи стосуються відомих способів, що розкривають одержання транс-(-)-D9-ТГК або (±)-D9-ΤΓΚ: патент US 3,560,528, Petrizilka, описує реакцію (+)-п-мента-2,8-дієн-1-олу з оліветолом в присутності моногідрату п-толуолсульфонової кислоти ("PTSA·H2O") або трифтороцтової кислоти в бензолі, що кипить, з утворенням (-)-D8-ΤΓΚ, який можна перетворити у транс-(-)-D9-ТГК додаванням НСІ з наступним дегідрохлоринуванням [дивіться Y. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 89:4553 (1967); і R. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 94:6159 (1972)]. патент US 4,025,516, Razdan et al., описує реакцію суміші цис/транс-(+)-п-мета-2,8-дієн-1-олу з оліветолом в інертному органічному розчиннику в присутності надлишку нелужного дегідратуючого агенту і кислотного каталізатора з утворенням транс-(-)-D9-ТГК; цей патент також описує реакцію (-)-каннабідіол ("(-)-КБД") або (-)-ненормальногоКБД ("(-)-нен-КБД") з кислотою Л'юїса, такою як ефірат трифтористого бору ("BF3·Et2O") в інертному розчиннику в безводному середовищі з утворенням транс-(-)-D9-ТГК. R. K. Razdan et al., J. Am. Chem. Soc. 96:5860 (1974) описує реакцію суміші цис/транс-(+)-пмента-2,8-дієн-1-олу з оліветолом в присутності 1% BF3·Et2O, метиленхлориду і безводного сульфату магнію з утворенням транс-(-)-D9-ТГК. патент US 4,381,399, Olsen et al., описує спосіб відокремлення транс-(-)-D9-ТГК від неочищеної синтетичної суміші, спосіб включає естерифікування неочищеної суміші, виділення одержаного транс-(-)-D9-ТГК естеру, гідроліз естеру і перегонку транс-(-)-D9-ТГК при пониженому тиску. K.Е. Fahrenholtz et al., J. Am. Chem. Soc. 89:5934-5941 (1967) описує гідроліз (±)-1-мнітробензолсульфонат-6а,10а-транс-D9тетрагідроканнабінолу NaOH у водному метанолі з 7 утворенням (±)-D9-ΤΓΚ, який потім кристалізують з гексану. E.G. Taylor et al., J. Am. Chem. Soc. 88:367 (1966) описує реакцію цитралю з оліветолом в кислому етанолі з утворенням (±)-D9-ΤΓΚ приблизно з 35% виходом. S. L. Levin et al., J. Chromatogr. A 654:53-64 (1993) описує спосіб розділення транс-(-)-D9-ΤΓΚ і транс-(+)-D9-ТГК з композиції, що містить еквімолярні кількості транс-(-)- і (+)-енантіомеру. Не дивлячись на описані способи, все ще залишається потреба в покращених способах одержання транс-(-)-D9-ТГК в чистій або, по суті, чистій формі. Цитування будь-якого посилання в Розділі 2 цього винаходу не означає, що посилання є попереднім рівнем техніки заявки. 3. Короткий опис винаходу Винахід стосується способів одержання композиції, що включає транс-(-)-D9-ТГК або транс-(+)D9-ТГК. В одному з втілень, винахід стосується способу одержання композиції, що містить, принаймні, приблизно 98ваг.% транс-(-)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів. В іншому втіленні, винахід стосується способу одержання композиції, що містить транс-(-)-D9-ТГК, і включає: взаємодію композиції, що містить (±)-D9-ТГК, і елюювального розчинника на хіральній стаціонарній фазі з одержанням композиції транс-(-)-D9-ТГК, де (±)-D9-ТГК одержують з кристалічного (±)-D9ТГК. В іншому втіленні, винахід стосується способу одержання композиції транс-(-)-D9-ТГК, що включає: взаємодію композиції, що містить (±)-D9-ТГК, і елюювального розчинника на хіральній стаціонарній фазі з одержанням композиції транс-(-)-D9-ТГК, що містить, принаймні, приблизно 98ваг.% транс-()-D9-ТГК виходячи із загальної кількості транс-(-)D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК; де (±)-D9-ТГК одержують шляхом кристалізації транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК з першої композиції, що містить транс-(-)-D9-ТГК, транс-(+)-D9-ТГК і неполярний органічний розчинник з одержанням кристалічного (±)-D9-ТГК і рідкої фази. Винахід також стосується способів одержання композиції, що містить, принаймні, приблизно 98ваг.% транс-(+)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів. В одному з втілень, винахід стосується способу одержання композиції, що містить транс-(+)-D9ТГК, і включає: взаємодію композиції, що містить (±)-D9-ΤΓΚ, і елюювального розчинника на хіральній стаціонарній фазі з одержанням композиції транс-(+)-D9-ТГК, де (±)-D9-ΤΓΚ одержують з кристалічного (±)-D9ΤΓΚ. В іншому втіленні, винахід стосується способу одержання композиції транс-(+)-D9-ТГК, що включає: 88491 8 взаємодію композиції, що містить (±)-D9-ΤΓΚ, і елюювального розчинника на хіральній стаціонарній фазі з одержанням композиції транс-(+)-D9-ТГК, що містить, принаймні, приблизно 98ваг.% транс(+)-D9-ТГК виходячи із загальної кількості транс(+)-D9-ΤΓΚ і транс-(-)-D9-ТГК; де (±)-D9-ΤΓΚ одержують шляхом кристалізації транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК з першої композиції, що містить транс-(-)-D9-ТГК, транс-(+)-D9-ТГК і неполярний органічний розчинник з одержанням кристалічного (±)-D9-ΤΓΚ і рідкої фази. Винахід також стосується композицій, що містять або транс-(-)-D9-ТГК, або транс-(+)-D9-ΤΓΚ. В одному з втілень, винахід стосується композиції, що містить, принаймні, 99,0ваг.% транс-(-)D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів. В іншому втіленні, винахід стосується композиції, що містить, принаймні, 99,0ваг.% транс-(+)D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять транс-(-)-D9-ТГК. В одному з втілень, винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять, принаймні, 99,0ваг.% транс-(-)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів. Винахід також стосується способів лікування або профілактики стану, такого як, наприклад, блювота, втрата ваги або втрата апетиту, що включає призначення пацієнтові, який цього потребує, ефективної кількості композиції, що містить, принаймні, 99,0ваг.% транс-(-)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів. Представлений винахід можна зрозуміти біль повно з посиланням на наступний детальний опис і ілюстративні приклади, які розкривають необмежуючи втілення винаходу. 4. Детальний опис винаходу 4.1. Визначення Як тут використовується, генеричний термін "D9-ΤΓΚ" стосується транс-(-)-D9-ТГК, транс-(+)-D9ТГК, (±)-D9-ΤΓΚ або будь-якої їх суміші. транс-(-)-D9-ТГК має структурну формулу (1а): Транс-(+)-D9-ТГК має структуру (1b): 9 88491 10 (+)-КБД має структурну формулу (3b): Як тут використовується, генеричний термін "D8-ΤΓΚ" стосується (-)-Δ8-ΤΓΚ, (+)-D8-ТГК, (±)-D8ΤΓΚ або будь-якої їх суміші. (-)-D8-ΤΓΚ має структурну формулу (2а): Як тут використовується, генеричний термін "КБД-біс-1,3-(3,5-динітробензоат)" стосується (-)КБД-біс(3,5-динітробензоату), (+)-КБД-біс(3,5динітробензоату), (±)-КБД-біс(3,5-динітробензоату) або будь-якої їх суміші. (-)-КБД-біс(3,5-динітробензоат) має структурну формулу (4а): (+)-D8-ΤΓΚ має структуру (2b): де R є -С(О)(3,5-С6Н3(NО2)2). (+)-КБД-біс(3,5-динітробензоат) має структурну формулу (4b): Як тут використовується, генеричний термін "КБД" стосується (-)-КБД, (+)-КБД, (±)-КБД або будь-якої їх суміші. (-)-КБД має структурну формулу (3а): де R є -C(Ο)(3,5-C6Η3(ΝΟ2)2). Як тут використовується, генеричний термін "транс-D9-ТГК карбонова кислота" стосується транс-(-)-D9-ТГК карбонової кислоти, транс-(+)-D9ТГК карбонової кислоти, транс-(±)-D9-ТГК карбонової кислоти або будь-якої їх суміші. транс-(-)-D9-ТГК карбонова кислота має структурну формулу (5а): 11 транс-(+)-D9-ТГК карбонова кислота має структурну формулу (5b): Термін "галоїд" стосується фториду, хлориду, броміду або йодиду. Термін "-гало" означає -F, -СІ, -Br або -І. Термін "-(С1-С4)алкіл" означає насичений нерозгалужений або розгалужений вуглеводень, що має від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладами насичених нерозгалужених (С1-С4)алкілів є -метил, етил, -н-пропіл, і -н-бутил. Прикладами насичених розгалужених (С1-С4)алкілів є -ізопропіл, -вторбутил, -ізобутил і -трет-бутил. Фраза "безводний органічний розчинник," якщо тут не вказано інше, означає органічний розчинник, що містить воду в кількості мене ніж приблизно 0,01ваг.% від загальної кількості води і органічного розчинника. Термін "каннабіноїди" стосується D9-ΤΓΚ включаючи транс-D9-ТГК і цис-D9-ТГК; структурні ізомери D9-ΤΓΚ, що мають молекулярну формулу С21Н30O2, включаючи D8-ΤΓΚ, (-)-D8-ізо-ТГК і (+)-D8ізо-ΤΓΚ; каннабінол і структурні ізомери каннабінолу мають молекулярну формулу С21Н28О2; D9-ТГКкарбонова кислота; D9-ΤΓΚ попередники включають КБД, нен-КБД, (+)-нен-КБД, оліветол, (+)-пмента-2,8-дієн-1-ол і (-)-п-мента-2,8-дієн-1-ол; їх солі; і їх похідні включаючи кислоти, етери, естери, аміни і їм подібні. Якщо тут не вказано інше, фраза "каннабіноїдні домішки" означає каннабіноїди інші ніж транс-()-D9-ТГК або транс-(+)-D9-ТГК. Якщо тут не вказано інше, генеричний термін "D9-ТГК-карбонова кислота" означає (-)-D9-ТГКкарбонову кислоту, (+)-D9-ТГК-карбонову кислоту або (±)-ТГК-карбонову кислоту. Як тут використовується, фраза "кристалічний (±)-D9-ΤΓΚ" означає тверду форму D9-ТГК, що міс 88491 12 тить приблизно еквімолярні кількості транс-(-)-D9ТГК і транс-(+)-D9-ТГК і містить транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК в кількості, що складає, принаймні, приблизно 95ваг.% виходячи із загальної ваги каннабіноїдів. Як тут використовується, термін "пацієнт" означає тварину, включаючи, але не обмежується, тварину, таку як корова, кінь, вівця, свиня, курка, індичка, перепілка, кішка, собака, миша, кріль, щур, морська свинка і т.і., і більш переважним є ссавець, і найбільш переважним є людина. 4.2. Способи очищення транс-(-)-D9-ТГК Як зазначено вище, представлений винахід стосується способів одержання композицій, що містять, принаймні, приблизно 98ваг.% транс-(-)D9-ТГК або транс-(+)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів. В одному з втілень, винахід стосується способу, що включає взаємодію композиції, яка містить (±)-D9-ΤΓΚ, і елюювального розчинника на хіральній стаціонарній фазі з одержанням композиції транс-(-)-D9-ТГК або транс-(+)-D9-ТГК, де (±)-D9-ΤΓΚ одержують з кристалічного (±)-D9-ΤΓΚ. Без обмеження теорією, заявники припускають, що каннабіноїдні домішки типово присутні в композиціях D9ΤΓΚ, по суті, якщо не повністю, видаляються коли транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК утворюють кристалічний (±)-D9-ΤΓΚ. Наступне розділення (±)-D9ΤΓΚ одержаного з кристалічного (±)-D9-ΤΓΚ з використанням елюювального розчинника на хіральній стаціонарній фазі дає композицію, що містить, принаймні, приблизно 98ваг.% транс-(-)-D9-ТГК або транс-(+)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів. В одному з втілень, винахід стосується способу одержання композиції, що містить транс-(-)-D9ТГК, і включає: взаємодію композиції, що містить (±)-D9-ΤΓΚ, і елюювального розчинника на хіральній стаціонарній фазі з одержанням композиції транс-(-)-D9-ТГК, де (±)-D9-ΤΓΚ одержують з кристалічного (±)-D9ΤΓΚ. В іншому втіленні, винахід стосується способу одержання композиції, що містить транс-(+)-D9ТГК, і включає: взаємодію композиції, що містить (±)-D9-ΤΓΚ, і елюювального розчинника на хіральній стаціонарній фазі з одержанням композиції транс-(+)-D9-ТГК, де (±)-D9-ΤΓΚ одержують з кристалічного (±)-D9ΤΓΚ. Кристалічний (±)-D9-ΤΓΚ корисний в представленому винаході можна одержати за допомогою будь-якого відомого або ще не створеного способу. Наприклад, необмежуючим способом одержання кристалічного (±)-D9-ΤΓΚ є кристалізація з першої композиції, що містить транс-(-)-D9-ТГК, транс-(+)-D9-ТГК і неполярний органічний розчинник з одержанням кристалічного (±)-D9-ΤΓΚ, як описано нижче в Розділі 4.3. В іншому втіленні, винахід стосується способу одержання композиції транс-(-)-D9-ТГК, що включає: 13 взаємодію композиції, що містить (±)-D9-ΤΓΚ, і елюювального розчинника на хіральній стаціонарній фазі з одержанням композиції транс-(-)-D9-ТГК, що містить, принаймні, приблизно 98ваг.% транс-()-D9-ТГК виходячи із загальної кількості транс-(-)D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК; де (±)-D9-ΤΓΚ одержують шляхом кристалізації транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК з першої композиції, що містить транс-(-)-D9-ТГК, транс-(+)-D9-ТГК і неполярний органічний розчинник з одержанням кристалічного (±)-D9-ΤΓΚ і рідкої фази. В іншому втіленні, винахід стосується способу одержання композиції транс-(+)-D9-ТГК, що включає: взаємодію композиції, що містить (±)-D9-ΤΓΚ, і елюювального розчинника на хіральній стаціонарній фазі з одержанням композиції транс-(+)-D9-ТГК включає, принаймні, приблизно 98ваг.% транс-(+)D9-ТГК виходячи із загальної кількості транс-(+)-D9ТГК і транс-(-)-D9-ТГК; де (±)-D9-ТГК одержують шляхом кристалізації транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК з першої композиції, що містить транс-(-)-D9-ТГК, транс-(+)-D9-ТГК і неполярний органічний розчинник з одержанням кристалічного (±)-D9-ТГК і рідкої фази. Композиції, що містять транс-(-)-D9-ТГК і транс(+)-D9-ТГК, корисні для одержання кристалічного (±)-D9-ТГК, можна одержати за способами описаними в Розділі 4.3. 4.3. Стадія кристалізації Як зазначено вище, кристалічний (±)-D9-ТГК можна, в одному з втілень, одержати кристалізацією транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК з композиції, що містить транс-(-)-D9-ТГК, транс-(+)-D9-ТГК і неполярний органічний розчинник ("Стадія кристалізації") з одержанням кристалічного (±)-D9-ТГК і рідкої фази. Композиції, що містять транс-(-)-D9ТГК, транс-(+)-D9-ТГК і неполярний органічний розчинник, корисні для Стадії кристалізації можна одержати за будь-яким відомим або ще не створеного способу. Наприклад, кристалічний (±)-D9-ТГК можна одержати шляхом контактування придатної кількості транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК з неполярним органічним розчинником. Порядок і швидкість додавання транс-(-)-D9-ТГК, транс-(+)-D9-ТГК і неполярного органічного розчинника не є критичними і можна здійснити послідовно або, по суті, одночасно. Як приклад, транс-(-)-D9-ТГК, необов'язково в присутності неполярного органічного розчинника, і транс-(+)-D9-ТГК, необов'язково в присутності неполярного органічного розчинника, можна додати до неполярного органічного розчинника. Також, можна змішувати транс-(+)-D9-ТГК в присутності неполярного органічного розчинника і транс-(-)-D9ТГК в присутності неполярного органічного розчинника. Транс-(-)-D9-ТГК можна одержати з природних продуктів або синтетичними методами. В одному з втілень, транс-(-)-D9-ТГК одержують з природного продукту, такого як, наприклад, гашиш або маріхуана [дивіться Y. Gaoni et al., J. Am. Chem. Soc. 88491 14 93:217 (1971); і патент US 6,365,416 В1, Elsohly et al.]. Транс-(-)-D9-ТГК також можна одержати за допомогою відомих методів синтезу включаючи, але не обмежується, реакцією цис/транс суміші (+)-пмента-2,8-дієн-1-олу з оліветолом в присутності кислотного каталізатора, такого як паратолуолсульфонова кислота і дегідратуючий агент ]дивіться патент US 3,560,528, Petrizilka, і патент US 4,025,516, Razdan et al.]; реакцією (-)-КБД з кислотою Л'юїса, такою як BF3·Et2O в інертному розчиннику в безводному середовищі [дивіться патент US 4,025,516, Razdan et al.; і міжнародну публікацію № WO 03/070506]; або реакцією (-)-D8ΤΓΚ з НСІ з наступним дегідрохлоруванням [дивіться Y. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 89:4553 (1967); і R. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 94:6159 (1972)]. Альтернативно, транс-(-)-D9ТГК можна одержати за способами описаними в Розділі 5. Транс-(+)-D9-ТГК, який не зустрічається в природі, можна одержати за допомогою відомих способів включаючи, але не обмежується, реакцією (+)-D8-ΤΓΚ з НСІ з наступним дегідрохлоруванням [дивіться R. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 94:6159 (1972)]. Альтернативно, транс-(+)-D9-ТГК можна одержати способами описаними в Розділі 5. В одному з втілень, транс-(+)-D9-ТГК, що використовують на Стадії кристалізації, "регенерують" із стадії попереднього розділення (±)-D9-ТГК на хіральній стаціонарній фазі як описано в Розділі 4.4 В іншому втіленні, транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)9 D -ТГК, що використовується на Стадії кристалізації, можна одержати як суміші енантіомерів шляхом безпосереднього синтезу. Коли використовується метод синтезу, співвідношення транс-(-)-D9ТГК і транс-(+)-D9-ТГК може змінюватись в залежності від оптичної чистоти реагентів і способу синтезу. В одному з втілень, транс-(-)-D9-ТГК і транс(+)-D9-ТГК одержують приблизно в еквімолярному співвідношенні за допомогою методу синтезу, що використовує рацемічні реагенти. Необмежуючими способами одержання транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)D9-ТГК шляхом безпосереднього шляху синтезу є реакція цитралю і оліветолу в присутності кислоти Л'юїса [дивіться R. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 94:6159 (1972)] або гідроліз (±)-1-мнітробензолсульфонат-6а,10а-транс-D9-ТГК використовуючи NaOH у водному метанолі [K.Е. Fahrenholtz et al., J. Am. Chem. Soc. 89:5934-5941 (1967)]. Альтернативно, (±)-D9-ТГК можна одержати способами описаними в Розділі 5. В ще одному іншому втіленні, транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК, що використовують на Стадії кристалізації, можна одержати з похідних транс-(-)D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК. Наприклад, суміш транс(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК може взаємодіяти з фенольною захисною групою, такою як мнітробензолсульфонат і кристалізуватись з одержанням 2-м-нітробензолсульфонат-(±)-D9-ТГК [дивіться патент US 3,507,885, Fahrenholtz; і K.Е. Fahrenholtz et al., J. Am. Chem. Soc. 89:5934-5491 (1967)]. З 2-м-нітробензолсульфонат-(±)-D9-ТГК 15 можна зняти захист і одержану композицію, що містить транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК, можна кристалізувати з композиції, що включає транс-(-)D9-ΤΓΚ, транс-(+)-D9-ТГК і неполярний органічний розчинник, з одержанням кристалічного (±)-D9-ΤΓΚ. Співвідношення транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9ТГК, що використовується на Стадії кристалізації, може змінюватись. В одному з втілень, транс-(-)D9-ТГК присутній в кількості від приблизно 0,75 до приблизно 1,25 молярних еквівалентів на молярний еквівалент транс-(+)-D9-ТГК. В іншому втіленні, транс-(-)-D9-ТГК присутній в кількості від приблизно 0,9 до приблизно 1,1 молярних еквівалентів на молярний еквівалент транс-(+)-D9-ТГК. В іншому втіленні, транс-(-)-D9-ТГК присутній в кількості від приблизно 0,95 до приблизно 1,05 молярних еквівалентів на молярний еквівалент транс-(+)-D9-ТГК. І в іншому втіленні, транс-(-)-D9-ТГК присутній в кількості приблизно 1 молярний еквівалент на молярний еквівалент транс-(+)-D9-ТГК. Необмежуючими прикладами неполярних органічних розчинників, що є корисними на Стадії кристалізації, є аліфатичні (С4-С10)вуглеводні, такі як бутан, пентан, гексан, гептан, октан, нонан, декан, включаючи нерозгалужені аліфатичні вуглеводні, розгалужені аліфатичні вуглеводні і циклічні аліфатичні вуглеводні, або будь-яка їх суміш. В одному з втілень, неполярним органічним розчинником, що використовується на Стадії кристалізації, є нерозгалужений або розгалужений гептан. В іншому втіленні, неполярним органічним розчинником, що використовується на Стадії кристалізації, є пентан, гексан, гептан, октан або ізооктан. В іншому втіленні, неполярним органічним розчинником, що використовується на Стадії кристалізації, є н-гептан. Кількість неполярного органічного розчинника, що використовується на Стадії кристалізації, може змінюватись і буде залежати, частково, від кількості і типу каннабіноїдної домішки і температури. Типово, неполярний органічний розчинник присутній в кількості достатній для одержання суміші, що має D9-ТГК концентрацію від приблизно 1% до приблизно 95%, переважно від приблизно 20% до приблизно 75%, більш переважно від приблизно 40% до приблизно 60ваг.% виходячи із загальної кількості D9-ТГК і неполярного органічного розчинника. Стадію кристалізації проводять протягом часу і при температурі достатній для одержання кристалів (±)-D8-ТГК. Часом достатнім для кристалізації (±)-D9-ТГК є час від приблизно 1 години до приблизно 200 годин; в іншому втіленні, від приблизно 5 годин до приблизно 150 годин; в іншому втіленні, від приблизно 25 годин до приблизно 100 годин; і в іншому втіленні, від приблизно 30 годин до приблизно 75 годин. Типово, температурою достатньою для одержання кристалічного (±)-D9-ТГК є температура від приблизно -78°С до приблизно 100°С; в іншому втіленні, від приблизно -50°С до приблизно 25°С; в іншому втіленні, від приблизно -30°С до приблизно 0°С; і в іншому втіленні, від приблизно -25°С до приблизно -15°С. 88491 16 В деяких втіленнях, Стадію кристалізації проводять при двох або декількох температурах. В одному з втілень, композицію, що містить транс-()-D9-ТГК, транс-(+)-D9-ТГК і неполярний органічний розчинник, одержують при першій температурі, наприклад, 20°С або вище. Без обмеження теорією, заявники встановили, що утворення композиції при температурі of 20°C або вище, збільшує розчинність транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК в неполярному органічному розчиннику. Температуру суміші тоді можна зменшити до другої температури, наприклад, 0°С або нижче. Без обмеження теорією, заявники встановили, що витримування суміші при температурі 0°С або нижче зменшує розчинність (±)-D9-ΤΓΚ і викликає кристалізацію. Необов'язково, температуру суміші можна потім зменшити до третьої температури, наприклад, -20 - -15°С. Як зазначено вище, як зрозуміло, таке зменшення температури підсилить процес кристалізації (±)-D9-ΤΓΚ. В одному з втілень, транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)9 D -ТГК розчиняють в неполярному органічному розчиннику; одержаний розчин охолоджують до приблизно 0°С; одержану суміш надалі охолоджують до приблизно -15°С; і одержаний кристалічний (±)-D9-ТГК відокремлюють від рідкої фази. В іншому втіленні, Стадію кристалізації проводять в присутності затравочного кристалу. Типово, затравочний кристал, коли використовується, додають до холодної (наприклад, 0°С або нижче) суміші, що містить транс-(-)-D9-ТГК, транс-(+)-D9ТГК і неполярний органічний розчинник. В одному з втілень, затравочним кристалом є (±)-D9-ТГК. Розвиток Стадії кристалізації можна контролювати візуально або використовуючи звичайні аналітичні методики, включаючи, але не обмежується, тонкошарову хроматографію ("ТШХ"), високоефективну рідинну хроматографію ("ВЕРХ"), газову хроматографію ("ГХ"), газорідинну хроматографію ("ГРХ"), інфрачервону спектроскопію ("ІЧ"), спектроскопію Рамана ("Раман") і ядерний магнітний резонанс ("ЯМР"), такий як 1Н або 13С ЯМР. Стадію кристалізації можна проводити при пониженому тиску, атмосферному тиску або підвищеному тиску. В одному з втілень, Стадію кристалізації проводять при атмосферному тиску. В одному з втілень, деякі домішки видаляють з композицій транс-(-)-D9-ТГК і/або транс-(+)-D9-ТГК перед проведенням Стадії кристалізації. Необмежуючими способами видалення домішок перед проведенням Стадії кристалізації є колонкова хроматографія (дивіться Розділ 4.4) або екстракція в основному середовищі як описано нижче. В одному з втілень, (+)-D9-ТГК, (-)-D9-ТГК або (±)-D9-ТГК контактують з основою перед проведенням Стадії кристалізації. В іншому втіленні, винахід також стосується способу очищення транс-(+)-D9-ТГК, транс-(-)-D9ТГК, або транс-(±)-D9-ТГК ("спосіб очищення D9ТГК"), який включає: контактування транс-(+)-D9-ТГК, транс-(-)-D9ТГК або транс-(±)-D9-ТГК з першим органічним розчинником, що не змішується з водою, спиртом, що змішується з водою, водою і гідроксидом луж 17 ного металу ("стадія контактування з лугом") з утворенням біфазної суміші, що містить (і) першу органічну фазу і (іі) спиртово-лужну фазу, яка містить транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК. Без обмеження теорією, зрозуміло, що на Стадії контактування з лугом відбувається екстрагування домішок з D9-ТГК-вмісної спиртово-лужної фази в першу органічну фазу, де домішки можуть перешкоджати або заважати кристалізації (±)-D9ТГК з композиції, що містить транс-(-)-D9-ТГК, транс-(+)-D9-ТГК і неполярний органічний розчинник. Кількість гідроксиду лужного металу, що використовується на Стадії контактування з лугом, типово знаходиться в інтервалі від приблизно 1 до приблизно 1000 молярних еквівалентів на молярний еквівалент D9-ТГК; в іншому втіленні, кількість гідроксиду лужного металу становить від приблизно 10 до приблизно 100 молярних еквівалентів на молярний еквівалент транс-D9-ТГК; і в іншому втіленні, кількість гідроксиду лужного металу становить від приблизно 25 до приблизно 55 молярних еквівалентів на молярний еквівалент транс-D9-ТГК. Необмежуючими прикладами спиртів, що змішуються з водою, корисних на Стадії контактування з лугом, є метанол, етанол, ізопропанол або будь-яка їх комбінація. В одному з втілень, спиртом, що змішується з водою, є метанол. Кількість спирту, що змішується з водою, який використовується на Стадії контактування з лугом типово становить від приблизно 1 частини до приблизно 100 вагових частин виходячи з ваги гідроксиду лужного металу; в іншому втіленні, кількість спирту, що змішується з водою, становить від приблизно 1 частини до приблизно 25 вагових частин виходячи з ваги гідроксиду лужного металу; і в іншому втіленні, кількість спирту, що змішується з водою, становить від приблизно 5 частин до приблизно 10 вагових частин виходячи з ваги гідроксиду лужного металу. Необмежуючими прикладами першого органічного розчинника, що не змішується з водою, корисного на Стадії контактування з лугом, є неполярні органічні розчинники описані вище для Стадії кристалізації. В одному з втілень, першим розчинником, що не змішується з водою, є гептан. Кількість першого органічного розчинника, що не змішується з водою, який використовується на Стадії контактування з лугом, типово становить від приблизно 1 частини до приблизно 1000 вагових частин виходячи з ваги D9-ТГК; в іншому втіленні, кількість органічного розчинника, що не змішується з водою, становить від приблизно 5 частин до приблизно 100 вагових частин виходячи з ваги D9ΤΓΚ; і в іншому втіленні, кількість органічного розчинника, що не змішується з водою, становить від приблизно 5 частин до приблизно 20 вагових частин виходячи з ваги D9-ΤΓΚ. Стадію контактування з лугом можна проводити за способами відомими в цій галузі, такими як, але не обмежується, перемішування, збовтування, противоточний каскад і опромінення ультразвуком, змішування, прокачування. Стадію контактування з лугом також можна провести за способами корис 88491 18 ними для екстракції рідина-рідина [дивіться, наприклад, Lo ef al., Extraction, в 7 Kirk-Othmer Encyc. ofChem. Technol. 349-381 (4th ed. 1993), повний вміст якої включений сюди як посилання]. Стадію контактування з лугом типово проводять протягом від приблизно 0,25 годин до приблизно 50 годин; в іншому втіленні, від приблизно 0,25 годин до приблизно 10 годин; і в іншому втіленні, від приблизно 0,25 годин до приблизно 2 годин. Стадію контактування з лугом типово проводять при температурі від приблизно 0°С до приблизно 100°С; в іншому втіленні, від приблизно 20°С до приблизно 50°С; і в іншому втіленні, від приблизно 20°С до приблизно 30°С. Стадію контактування з лугом можна проводити при пониженому тиску, атмосферному тиску (тобто, приблизно 1 атмосфера) або підвищеному тиску. В одному з втілень, Стадію контактування з лугом проводять при атмосферному тиску. Протікання Стадії контактування з лугом можна контролювати використовуючи звичайні методики як описано вище для Стадії кристалізації. В іншому втіленні, Спосіб очищення транс-D9ТГК представленого винаходу також включає контактування спиртово-лужної фази з кислотою з одержанням кислотообробленої спиртової фази. Без обмеження теорією, відомо, що транс-D9-ТГК не розчиняється в підкисленій спиртовій фазі. Необмежуючими прикладами корисних кислот є лимонна кислота, оцтова кислота і їм подібні. В одному з втілень, кислотою є лимонна кислота. Типово, кислоту додають в кількості достатній для досягнення рН від приблизно 5 до приблизно 9. В іншому втіленні, кислоту додають в кількості достатній для досягнення рН від приблизно 6 до приблизно 8; в іншому втіленні, кислотою додають в кількості достатній для досягнення рН від приблизно 7 до приблизно 8. В іншому втіленні, Спосіб очищення D9-ΤΓΚ представленого винаходу також включає контактування кислото-обробленої спиртової фази з другим органічним розчинником, що не змішується з водою, з утворенням (і) другої органічної фази, що містить транс-(-)D9-ТГК і (іі) кислото-обробленої спиртової фази. Необмежуючими прикладами другого органічного розчинника, що не змішується з водою, корисного для контактування кислото-обробленою спиртової фази з утворенням другої органічної фази, що містить транс-D9-ТГК, є неполярні органічні розчинники описані вище для Стадії кристалізації. В одному з втілень, другим органічним розчинником, що не змішується з водою, є гептан. Кількість першого органічного розчинника, що не змішується з водою, типово становить від приблизно 1 частини до приблизно 1000 вагових частин виходячи з ваги транс-D9-ТГК; в іншому втіленні, кількість органічного розчинника, що не змішується з водою, становить від приблизно 1 частини до приблизно 50 вагових частин виходячи з ваги транс-D9-ТГК; і в іншому втіленні, кількість органічного розчинника, що не змішується з водою, становить від приблизно 1 частини до приблизно 10 вагових частин виходячи з ваги транс-D9-ТГК. Спо 19 собами корисними для контактування кислотообробленої спиртової фази з другим органічним розчинником, що не змішується з водою, є способи описані вище для Стадії контактування з лугом. В іншому втіленні, спосіб очищення D9-ΤΓΚ представленого винаходу також включає відокремлення другої органічної фази від кислотообробленої спиртової фази. Способами корисними для відокремлення другої органічної фази від кислото-обробленої спиртової фази є способи описані вище для відокремлення першої органічної фази від спиртово-лужної фази. Після відокремлення від кислото-обробленої спиртової фази, другу органічну фазу типово сушать, наприклад, азеотропною перегонкою і/або контактуванням другої органічної фази з осушником (наприклад, Na2SO4 або мгSO4). В іншому втіленні, Спосіб очищення D9-ΤΓΚ представленого винаходу також включає концентрування другої органічної фази з утворенням концентрованої другої органічної фази, що містить транс-D9-ТГК. Необмежуючим способом корисними для концентрування другої органічної фази є перегонка. Коли другу органічну фазу концентрують перегонкою, перегонку можна проводити при підвищеному тиску, атмосферному тиску або при пониженому тиску. В одному з втілень, перегонку проводять при атмосферному тиску. В іншому втіленні, перегонку проводять при пониженому тиску. В іншому втіленні, Спосіб очищення D9-ΤΓΚ представленого винаходу також включає контактування концентрованої другої органічної фази з неполярним органічним розчинником з утворенням першої органічної композиції, що містить транс-D9ТГК. Кількість і тип неполярного органічного розчинника описується вище на Стадії кристалізації для неполярного органічний розчинник. В іншому втіленні, транс-D9-ТГК, що використовується в Способі очищення D9-ΤΓΚ, містить транс-(-)-D9-ТГК. В іншому втіленні, транс-D9-ТГК, що використовується в способі очищення D9-ΤΓΚ, містить транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК. В іншому втіленні, транс-D9-ТГК, що використовується в способі очищення D9-ΤΓΚ, містить транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ΤΓΚ, де транс-(-)-D9-ТГК присутній в кількості від приблизно 0,75 до приблизно 1,25 молярних еквівалентів на молярний еквівалент транс-(+)-D9-ТГК. В іншому втіленні, спосіб очищення D9-ΤΓΚ представленого винаходу також включає: додавання транс-(-)-D9-ТГК або транс-(+)-D9ТГК до першої органічної композиції в кількості достатній для одержання другої органічної композиції, що містить (-)-D9-ΤΓΚ і транс-(+)-D9-ТГК, де транс-(-)-D9-ТГК присутній в кількості від приблизно 0,75 до приблизно 1,25 молярних еквівалентів на молярний еквівалент транс-(+)-D9-ТГК; і кристалізацію транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9ТГК з першої органічної композиції з одержанням кристалічного (±)-D9-ΤΓΚ, як описано вище для Стадії кристалізації. В іншому втіленні, спосіб очищення D9-ΤΓΚ представленого винаходу також включає кристалізацію транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК з першої 88491 20 органічної композиції з одержанням кристалічного (±)-D9-ΤΓΚ, як описано вище для Стадії кристалізації, де (а) перша органічна композиція містить (-)D9-ΤΓΚ і транс-(+)-D9-ТГК, і (б) транс-(-)-D9-ТГК присутній в першій органічній композиції в кількості від приблизно 0,75 до приблизно 1,25 молярних еквівалентів на молярний еквівалент транс-(+)-D9-ТГК. В іншому втіленні, винахід стосується способу одержання кристалічного (±)-D9-ΤΓΚ, що включає: кристалізацію транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9ТГК з першої композиції, що містить транс-(-)-D9ТГК, транс-(+)-D9-ТГК і неполярний органічний розчинник з одержанням кристалічного (±)-D9-ТГК, де транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК одержували: (а) формування біфазної композиції, що включає (і) першу органічну фазу, яка містить перший органічний розчинник, що не змішується з водою, і (іі) спиртово-лужну фазу, що містить транс-(-)-D9ТГК і транс-(+)-D9-ТГК; (б) відокремлення транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)9 D -ТГК від спиртово-лужної фази; і (в) формування першої композиції, що містить (і) транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК стадії (б), і (іі) неполярний органічний розчинник. Способи формування біфазної композиції також як і кількості і тип першого органічного розчинника, що не змішується з водою, спирту, що змішується з водою, води і гідроксиду лужного металу є такими як описано вище для Стадії контактування з лугом. Аналогічно, способи відокремлення транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК від спиртоволужної фази і способи формування першої композиції, що містить (і) транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9ТГК стадії (б), і (іі) неполярний органічний розчинник є такими як описано вище для способу очищення (±)-D9-ТГК. Після того як кристалічний (±)-D9-ТГК утворився на Стадії кристалізації його можна відокремити від рідкої фази за способами відомими в цій галузі. Способами відокремлення кристалічного (±)-D9ТГК від рідкої фази є, наприклад, фільтрування, центрифугування і декантація. В одному з втілень, кристалічний (±)-D9-ΤΓΚ відокремлюють від рідкої фази фільтруванням. Кристалічний (±)-D9-ΤΓΚ, що утворюється на Стадії кристалізації, можна, необов'язково, промити органічним промивним розчинником і відокремити від рідкої фази як описано вище. Коли промивають кристалічний (±)-D9-ΤΓΚ, температура органічного промивного розчинника може змінюватись. Типово, коли необхідно, промивання проводять органічним промивним розчинником при температурі від приблизно -78°С до приблизно 50°С; в іншому втіленні, від приблизно -30°С до приблизно 30°С; і в іншому втіленні, від приблизно -20°С до приблизно 25°С. Прикладами корисних органічних промивних розчинників є неполярні органічні розчинники описані вище. В одному з втілень, органічним промивним розчинником, коли використовується, є нгептан. Відокремлений (±)-D9-ΤΓΚ можна, необов'язково, висушити. Висушування можна проводити при 21 атмосферному тиску, необов'язково із використанням очисного газу, такого як сухе повітря, азот, гелій, аргон або їм подібні. Альтернативно, (±)-D9ΤΓΚ можна висушити при пониженому тиску. Коли сушать відокремлений (±)-D9-ΤΓΚ, температура сушіння може змінюватись. Типово, сушку, коли необхідна, можна проводити при температурі від приблизно -25° до приблизно 65°С; в іншому втіленні, від приблизно 0° до приблизно 60°С; і в іншому втіленні, від приблизно 25° до приблизно 50°С. Типово, (±)-D9-ΤΓΚ одержаний Стадії кристалізації містить, принаймні, приблизно 95ваг.% транс(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів. В іншому втіленні, (±)-D9ΤΓΚ одержаний на Стадії кристалізації містить, принаймні, приблизно 98ваг.% транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів. В іншому втіленні, the (±)-D9-ΤΓΚ одержаний на Стадії кристалізації містить, принаймні, приблизно 99ваг.% транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів. Відокремлений (±)-D9-ΤΓΚ також можна розділити на хіральній стаціонарній фазі як описано нижче в Розділі 4.4. 4.4. Стадія розділення В представленому винаході, (±)-D9-ΤΓΚ, одержаний з кристалічного (±)-D9-ΤΓΚ, і елюювальний розчинник контактують з хіральною стаціонарною фазою для розділення транс-(-)- і (+)-енантіомерів ("Стадія розділення"). Це забезпечує композицію, що містить, принаймні, приблизно 98ваг.% транс-()-D9-ТГК або транс-(+)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів. Без обмеження теорією, Заявники встановили, що розділення (±)-D9ΤΓΚ одержаного з кристалічного (±)-D9-ΤΓΚ забезпечує композицію транс-(-)-D9-ΤΓΚ або транс-(+)D9-ТГК, що має низькі рівні, якщо це має місце, каннабіноїдних домішок, що знаходяться в транс-()-D9-ТГК або транс-(+)-D9-ТГК одержаних відомими способами. Композиція, що містить (±)-D9-ΤΓΚ, яка використовується на Стадії розділення, може містити кількість транс-(-)-D9-ТГК, що є меншою ніж, еквівалентною або більшою ніж кількість транс-(+)-D9ТГК. Наприклад, композицію, що містить (±)-D9ΤΓΚ, можна одержати змішуванням кристалічного (±)-D9-ΤΓΚ з композицією транс-(-)-D9-ТГК і/або транс-(+)-D9-ТГК перед проведенням стадії розділення. Типово, композиція, що містить (±)-D9-ΤΓΚ, вміщує приблизно еквімолярні кількості транс-(-)D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК. Може бути використана будь-яка відома або створена в майбутньому хіральна стаціонарна фаза, що розділяє транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9ТГК. Наприклад, спосіб розділення транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК енантіомерів на хіральній стаціонарній фазі описується в [S. L. Levin et al., J. Chromatogr. A 654:53-64 (1993)]. Типово, хіральна стаціонарна фаза містить хіральну групу або похідне іммобілізоване на носії, такому як, наприклад, полімер або неорганічний оксид. Необмежуючим 8849122 прикладом корисного полімерного носія є полістирол у формі кульок. Необмежуючими прикладами корисних носіїв на основі неорганічного оксиду є оксид кремнію, силікат магнію, окис магнію, оксид алюмінію i молекулярні сита. В одному з втілень, неорганічним оксидом носієм є оксид кремнію. Хіральне похідне містить, принаймні, один хіральний центр. Необмежуючими прикладами корисних хіральних похідних є трис(арилкарбаматні) похідні цукридів, таких як, наприклад, амілоза, целюлоза, хітозан, ксилан, курдлан, декстран і інулан. В одному з втілень, цукридом є амілоза. В одному з втілень, трис(арилкарбаматом) є трис(3,5-диметилфенілкарбамат), трис(4хлорфенілкарбамат), трис(4-метилкарбамат), трис(4-метилбензоат) або трис[(S)фенілетилкарбамат]. В іншому втіленні, трис(арилкарбаматом) є трис(3,5диметилфенілкарбамат). В іншому втіленні, хіральною стаціонарною фазою є амілоза трис(3,5диметилкарбонат) іммобілізована на оксиді кремнію, доступна як ChiralpakÒ ADÔ від Daicel Chemical Industries, Tokyo, Japan. Іншими необмежуючими прикладами корисних хіральних стаціонарних фаз є триацетат целюлози; трибензоат целюлози; полі[(S)-Nакрилоїлфенілаланіну етиловий естер]; 3,5динітробензоїлфенілгліцин; поперечнозшитий ди(3,5-диметилбензоїл)-L діалілтартрамід; поперечнозшитий ди-(4-трет-бутилбензоїл)-L діалілтартрамід; і тетрагідро-амінофенантрен 3,5динітробензамід [дивіться E.R. Francotte, J. Chromatogr. A 906:379-397(2001)]. Типово, концентрований розчин (±)-D9-ΤΓΚ і елюювальний розчинник вводять у верхню (або передню) частину колонки, що містить хіральну стаціонарну фазу. (±)-D9-ΤΓΚ надалі елююють елюювальним розчинником (тобто, рухомою фазою) з одержанням елюентів, що містять транс-(-)D9-ТГК або транс-(+)-D9-ТГК. Стадію розділення можна проводити використовуючи порційну хроматографію, безперервну хроматографію або хроматографію з псевдорухливим шаром [дивіться, наприклад, E.R. Francotte, J. Chromatogr. A 906:379-397 (2001)]. В одному з втілень, стадію розділення проводять використовуючи безперервну хроматографію. Стадію розділення можна проводити при тиску приблизно 1 атмосфера або, необов'язково, при пониженому тиску або підвищеному тиску. В одному з втілень, стадію розділення проводять при тиску приблизно 1 атмосфера. В іншому втіленні, стадію розділення проводять при підвищеному тиску. В одному з втілень, стадію розділення проводять використовуючи флеш хроматографію при помірно підвищеному тиску, наприклад, від приблизно 1,1 до приблизно 10 атмосфер; від приблизно 1,1 до приблизно 5 атмосфер; або від приблизно 1,1 до приблизно 1,3 атмосфер. В іншому втіленні, стадію розділення проводять використовуючи флеш хроматографію при високому тиску, наприклад, від приблизно 10 до приблизно 175 атмосфер; від приблизно 100 до приблизно 175 атмосфер; від приблизно 125 до приблизно 175 атмосфер; або приблизно при 150 атмосфер. 23 Необмежуючими прикладами елюювальних розчинників корисних на стадії розділення є нерозгалужені або розгалужені (С1-С4)алкіли заміщені одним або декількома -ОН, -OR1, -OC(O)R1, C(O)OR1, -галоген, або -CN; нерозгалужені або розгалужені (С4-С10)аліфатичні вуглеводні; (С5С7)циклоаліфатичний вуглеводень необов'язково заміщений одним або декількома -R1; (С4С7)циклічні етери, необов'язково, заміщені одним або декількома -R1; ароматичні вуглеводні, необов'язково, заміщені одним або декількома -R1, галогенами, -СН2(галоген), -СН(галоген)2, С(галоген)3, -О(С1-С6)алкілами; або будь-якою їх сумішшю, де R1 є (С1-С4)алкіл. Необмежуючими прикладами нерозгалужених або розгалужених (С1-С4)алкілів заміщених одним або декількома -ОН, -OR1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, галогенами або -CN є метанол, етанол, нпропанол, ізопропанол, н-бутанол, ізобутанол, трет-бутанол, хлорметан, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, діетиловий етер, діізопропіловий етер, трет-бутилметиловий етер, ацетонітрил, метилформіат, етилформіат, метилацетат, етилацетат, ізопропілацетат, бутилацетат або будь-яка їх суміш. Необмежуючими прикладами нерозгалужених або розгалужених (С4-С10)аліфатичних вуглеводнів є бутан, пентан, гексан, гептан, ізооктан, нонан, декан, або будь-яка їх суміш. Необмежуючими прикладами (С5С7)циклоаліфатичних вуглеводнів, необов'язково, заміщених одним або декількома -R1 є циклопентан, циклогексан, метилциклогексан, циклогептан або будь-яка їх суміш. Необмежуючими прикладами (С4-С7)циклічних етерів, необов'язково, заміщених одним або декількома -R1 є тетрагідрофуран, метилтетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,3-діоксолан або будь-яка їх суміш. Необмежуючими прикладами ароматичних вуглеводнів необов'язково заміщених одним або декількома -R1, -галогенами, -СН2(галоген), СН(галоген)2, -С(галоген)3 -О(С1-С6)алкілама є толуол, ксилен, хлорбензол, бензотрифторид або будь-яка їх суміш. В одному з втілень, елюювальний розчинник містить аліфатичний вуглеводень і спирт. В іншому втіленні, елюювальний розчинник містить нгептан і ізо-пропанол. В іншому втіленні, органічний розчинник містить (95:5 (об/об) суміші нгептан:2-пропанол. Протікання Стадії розділення можна контролювати використовуючи аналітичні методи описані вище в Розділі 4.3. Елюенти, що містять транс-(-)-D9-ТГК і є, по суті, вільними від інших каннабіноїдів, можна об'єднати. В одному з втілень, елюенти містять, принаймні, приблизно 98ваг.% транс-(-)-D9-ТГК; в іншому втіленні, принаймні, приблизно 99ваг.% транс-(-)-D9-ТГК; в іншому втіленні, принаймні, приблизно 99,5ваг.% транс-(-)-D9-ТГК; і в іншому втіленні, принаймні, приблизно 99,9ваг.% транс-(-)D9-ТГК виходячи із загальної кількості транс-(-)-D9ΤΓΚ і транс-(+)-D9-ТГК. 88491 24 Аналогічно, що містять транс-(+)-D9-ТГК і є, по суті, вільними від інших каннабіноїдів, можна об'єднати. В одному з втілень, елюенти містять, принаймні, приблизно 98ваг.% транс-(+)-D9-ТГК; в іншому втіленні, принаймні, приблизно 99ваг.% транс-(+)-D9-ТГК; в іншому втіленні, принаймні, приблизно 99,5ваг.% транс-(+)-D9-ТГК; і в іншому втіленні, принаймні, приблизно 99,9ваг.% транс(+)-D9-ТГК виходячи із загальної кількості транс(+)-D9-ТГК і транс-(-)-D9-ТГК. Елюенти, що містять перший розчинник і транс-(-)-D9-ТГК або транс-(+)-D9-ТГК можна, необов'язково, звільнити від летких речовин з одержанням кожного енантіомеру як масла. Способами відокремлення транс-(-)-D9-ТГК або транс-(+)-D9ТГК від летких компонентів є, наприклад, перегонка при атмосферному тиску або пониженому тиску. Наприклад, транс-(-)-D9-ТГК або транс-(+)-D9-ТГК можна, при бажанні, перегнати з використанням фракційної перегонки з одержанням транс-(-)-D9ТГК або транс-(+)-D9-ТГК дистиляту [дивіться патент US 4,381,399, Olsen et al.]. 4.5. Композиції, що містять транс-(-)-D9-ТГК або транс-(+)-D9-ТГК Як зазначено вище, представлений винахід також стосується композицій, що містять транс-(-)-D9-ТГК або транс-(+)-D9-ТГК. В одному з втілень, винахід стосується композиції, що містить, принаймні, 99,0ваг.% транс-(-)D9-ТГК; в іншому втіленні, принаймні, приблизно 99,5ваг.% транс-(-)-D9-ТГК; і в іншому втіленні, принаймні, 99,9ваг.% транс-(-)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів. В одному з втілень, винахід стосується композиції, що містить він, принаймні, 99,0% до приблизно 99,95ваг.% транс-(-)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів. В іншому втіленні, винахід стосується композиції, що містить від, принаймні, 99,0% до приблизно 99,98ваг.% транс(-)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів. В іншому втіленні, композиції, що містять, принаймні, 99,0ваг.% транс-(-)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів, сформульовані як фармацевтична композиція, як описано в Розділі 4.6. В одному з втілень, винахід стосується композиції, що містить, принаймні, 99,0ваг.% транс-(+)D9-ТГК; в іншому втіленні, принаймні, 99,0,0ваг.% транс-(+)-D9-ТГК; в іншому втіленні, принаймні, 99,5,0ваг.% транс-(+)-D9-ТГК; і в іншому втіленні, принаймні, 99,9ваг.% транс-(+)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів. Композиції транс-(-)-D9-ТГК представленого винаходу типово не містять D9-ТГК карбонову кислоту, яку можна знайти в композиціях транс-(-)-D9ТГК одержаних з природних джерел [дивіться R.F. Turk et al., J. Pharm. Pharmac. 23:190-195 (1971)]. В одному з втілень, композиції транс-(-)-D9-ТГК представленого винаходу містять менше ніж 0,05% D9ТГК карбонової кислоти; в іншому втіленні, менше ніж 0,01% D9-ТГК карбонової кислоти; в іншому втіленні, менше ніж 0,005% D9-ТГК карбонової кислоти; і в іншому втіленні, менше ніж 0,001% D9-ТГК 25 карбонової кислоти виходячи із загальної кількості каннабіноїдів. В іншому втіленні, композиції транс(-)-А9-ТГК не містять D9-ТГК карбонову кислоту. В іншому втіленні, винахід стосується композиції, що містить, принаймні, 99,0ваг.% транс-(-)D9-ТГК і менше ніж 0,05% D9-ТГК карбонової кислоти; в іншому втіленні, принаймні, приблизно 99,5ваг.% транс-(-)-D9-ТГК і менше ніж 0,05% D9ТГК карбонової кислоти; і в іншому втіленні, принаймні, 99,9ваг.% транс-(-)-D9-ТГК і менше ніж 0,05% D9-ТГК карбонової кислоти виходячи із загальної кількості каннабіноїдів. В іншому втіленні, винахід стосується композиції, що містить, принаймні, 99,0ваг.% транс-(+)D9-ТГК і менше ніж 0,05% D9-ТГК карбонової кислоти; в іншому втіленні, принаймні, приблизно 99,5ваг.% транс-(+)-D9-ТГК і менше ніж 0,05% D9ТГК карбонової кислоти; і в іншому втіленні, принаймні, 99,9ваг.% транс-(+)-D9-ТГК і менше ніж 0,05% D9-ТГК карбонової кислоти, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів. Як зазначено вище, транс-(+)-D9-ТГК, разом з транс-(-)-D9-ТГК, є корисними для одержання кристалічного (±)-D9-ТГК. Композиції транс-(-)-D9-ТГК або транс-(+)-D9ТГК можна одержати способами описаними вище. В іншому втіленні, винахід стосується композиції, що містить (-)-D9-ΤΓΚ, транс-(+)-D9-ΤΓΚ, перший органічний розчинник, що не змішується з водою, спирт, що змішується з водою, воду і гідроксид лужного металу. Композиція є корисною для видалення домішок з (-)-D9-ΤΓΚ і/або транс-(+)-D9ТГК. 4.6. Терапевтичне/Профілактичне введення композицій, що містять транс-(-)-D9-ТГК Композиції винаходу, що містять, принаймні, 99,0ваг.% транс-(-)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів, є корисними при лікуванні деяких захворювань, нездужань або розладів ("станів") для яких транс-(-)-D9-ТГК відомий як корисний, або будь-якого Стану для якого транс-(-)D9-ТГК знайде користь при лікуванні або профілактики. Наприклад, композиції транс-(-)-D9-ТГК, що містять, принаймні, 99,0ваг.% транс-(-)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів, можуть бути використані для лікування або профілактики блювоти, втрата ваги, втрати апетиту, розсіяного склерозу, синдрому Тоуретта, хвороби Паркінсона або паралічу, такого як церебральний параліч. Відповідно, в одному з втілень, представлений винахід також стосується способів лікування або профілактики Стану, що включають призначення пацієнтові, що цього потребує, ефективної кількості композиції транс-(-)-D9-ТГК, де композиція транс-(-)-D9-ТГК містить, принаймні, 99,0ваг.% транс-(-)-D9-ТГК; в іншому втіленні, принаймні, 99,0ваг.% транс-(-)-D9-ТГК; в іншому втіленні, принаймні, 99,5ваг.% транс-(-)-D9-ТГК; і в іншому втіленні, принаймні, 99,9ваг.% транс-(-)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів. В іншому втіленні, представлений винахід також стосується способів лікування або профілактики Стану, що включають призначення пацієнтові, 88491 26 що цього потребує, an ефективної кількості композиції транс-(-)-D9-ТГК, де композиція транс-(-)-D9ТГК містить, принаймні, 99,0ваг.% транс-(-)-D9-ТГК і менше ніж 0,05% D9-ТГК карбонової кислоти; в іншому втіленні, принаймні, 99,0ваг.% транс-(-)-D9ТГК і менше ніж 0,05% D9-ТГК карбонової кислоти; в іншому втіленні, принаймні, 99,5ваг.% транс-(-)D9-ТГК і менше ніж 0,05% D9-ТГК карбонової кислоти; і в іншому втіленні, принаймні, 99,9ваг.% транс-(-)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів і менше ніж 0,05% D9-ТГК карбонової кислоти. В одному з втілень, Станом є біль. В іншому втіленні, Станом є блювота, наприклад, внаслідок хіміотерапії раку. В іншому втіленні, Станом є втрата апетиту. В іншому втіленні, Станом є втрата ваги, наприклад, внаслідок симптоматичної ВІЛ інфекції включаючи синдром набутого імунодефіциту (СНІД) або СНІД залежний комплекс (СЗК). Коли вводиться пацієнтові, композиції транс-()-D9-ТГК, що містять, принаймні, приблизно 99,0ваг.% транс-(-)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів, також містять придатну кількість фармацевтично прийнятного носія для того щоб забезпечити форму для підходящого введення пацієнтові. В специфічному втіленні, термін "фармацевтично прийнятний" означає схвалений Федеральним регуляторним органом або системою влади штату або приведеною в Фармакопеї США або іншою загальноприйнятою фармакопеєю для застосування до тварин і, більш особливо, людей. Термін "носій" стосується розріджувача, ад'юванта, екціпієнта або розчинника з яким транс-(-)-D9ТГК, вміст якого становить, принаймні, приблизно 99,0ваг.% транс-(-)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів, вводиться. Такі фармацевтичні носії можуть бути рідкими, такими як вода і олії, включаючи петролейні, тваринні, рослинні або синтетичні, такі як арахісова олія, соєва олія, мінеральна олія, кунжутова олія і їм подібні. Фармацевтичними носіями може бути салін, гуміарабік, желатин, крохмальна паста, тальк, кератин, колоїдний оксид кремнію, сечовина і їм подібні. Крім того, можуть бути використані допоміжні, стабілізувальні, загущуючи, змащувальні агенти і барвники. Представлені композиції, при бажанні, також можуть містити незначні кількості змочувальних або емульсифікувальних агентів, і/або рН буферувальні агенти. Коли вводяться пацієнтам, фармацевтично прийнятні носії, переважно, є стерильними. Представлені композиції можуть перебувати у формі розчинів, суспензій, емульсії, таблеток, пігулок, драже, капсул, капсул, що містять рідини, порошків, рецептур тривалого вивільнення, супозиторіїв, емульсій, аерозолів, спреїв, суспензій або будь-якої іншої форми придатної для застосування. В одному з втілень, композиція транс-(-)-D9ТГК, що містить, принаймні, приблизно 99,0ваг.% транс-(-)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів, також включає кунжутна олію. В 27 іншому втіленні, композиції транс-(-)-D9-ТГК, що містять, принаймні, приблизно 99,0ваг.% транс-(-)D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів, також містять кунжутна олію, і одержані суміші є інкапсульованими [дивіться, наприклад, патент US 6,703,418 В2]. В іншому втіленні, композиція транс-(-)-D9-ТГК, що містить, принаймні, приблизно 99,0ваг.% транс-(-)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів, сформована як таблетка. Композиції транс-(-)-D9-ТГК, що містять, принаймні, приблизно 99,0ваг.% транс-(-)-D9-ТГК, виходячи із загальної ваги каннабіноїдів, можна вводити за допомогою будь-якого із відомих шляхів, наприклад, інфузією або ін'єкцією болюсу, шляхом абсорбції через епітелій або слизово-шкірний шар (наприклад, слизову оболонку рота, ректальну і інтестинальну слизову оболонку і т.і.) і може бути введений разом з іншими біологічно активними агентами. Введення може бути системним або локальним. Відомі різні системи вивільнення, наприклад, інкапсулювання в ліпосими, мікрочасточки, мікрокапсули, капсули і т.і., і можуть бути використані для введення фармацевтичних композицій. Способами введення є, але не обмежується, інтрадермальний, внутрішньом'язовий, внутрішньоочеревенний, внутрішньовенний, підшкірний, інтраназальний, епідуральний, пероральний, сублінгвальний, інтраназальний, інтрацеребральний, інтравагінальний, трансдермальний, ректальний, за допомогою інгаляції, або місцево у очі, ніс, вуха або шкіру. Переважним способом введення є пероральний, але інші способи введення можуть залишатись для вибору лікарем. Коли використовується для перорального вивільнення, композиція транс-(-)-D9-ТГК, що містить, принаймні, приблизно 99,0ваг.% транс-(-)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів, можуть бути, наприклад, у формі таблеток, лозенгів, водних або масляних суспензій, гранул, порошків, емульсій, капсул, сиропів або еліксирів. Композиції, що вводяться перорально, можуть містити один або більше необов'язкових агентів, наприклад, підсоложувачи, такі як фруктоза, аспартам або сахарин; ароматизатори, такі як м'ята перечна, олія зимолюбка або вишні; барвники і консерванти, з одержанням фармацевтично смачної рецептури. Крім того, у випадку таблетки або пігулки, композиції можуть містити покриття для затримки дезінтеграції і абсорбції в гастроінтестинальному тракті таким чином забезпечуючи тривалу дію протягом тривалого проміжку часу. Селективно проникні мембрани, що оточують осмотичноактивну рушійну сполуку, також придатні для перорального введення фармацевтичних композицій. З цієї точки зору, рідина з оточуючого середовища капсули насичує рушійну сполуку, яка розбухає витісняючи агент або агент композиції через отвори. Ця форма вивільнення може забезпечувати, по суті, профіль вивільнення нульового порядку на противагу гострому профілю рецептур негайного вивільнення. Також може бути використаний часозатримуючий матеріал, такий як моностеарат гліцерину або стеарат гліцерину. Пероральні композиції можуть включати стандартні носії, такі як маніт, лактоза, 88491 28 крохмаль, стеарат магнію, сахарин натрію, целюлоза, карбонат магнію і т.і. Такі носії переважно фармацевтичну чистоту. Коли використовується для внутрішньовенного вивільнення, композиція транс-(-)-D9-ΤΓΚ, що містить, принаймні, приблизно 99,0ваг.% транс-(-)-D9ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів, формулюється у відповідності із звичайними методиками для внутрішньовенного введення людям. Переважно, фармацевтичні композиції для внутрішньовенного введення є розчинами в стерильному ізотонічному водному буфері, необов'язково, із солюбілізувальним агентом. Композиції для внутрішньовенного введення можуть, необов'язково, включати локальний анестетик, такий як лігнокаїн для пом'якшення болю у місці ін'єктування. Загалом, інгредієнти вводяться або окремо, або змішані разом в одиничну дозовану форму, наприклад, як сухий люфілізований порошок або вільний від води концентрат в герметично закритому контейнері, такому як ампула або саше з необхідною кількістю активного агенту. Коли фармацевтичні композиції вводяться за допомогою інфузії, вони можуть бути випускатись, наприклад, у вигляді пляшки із вливанням, що містить стерильну фармацевтичну воду або салін, необов'язково, з солюбілізувальним агентом. Коли фармацевтичні композиції вводяться за допомогою ін'єкції, ампула із стерильною водою для ін'єкутвання або саліном може бути виготовлена так, що інгредієнти можуть змішуватись перед введенням. Кількість композиції транс-(-)-D9-ТГК, що містить, принаймні, приблизно 99,0ваг.% транс-(-)-D9ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів, яка є ефективною при лікуванні або профілактиці Стану може визначатись за стандартними клінічними методиками. Крім того, необов'язково, можна проводити in vitro або in vivo дослідження для ідентифкування оптимальних розмірів доз. Точні використовувані дози також будуть залежати від шляху введення і складності Стану і можуть визначатись у відповідності із знаннями спеціаліста і/або обставинами для кожної тварини. Коли композиції транс-(-)-D9-ТГК, що містять, принаймні, приблизно 99,0ваг.% транс-(-)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів, вводяться перорально, ефективний розмір дози становить від приблизно 0,005мг/кг ваги тіла до приблизно 0,4мг/кг ваги тіла приблизно кожні 4 години, хоча типово використовують приблизно 0,1мг/кг ваги тіла або менше. В одному з втілень, ефективний розмір дози становить від приблизно 0,005мг/кг ваги тіла до приблизно 0,4мг/кг ваги тіла; в іншому втіленні, ефективний розмір дози становить від приблизно 0,01мг/кг ваги тіла до приблизно 0,1мг/кг ваги тіла; і в іншому втіленні, ефективний розмір дози становить від приблизно 0,01мг/кг ваги тіла до приблизно 0,075мг/кг ваги тіла. Пероральні дозовані форми типово містять транс-(-)-D9-ТГК в кількості від приблизно 0,1мг до приблизно 20мг; в іншому втіленні, від приблизно 2,5мг до приблизно 10мг; в іншому втіленні, приблизно 2,5мг; в іншому втіленні, приблизно 5мг; і в іншому втіленні, приблизно 10мг. 29 В одному з втілень, ефективна за розміром доза вводиться приблизно кожні 24 годин при усуненні Стану. В іншому втіленні, ефективна за розміром доза вводиться приблизно кожні 12 годин при усуненні Стану. В іншому втіленні, ефективна за розміром доза вводиться приблизно кожні 8 годин при усуненні Стану. В іншому втіленні, ефективна за розміром доза вводиться приблизно кожні 6 годин при усуненні Стану. І в іншому втіленні, ефективна за розміром доза вводиться приблизно кожні 4 годин при усуненні Стану. В деяких втіленнях, може бути бажаним вводити фармацевтичні композиції в центральну нервову систему з використанням придатного шляху, включаючи інтравентрикулярне і інтратекальне ін'єктування. Інтравентрикулярна ін'єкція може бути проведена із використанням інтравентрикулярного катетера, наприклад, приєднаного до резервуару, такого як резервуар Оммая. Також може бути використане пульмонарне введення, наприклад, шляхом використання інгалятора або розпилювача, і рецептури з аерозольним агентом, або за допомогою перфузії в фторовуглеці або синтетичному пульмонарному поверхнево-активному агенті. В деяких втіленнях, фармацевтичні композиції можуть бути сформовані як супозиторії, із традиційними зв'язувальними агентами і носіями, такими як тригліцериди. В іншому втіленні, композиція транс-(-)-D9-ТГК, що містить, принаймні, приблизно 99,0ваг.% транс-(-)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів, може бути вивільнення з везикул, зокрема, ліпосом [дивіться Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., в Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317327; дивіться загалом там же]. В ще одному іншому втіленні, композиція транс-(-)-D9-ТГК, що містить, принаймні, приблизно 99,0ваг.% транс-(-)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів, може вивільнюватись з системи з контрольованим вивільненням. В одному з втілень, може бути використаний насос [дивіться Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)]. В іншому втіленні, можуть бути використані полімерні матеріали [дивіться Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); дивіться також Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)]. В іншому втіленні, система контрольованого вивільнення може бути розташована поряд із ціллю фармацевтичних композицій, таким чином потребуючи тільки частину системної дози [дивіться, наприклад, Goodson, в Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)]. Інші системи контрольованого вивільнення, що можуть бути використані, 88491 30 розглядаються у огляді Langer [Science 249:15271533 (1990)]. Винахід також забезпечує фармацевтичні пакетики або набори, що містять один або більше контейнерів наповнених композицією транс-(-)-D9ТГК, що містить, принаймні, приблизно 99,0ваг.% транс-(-)-D9-ТГК, виходячи із загальної кількості каннабіноїдів. Необов'язково, приєднаною до такого контейнеру(ів) може бути пам'ятка у формі прийнятій державною агенцією по регулюванню виготовлення, застосування або продажу фармацевтичних препаратів або біологічних продуктів, яка стосується схваленого агенцією виготовлення, застосування або продажу людям. Наступні приклади покликані допомогти зрозуміти винахід і не обмежують винахід тут описаним і заявленим. Такі варіації винаходу, включаючи заміни всіх еквівалентів відомих зараз або що будуть створені у майбутньому, які знаходяться в рамках знань спеціаліста в цій галузі, і зміни в рецептурах або незначні зміни в експериментальній частині, попадають в рамки представленого винаходу. 5. Приклади Якщо не вказано інше, всі реакції проводять під аргоном або в атмосфері азоту. Якщо не вказано інше, фраза "холодна вода", "холодний гексан," або "холодний гептан" означає воду, гексан, або гептан, відповідно, при температурі від приблизно 0° до приблизно 5°С. Реагенти і розчинники: Якщо не вказано інше, всі реагенти і розчинники одержували від Aldrich Chemical Company і використовували без додаткового очищення. Високоефективна Рідинна Хроматографія. Високоефективну Рідинну Хроматографію (ВЕРХ) проводили за наступних умов і чистоту зразків елюентів розраховували з відсотків одержаних площин: Стандартну ВЕРХ проводили використовуючи 3мкм колонку з С18-стаціонарною фазою (150´4,6мм); рухому фазу наступного складу: ТГФ (71%), МеОН (24%) і вода (5%) протягом 25хв, градієнт до ТГФ (71%), МеОН (5%) і вода (24%) на 10хв, і ТГФ (71%), МеОН (24%) і вода (5%) протягом 10хв; швидкість потоку 1мл/хв; і УФ детектор при 228нм. Спосіб 1 хіральної ВЕРХ проводили використовуючи 20мкм колонку Chiralpak AD 250´4,6мм; рухома фаза гептан:ізопропанол (95:5 (об:об)); швидкість потоку 1мл/хв; і УФ детектор при 228нм. Концентрація зразка була приблизно 1мг на 1мл гептану. Спосіб 2 хіральної ВЕРХ проводили використовуючи 5мкм колонку Chiralpak AD-H 250´4,6мм (Diacel); рухома фаза гексан:етанол (95:5 (об:об)) для КБД і гексан:ізопропанол (90:10 (об:об)) для D9-ΤΓΚ; швидкість потоку 1мл/хв; і УФ детектор при 228нм. Концентрація зразка була приблизно 1мг на 1мл гексану. Газова хроматографія: Газову хроматографію (ГХ) проводили за наступних умов і чистоту елюентів розраховували з одержаних відсотків площин: Стандартну ГХ проводили використовуючи НР-5 капілярну колонку (довжина - 30м, ВД 31 0,25мм); стаціонарна фаза 5% дифеніл/95% диметил)полісилоксан (0,25мкм плівка); температура ін'єктування 230°С; детектор/температура (FID) 270°C; і програма температури печі - використовували витримування при 100°С протягом 3хв, підвищували до 240°С із швидкістю 10°С на хвилину, витримували при 240°С протягом 10хв, підвищували до 270°С на хв, і витримували при 270°С протягом 10хв. Концентрація ГХ зразка була приблизно 1мг на 1мл EtOH. Хіральну ГХ проводили за методикою подібною до описаної вище для стандартної ГХ, за винятком того, що використовували колонку AlphaDEX-120, 30м´0,25мм; температура ін'єктування 250°С; і температура печі була 90°С (ізотермальна). Дифракція рентгенівських променів на порошку: Рентгенівську дифрактограму знімали використовуючи відомі методики, що використовують систему для одержання дифракції рентгенівських променів PANALYTICAL (Philips) X'Pert Pro MPD (випромінювання CuKa, гоніометр PW3050/60, пропорційний детектор PW3011/20). Для фокусування променя використовували схему БреггаБрентано. Ядерний магнітний резонанс: Спектр ядерного магнітного резонансу (ЯМР) знімали на приладах Bruker AM-200 (1Н при 200МГц, 13С при 50МГц) або Bruker AM-400 (1Н при 400МГц) використовуючи CDCI3 (якщо не вказано інше), як розчинник. Хімічні зсуви виражали в d (м.ч.) відносно внутрішнього ТМС. Температури плавлення: Визначення температур плавлення проводили у відкритому капілярі використовуючи капілярний апарат для визначення температури плавлення Buchi В-545 або Mettler-Toledo FP-81 споряджений FP-900 процесором. Температури плавлення не коригували. 5.1. Приклад 1: Синтез (-)-цис-п-Мент-2,8-дієн1-олу Одержання (-)-(1R,2R,S5)-2-фенілтіо-8-пментен-1-олу: Суміш оксиду (-)-лімонену (152,2г, 1,00моль (приблизно 1:1 цис:транс діастереомерна суміш) (Aldrich Chemical), тіофенолу (60,6г, 0,55моль) (Fluka Chemical, Buchs, Switzerland), карбонату калію (82,9г, 0,60моль), Ν,Νдиметилформаміду (18,9г, 0,26моль) і толуолу (400мл) перемішували при 117°С протягом 19 годин в атмосфері Аr. Суміш охолоджували до 25°С і додавали воду (300мл). Одержану органічну фазу збирали і водний шар екстрагували толуолом (3´200мл). Об'єднані органічні фази промивали водою (1´400мл) і 15% розчином розсолу (1´410мл). Органічну фазу сушили над Na2SO4 (30г), фільтрували і одержаний фільтрат концентрували при тиску і при 65°С. Одержане коричневе масло (200,5г) фракційно переганяли при пониженому тиску з одержанням оксиду (-)-цис-лімонену (33,7г) (28,1° до 32,1°С @ 1,1мбар) і (-)-(1R,2R,4S)2-фенілтіо-8-п-ментен-1-ол (147,4г) (128,1° до 138,2°С @ 1,2мбар), що має чистоту (ГХ) 90,2%. Аналітичний зразок (-)-(1R,2R,4S)-2-фенілтіо-8-пментен-1-олу мав Тпл. 50-51°С (гексан) і чистоту (ГХ) 99,0%. 88491 32 Оптичне обертання: [a]D20 -110° (с=1,55, СНСІ3). 1 Н ЯМР відповідає структурі. Одержання (1R,2R,4S)-1-Гідрокси-8-п-ментен2-фенілсульфоксиду: (-)-(1R,2R,4S)-2-фенілтіо-8-пментен-1-олу (147г; 0,56моль) розчиняли в метиловому спирті (1,35л) при перемішуванні при 25°С в атмосфері Ar і одержаний розчин охолоджували до -10° - -5°С. До розчину в метиловому спирті протягом 2 годин при -10° - -5°С по краплям додавали розчин OXONEÒ (пероксимоносульфат калію) (279,1г, 0,448моль) (Aldrich Chemical) у воді (1,35л) і одержану суміш перемішували протягом ще 30хв при -10° - -5°С. Суміш нагрівали до 20° 25°С, додавали воду (2,1л) і одержану біфазну суміш екстрагували дихлорметаном (3´910мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і фільтрували і одержаний фільтрат концентрували при пониженому тиску при 60°С з одержанням 150,9г залишку. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: нгептан/етилацетат 9:1 потім 8:2). Фракції, що містять (1R,2R,4S)-1-гідрокси-8-п-ментен-2фенілсульфоксид об'єднували і концентрували у вакуумі 10 годин при 40° - 50°С з одержанням (1R,2R,4S)-1-гідрокси-8-п-ментен-2фенілсульфоксиду як суміші двох діастереомерів. Вихід: 86,1г; 55,2%. Продукт зберігали у холодильнику. (-)-цис-п-Мента-2,8-дієн-1-ол: Суміш (1R,2R,4S)-1-гідрокси-8-п-ментен-2фенілсульфоксиду (86г, 0,31моль) і піперидину (71,0г, 0,83моль) в диметилсульфоксиді (910мл) нагрівали до 163°С в атмосфері Ar і одержану суміш перемішували при 163°С протягом 3 годин. Суміш охолоджували до 20° - 25°С, обробляли водою (800мл) і екстрагували діетиловим етером (2´400мл). Об'єднані органічні фази промивали 1Ν НСІ (160мл), 7% розчином гідрокарбонату натрію (150мл), розсолом (150мл) і сушили над сульфатом натрію. Органічну фазу концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок (93,3г) очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: н-гептан після чого нгептан:етилацетат (1:9 (об:об)), фракції, що містять в основному, (-)-цис-п-мента-2,8-дієн-1-ол об'єднували і концентрували при пониженому тиску при 40° - 50°С 10 годин з одержанням (-)-цис-пмента-2,8-дієн-1-олу. Вихід: 26,1г; 55%. Аналіз (ГХ) продукту показав, що він мав 90,9% чистоту. Оптичне обертання: [a]D25 -69° (нерозведений). 1 Н ЯМР відповідає структурі. 5.2. Приклад 2: Синтез (+)-цис-п-Мент-2,8-дієн1-олу (+)-п-мента-2,8-дієн-1-ол одержували як описано в Прикладі 1, за винятком того, що оксид (+)лімонену (1:1 цис/транс діастереомерна суміш) використовували замість оксиду (-)-лімонену. Аналіз (ГХ) одержаного продукту показав, що він мав чистоту 91,0%. Оптичне обертання: [a]D25 +78° (нерозведений). 5.3. Приклад 3: Синтез (±)-цис-п-Мент-2,8-дієн1-олу (±)-п-Мента-2,8-дієн-1-ол одержували змішуванням еквівалентних кількостей (-)-п-мента-2,8 33 дієн-1-олу Прикладу 2 з (+)-п-мента-2,8-дієн-1олом Прикладу 1. 5.4. Приклад 4: Синтез (+)-КБД Синтез неочищеного (+)-КБД (3b): Суміш оліветолу (3,6г, 20ммоль), хлориду цинку (3,5г, 26ммоль), води (3,5мл, 19ммоль) і дихлорметану (35мл) кип'ятили протягом 1 години. Протягом 0,75 годин до суміші, що кипить, по краплям додавали розчин (-)-п-мента-2,8-дієн-1-олу (3,0г, 20ммоль) в дихлорметані (10мл) і одержану реакційну суміш перемішували протягом 0,5 годин при кип'ятінні. Суміш охолоджували до 25°С, додавали лід (50мл) і одержану біфазну суміш перемішували протягом 20 хвилин при 0°С. Одержану органічну фазу збирали, промивали водою (2´20мл) і 5% NaHCO3 (20мл). Органічну фазу сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували при пониженому тиску з одержанням 6,0г першого неочищеного залишку (+)-КБД. Аналіз (ГХ) першого неочищеного залишку (+)-КБД, показав, що він містить (+)-КБД (46,9%) і нен-(-)-КБД (19,7%). Перший неочищений залишок (+)-КБД очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент МТВЕ/гексан) з одержанням 2,4г другого неочищеного залишку (+)-КБД. Синтез (+)-КБЦ-біс(3,5-динітробензоату) (4b): Розчин 3,5-динітробензоїлхлориду (3,4г, 14,7ммоль) в дихлорметані (10мл) додавали по краплям до суміші, що перемішується, другого неочищеного залишку (+)-КБД (2,4г), 4, Ν,Νдиметиламінопіридину (0,05г), піридину (6мл) і дихлорметану (15мл) при 0° - 5°С. Суміш залишали нагріватись до 25°С і перемішували протягом 2 годин при 25°С. Суміш виливали у суміш 37% НСІ (6мл), льоду (75г) і дихлорметану (50мл). Одержану органічну фазу збирали, промивали розсолом (15мл), 5% NaHCO3 (15мл), сушили над Na2SO4 і фільтрували. Одержаний фільтрат концентрували при пониженому тиску з одержанням 5,2г неочищеного (+)-КБД-біс(3,5-динітробензоату) (4b). Розчин неочищеного (+)-КБД-біс(3,5-динітробензоату) (5,2г) в 10:1 (об:об) суміші ізопропанолу і етилацетату (70мл) перемішували протягом ночі при 25°С іфільтрували. Одержаний осад промивали 10:1 (об:об) сумішшю ізопропанол і етилацетат (3´10мл) i сушили при пониженому тиску з одержанням кристалічного (+)-КБД-біс(3,5динітробензоату) (4b). Вихід: 3,7г, 26,5%. Температура плавлення: 90-92°С (роз.). Оптичне обертання: [a]D20 +80° (с=0,4, СНСІ3). Синтез (+)-КБД (3b): Суміш кристалічного (+)КБД біс(3,5-динітробензоату) (4b) (3,5г, 5,0ммоль), бутиламіну (3,7г, 50ммоль) і толуолу (20мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин і концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент гексан:МТВЕ (70:1 (об:об)) з одержанням 1,3г (+)-КБД, як масла. Розчин (+)-КБД (1,3г) в гексані (1мл) витримували протягом ночі при -15°С. Одержану суміш фільтрували і одержану тверду речовину сушили при пониженому тиску з одержанням (+)-КБД (3b) як білі кристали. Вихід: 1,2г, 64%. Аналіз (ГХ) продукту показав, що він мав чистоту 98,6%. Температура плавлення: 64-66°С. 88491 34 Оптичне обертання: [a]D20: +126° (с=0,12, 95% EtOH). 5.5. Приклад 5: Одержання (±)-D8-ТГК Розчин метансульфонової кислоти (1,1г, 11ммоль) в дихлорметані (6мл) додавали до розчину оліветолу (10,0г, 55,5ммоль) і (±)-п-мента-2,8дієн-1-олу (8,5г, 55,5ммоль) в дихлорметані (130мл). Одержану суміш кип'ятили протягом 4 годин з видаленням води використовуючи насадку Діна-Старка. Суміш охолоджували до 25°С і обробляли водним NаНСО3. Одержану органічну фазу збирали і концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок розчиняли в гептані (110мл) і промивали 10% NaOH (130мл), і одержану органічну фазу концентрували при пониженому тиску з одержанням 15,6г неочищеного (±)-D8-ΤΓΚ. Аналіз (ГХ) неочищеного продукту показав, що він мав чистоту 61,7%. 5.6. Приклад 6: Одержання (-)-D8-ТГК Неочищений (-)-D8-ΤΓΚ (2а) одержували за методикою подібною описаній в Прикладі 5 для одержання неочищеного (±)-D8-ΤΓΚ, за винятком того, що (+)-п-мента-2,8-дієн-1-ол використовували замість (±)-п-мента-2,8-дієн-1-олу. 5.7. Приклад 7: Одержання (+)-D8-ТГК Неочищений (+)-D8-ΤΓΚ (2b) одержували за методикою подібною описаній в Прикладі 5 для одержання неочищеного (±)-D8-ΤΓΚ, за винятком того, що (-)-п-мента-2,8-дієн-1-ол використовували замість (±)-п-мента-2,8-дієн-1-олу. 5.8. Приклад 8: Двочастинний синтез транс-(-)D9-ТГК Синтез (-)-КБД (3а): Розчин (+)-п-мента-2,8дієн-1-олу (84,5г, 0,56моль) в дихлорметані (325мл) додавали по краплям протягом 1 години до суміші, що перемішується, оліветолу (100,0г, 0,56моль), хлориду цинку (100,3г, 0,72моль), води (10,0мл, 0,56моль) і дихлорметану (1л) при 40°С. Суміш перемішували протягом ще 30 хвилин при 40°С. Суміш охолоджували до 25°С, виливали на лід (500г) і одержану біфазну суміш перемішували протягом 20 хвилин при 0°С. Одержану органічну фазу збирали і промивали холодною водою (2´250мл). Органічну фазу збирали і концентрували при пониженому тиску з одержанням першого залишку (185,5г). Аналіз (ГХ) першого залишку показав, що він містить (-)-КБД (51,8%), нен-КБЦ (13,2%), оліветол (8,0%) і діалкілований оліветол (13,4%). Перший залишок (185,5г) розчиняли в нгептані (1,1л) і одержаний розчин змішували з розчином 10% гідроксиду натрію (1,3л). Одержану органічну фазу збирали, промивали водою (250мл) і концентрували при пониженому тиску з одержанням маслянисто-коричневого другого залишку (124,3г). Аналіз (ГХ) другого залишку показав, що він містить (-)-КБД (66,0%), нен-КБД (0,0%), оліветол (0,0%) і діалкілований оліветол (16,8%). Другий залишок (124,3г) фракційно переганяли (171°-178°С; 0,1мм Hg) з одержанням 87,0г дистиляту. Аналіз (ГХ) дистиляту показав, що він містить 74,3% (-)-КБД. 35 Дистилят (87,0г) розчиняли в гептані (425мл) при 57°С і фільтрували. Одержаний фільтрат охолоджували до 0°-5°С і вносили ~0,02мг кристалічного (-)-КБД (3а). Затравлений розчин перемішували при 0°-5°С протягом 5 годин, потім при -15° -20°С протягом 48 годин. Одержану суміш фільтрували і одержану тверду речовину промивали холодним гептаном. Тверду речовину сушили при пониженому тиску при 40°С з одержанням (-)-КБД (3а). Вихід: 39,2г; 22%. Аналіз (ГХ) продукту показав, що він містить (-)-КБД (3а) (97,1%) і транс-(-)D9-ТГК (1а) (1,44%). Структура За була підтверджена 1Н ЯМР спектроскопією. Аналітичний зразок одержували перекристалізацією частини неочищеного 3а з гептану, як описано вище. Температура плавлення: 64°-65°С. Оптичне обертання: [a]D20 -132° (с=0,12, 95% EtOH). Синтез транс-(-)-D9-ТГК (1а): Розчин 15,0г (47,8ммоль) кристалізованого (-)-КБД (3а) в безводному дихлорметані (45мл) додавали по краплям протягом 1 години до розчину, що перемішується, BF3·Et2O (8,4г, 59,2ммоль) в безводному дихлорметані (180мл) при -10°С в атмосфері Ar. Суміш перемішували протягом 2 годин при -10°С і виливали на лід (100г). Одержану біфазну суміш перемішували протягом 20 хвилин при 0°С. Одержану органічну фазу збирали, промивали холодною водою (50мл), 7% водним бікарбонатом натрію (50мл) і водою (50мл). Органічну фазу сушили Na2SO4 і фільтрували. Одержаний фільтрат концентрували при пониженому тиску при 40°С з одержанням транс-(-)-D9-ТГК (1а) як жовтого масла. Вихід: 14,9г, 99%. Аналіз (ГХ) продукту показав, що він містить 81,9% транс-(-)-D9-ТГК (1а). 5.9. Приклад 9: Однореакторний синтез транс(-)-D9-ТГК Суміш оліветолу (50,0г, 0,28моль), хлориду цинку (50,0г, 0,36моль) і безводного дихлорметану (510мл) перемішували при 40°С протягом 1 години в атмосфері Ar. По краплям протягом 1 години до оліветол-вмісної суміші, що перемішується, додавали розчин (+)-п-мента-2,8-дієн-1-олу (42,2г, 0,28моль) і дихлорметану (155мл) і одержану суміш перемішували протягом ще 40 хвилин при 40°С. Суміш охолоджували до -10°С і по краплям протягом 1 години додавали розчин BF3Et2O (23,6г, 166ммоль) в безводному дихлорметані (37мл). Одержану суміш перемішували протягом 1,5 годин при -10°С. Додавали холодну воду (250мл) і одержану органічну фазу збирали і промивали холодною водою (120мл), 7% водним бікарбонатом натрію (120мл) і водою (120мл). Органічну фазу сушили Na2SO4 (30г) і фільтрували. Одержаний фільтрат концентрували при пониженому тиску з одержанням транс-(-)-D9-ТГК (1а), як коричневе масло. Вихід: 89,14г, 46% із розрахунку на вміст транс-(-)-D9-ТГК у маслі. Аналіз (ГХ) продукту показав, що він містить транс-(-)-D9-ТГК (1а) (45,1%), (-)-D8-ΤΓΚ (5,06%) (2а), (-)-D8-ізо-ТГК (17,6%), КБД (3а) (0,71%), оліветол (7,95%) і діалкілований оліветол (10,8ваг.%); детектувався транс-(+)-D9-ТГК (1b). 88491 36 Розчин масла транс-(-)-D9-ТГК (20,0г) в гептані (120мл) повністю промивали 10% NaOH (150мл) і водою (50мл), сушили над Na2SO4 і фільтрували. Одержаний фільтрат концентрували при пониженому тиску з одержанням першого неочищеного залишку (16,6г), що містить 38,5ваг.% транс-(-)-D9ТГК (1а) використовуючи ВЕРХ; і транс-(-)-D9-ТГК (1а) (47,4%), D8-ТГК (2а) (8,6%), D8-ізо-ТГК (19,6%), КБД (0,5%), оліветол (0,0%) і діалкілований оліветол (10,9%) використовуючи ГХ. Розчин першого неочищеного залишку (16,5г) в гептані (240мл) екстрагували аліквотою 9% NaOH в 80% метанолі (3´180мл). Об'єднані основні метанольні екстракти підкислювали приблизно до рН 7 20% лимонною кислотою і екстрагували гептаном (3´90мл). Об'єднані органічні фракції промивали водою (50мл), сушили над Na2SO4 і фільтрували. Одержаний фільтрат концентрували при пониженому тиску з одержанням 13,7г неочищеного залишку, який містить 44,0ваг. % транс-(-)D9-ТГК використовуючи ВЕРХ; і транс-(-)-D9-ТГК (1а) (51,8%), D8-ТГК (2а) (10,0%), D8-ізо-ТГК (22,3%), КБД (0,0%), оліветол (0,0%) і діалкілований оліветол (1,3%) використовуючи ГХ. 5.10. Приклад 10: Синтез транс-(+)-D9-ТГК Розчин BF3·Et2O (0,34г, 2,4ммоль) в безводному дихлорметані (8мл) додавали по краплям при перемішуванні протягом 1 години до розчину кристалічного (+)-КБД (3а) з Прикладу 4 (1,1г, 3,6ммоль) в безводному дихлорметані (50мл) при 5°С. Одержану суміш перемішували протягом 1,5 годин при -5°С. Суміш додавали до суміші лід (100г) і 7% NaHCO3 (100мл). Одержану органічну фазу збирали і водну фазу екстрагували дихлорметаном (2´20мл). Об'єднані органічні фази промивали водою (20мл), сушили Na2SO4 і фільтрували. Одержаний фільтрат концентрували при пониженому тиску при 40°С. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (стаціонарна фаза) використовуючи МТВЕ:гексан (1:100 до 3:100 (об.об)) як елюент з одержанням неочищеного транс-(+)-D9-ТГК (1b) як жовтого масла: Вихід: 0,7г. Аналіз (ГХ) неочищеного транс-(+)-D9-ТГК показав, що він мав чистоту 92,6%. 5.11. Приклад 11: Однореакторний синтез транс-(+)-D9-ТГК Суміш оліветолу (14,21г, 79,6ммоль), хлориду цинку (14,25г, 102,6ммоль) і безводного дихлорметану (145мл) перемішували при 40°С протягом 1 години. По краплям протягом 1 години при 40°С до суміші, що містить оліветол, при перемішуванні додавали розчин (-)-п-мента-2,8-діен-1-олу (12,00г, 76,6моль) і безводного дихлорметану (45мл) і одержану суміш перемішували протягом ще 40 хвилин при 40°С. Суміш охолоджували до -10°С і по краплям протягом 1 години при -10°С додавали розчин BF3·Et2O (6,7г, 47ммоль) в безводному дихлорметані (12мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин при -10°С. Додавали холодну воду (50мл) і одержану біфазну суміш перемішували протягом ще 20 хвилин при 0°С. Одержану органічну фазу збирали, промивали холодний водою (2´50мл), 5% водним бікарбонатом натрію (50мл) і 37 водою (50мл). Органічну фазу концентрували при пониженому тиску при 40°С і одержаний залишок (24,8г) розчиняли в н-гептані (140мл) при 25°С. Одержаний розчин промивали 10% водним KОН (124мл), водою (2´50мл), сушили мгSO4 (10г) і фільтрували. Одержаний фільтрат концентрували при пониженому тиску при 40°С. Одержаний залишок (20,7г) фракційно переганяли при пониженому тиску (0,1мбар) з одержанням транс-(+)-D9ΤΓΚ (1b). Вихід: 17,16г, 69 %. Аналіз (ГХ) продукту показав, що він містить транс-(+)-D9-ТГК (1b) (49,2%), D8-ізо-ТГК (25,31%) і діалкілоліветол (1,29%); транс-(-)-D9-ТГК (1а) не детектувався. 5.12. Приклад 12: Синтез (±)-D9-ТГК Розчин BF3·Et2O (0,3г, 2,1ммоль) в безводному дихлорметані (8мл) додавали по краплям при перемішуванні протягом 1 години до розчину (±)-КБД (1,0г, 3,2ммоль) в безводному дихлорметані (45мл) при -5°С. Одержану суміш перемішували протягом 1,5 годин при -5°С. Суміш потім додавали до 7% NaHCO3 (50мл). Одержану органічну фазу збирали і водну фазу екстрагували дихлорметаном (3´30мл). Об'єднані органічні фази промивали розсолом (20мл), сушили Na2SO4 і фільтрували. Одержаний фільтрат концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (стаціонарна фаза) і МТВЕ:гексан (1:100-2:100 (об:об)), як елюент, з одержанням неочищеного (±)-D9-ΤΓΚ як жовтого масла. Вихід: 0,6г, 56%. Аналіз (ГХ) (±)-D9ΤΓΚ масла показав, що він мав чистоту 92,6%. Масло (±)-D9-ΤΓΚ (0,6г) розчиняли в гексані (0,5мл) і одержану суміш витримували при -15 °С протягом 24 годин. Одержану суміш фільтрували, промивали холодним гексаном (3´1мл) і сушили при пониженому тиску з одержанням (±)-D9-ΤΓΚ, як трохи розуваті кристали. Вихід: 0,4г. Температура плавлення: 65-66°С. 5.13. Приклад 13: Однореакторний синтез (±)D9-ТГК Суміш оліветолу (11,84г, 65,7ммоль), хлориду цинку (11,87г, 85,4ммоль) і безводного дихлорметану (120мл) перемішували при 40°С протягом 1 години. По краплям протягом 1 години при 40°С до суміші, що містить оліветол, при перемішуванні додавали розчин (+)-п-мента-2,8-дієн-1-олу (5,00г, 32,84моль), (-)-п-мента-2,8-дієн-1-олу з Прикладу 1 (5,00г, 32,84моль) і безводного дихлорметану (37мл) і одержану суміш перемішували протягом ще 40 хвилин при 40°С. Суміш охолоджували до 10°С і по краплям протягом 1 години при -10°С додавали розчин BF3·Et2O (5,6г, 39,4ммоль) в безводному дихлорметані (10мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин при -10°С і додавали 50мл холодної води. Одержану біфазну суміш перемішували протягом ще 20 хвилин при 0°С. Одержану органічну фазу збирали і промивали холодною водою (2´50мл), 8% водним бікарбонатом натрію (50мл) і водою (50мл). Органічну фазу концентрували при пониженому тиску при 40°С. Одержаний залишок (20,5г) розчиняли в н-гептані (115мл) при 25°С і промивали 10% водним KОН (100мл) 40хв при 25°С і водою (50мл). Органічну фазу концентрували при пониженому тиску при 50°С з одер 88491 38 жанням 17,1г неочищеного (±)-D9-ΤΓΚ, як коричневе масло. Частину неочищеного (±)-D9-ΤΓΚ масла (2,4г) розчиняли в мінімальній кількості гептану і очищали хроматографією за один раз використовуючи препаративний хроматограф Merck-Knauer РР К1800 з одним циліндром (50мм´210мм LUNA CM 10мкм; завантаження 600мг; елюент: н-гептан). Фракції, що містять (±)-D9-ΤΓΚ об'єднували і концентрували при пониженому тиску при 40°С з одержанням (±)-D9-ΤΓΚ (1). Вихід: 1,1г. Аналіз (ГХ) продукту показав, що він містить (±)-D9-ΤΓΚ (1) (91,27 %), ізо-D8-ΤΓΚ (1,87 %) і D8-ΤΓΚ (1,08%). 5.14. Приклад 14: Одержання (±)-D9-ΤΓΚ Суміш оліветолу (15,0г, 83,2ммоль), хлориду цинку (15,0г, 108ммоль) і безводного дихлорметану (150мл) перемішували при 40°С протягом 1 години. По краплям протягом 1 години при 40°С до суміші, що містить оліветол, при перемішуванні додавали розчин (±)-п-мента-2,8-дієн-1-олу (12,7г, 83,2ммоль) і безводного дихлорметану (45мл) і одержану суміш перемішували протягом ще 0,50 годин при 40°С. Суміш охолоджували до -10°С і по краплям протягом 1 години при -10°С додавали розчин BF3·Et2O (7,1г, 49,4ммоль) в безводному дихлорметані (11мл). Суміш перемішували протягом 0,50 годин при -10°С і при перемішуванні додавали 80мл холодної води з утворенням біфазної суміші. Органічну фазу збирали і промивали холодною водою (80мл), 5% водним бікарбонатом натрію (80мл) і водою (80мл). Органічну фазу сушили над Na2SO4 і фільтрували і одержаний фільтрат концентрували при пониженому тиску з одержанням 28,5г першого неочищеного (±)-D9-ΤΓΚ залишку. Аналіз залишку показав, що він містить (±)-D9ΤΓΚ (30,3%) використовуючи ВЕРХ; і (±)-D9-ΤΓΚ (45,2%), D8-ΤΓΚ (3,2%), (±)-D8-ізо-ΤΓΚ (17,3%), КБД (4,0%), оліветол (8,3%) і діалкілований оліветол (11,7%) використовуючи ГХ. Частину першого неочищеного (±)-D9-ΤΓΚ залишку (28,5г) розчиняли в гептані (165мл) і одержаний розчин промивали 10% NaOH (200мл) і водою (80мл). Органічний розчин сушили азеотропною перегонкою і концентрували при пониженому тиску з одержанням другого неочищеного (±)-D9-ΤΓΚ залишку. Вихід: 23,5г, 37,6%. Аналіз другого неочищеного (±)-D9-ΤΓΚ залишку показав, що він містить (±)-D9-ΤΓΚ (37,6%) використовуючи ВЕРХ; і (±)-D9-ΤΓΚ (50,7%), D8-ΤΓΚ (3,8%), (±)-D8ізо-ΤΓΚ (19,6%), КБД (4,4%), оліветол (0,0%) і діалкілований оліветол (12,8%) використовуючи ГХ. 5.15. Приклад 15: Одержання (±)-D9-ΤΓΚ з суміші неочищеного транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9ТГК Транс-(-)-D9-ТГК одержували як описано в Прикладі 14 для одержання неочищеного другого (±)-D9-ΤΓΚ залишку, за винятком того, що (+)-пмента-2,8-дієн-1-ол використовували замість (±)-пмента-2,8-дієн-1-олу. Аналіз (ВЕРХ) одержаного неочищеного транс-(-)-D9-ТГК показав, що він містить 41,4ваг.% транс-(-)-D9-ТГК. Транс-(+)-D9-ТГК одержували як описано в Прикладі 14 для одержання неочищеного другого 39 (±)D9-ТГК залишку, за винятком того, що (-)-пмента-2,8-дієн-1-ол використовували замість (±)-пмента-2,8-дієн-1-олу. Аналіз (ВЕРХ) одержаного неочищеного транс-(+)-D9-ТГК показав, що він містить 37,5ваг.% транс-(-)-D9-ТГК. Неочищений транс-(-)-D9-ТГК (24,3г; 10,0г транс-(-)-D9-ТГК) і транс-(+)-D9-ТГК (26,7г; 10,0г транс-(+)-D9-ТГК) розчиняли в гептані (425мл) при 25°С. Одержаний розчин змішували з 2´180мл 9% водного розчину NaОН:метанол (20:80 (об.об)). Метанольнi фази об'єднували і обробляли 10% лимонною кислотою при температурі від 0°С до приблизно 5°С до рН приблизно 7. Додавали гептан (290мл) і одержану органічну фазу промивали водою. Органічну фазу сушили над Na2SO4 і фільтрували, і одержаний фільтрат концентрували при пониженому тиску з одержанням 41,8г неочищеного (±)-D9-ТГК, як коричневе масло. Аналіз (ВЕРХ) неочищеного (±)-D9-ΤΓΚ показав, що він мав чистоту 48%. Неочищений (±)-D9-ΤΓΚ (41,8г) розчиняли в гептані (85мл) і одержаний розчин охолоджували до 0°С і вносили затравку кристалічного (±)-D9-ΤΓΚ (100мг). Одержану суміш охолоджували до -15°С протягом 12 години і фільтрували. Одержану тверду речовину промивали холодним гептаном (3´10мл) і сушили при пониженому тиску з одержанням (±)-D9-ΤΓΚ як білої кристалічної твердої речовини. Вихід: 8,7г, 43%. Аналіз (ВЕРХ) продукту показав, що він мав чистоту 96,5%. Кристалічний (±)-D9-ΤΓΚ залишався білим після, принаймні, трьох днів при 25°С. 5.16. Приклад 16: Одержання (±)-D9-ТГК з (±)8 D -ТГК Одержання (±)-9-хлор-трансгексагідроканнабінолу: Суміш неочищеного (±)-D8ТГК з Прикладу 5 (15,6г; 9,63г (±)-D8-ΤΓΚ), хлориду цинку (4,66г, 34,23ммоль) i безводного дихлорметану (310мл) перемішували протягом 0,5 годин при 25°С в атмосфері Ar. Суміш охолоджували до 0°С і через суміш протягом 1,5 годин барботували газоподібний хлорид водню. Суміш виливали у баню з льодом (150г) і одержану біфазну суміш перемішували протягом 1 години при 0-5°С. Органічну фазу збирали і промивали холодною водою (2´100мл), 8% розчином бікарбонату натрію (100мл) і водою (100мл). Органічну фазу сушили над безводним Na2SO4 (15г) і фільтрували. Одержаний фільтрат концентрували при пониженому тиску при 30°С. Одержаний залишок (16,3г) розчиняли в н-гептані (33мл), охолоджували до 0°С і вносили затравку (±)-9-хлор-трансгексагідроканнабінолу (0,01г). Одержану суміш перемішували при 0°С протягом 5 годин, охолоджували до -15°С і перемішували при -15°С протягом 60 годин. Суміш фільтрували і одержану тверду речовину промивали холодним н-гептаном (14мл). Тверду речовину сушили при пониженому тиску при 50°С з одержанням (±)-9-хлор-трансгексагідроканнабінолу. Вихід: 5,7г; 32,7%. Аналіз (ВЕРХ) (±)-9-хлор-транс-гексагідроканнабінолу показав, що він мав чистоту 95,2%. Аналітичний зразок, перекристалізували з гептану, мав Темпе 88491 40 ратуру плавлення 89-90°С. Чистота (ВЕРХ) аналітичного зразка була 99,6%. Оптичне обертання: [a]D20 0,0° (с=0,53, СНСІ3). 1 Н ЯМР відповідає структурі. 13 С ЯМР (CDCI3) d 13,9, 19,1, 22,4, 24,2, 27,6, 30,4, 31,3, 31,5, 34,1, 35,3, 42,0, 44,8, 48,7, 72,6, 76,7, 107,7, 108,9, 110,0, 142,8, 154,5, 155,0. Рентгенівська дифрактограма на порошку кристалічного (±)-9b-СІ-ГГК мала характеристичні піки виражені у градусах 2q приблизно при 7,5, 11,2, 13,3, 14,9, 15,4, 15,9, 19,4, 19,7, 20,0 і 22,5. Одержання (+)-D9-ΤΓΚ: Суміш трет-амілату калію (6,6г), (±)-9-хлор-транс-гексагідроканнабінолу (5,7г, 16,2ммоль) і безводного толуолу (280мл) перемішували протягом 75 хвилин при 65°С. Суміш охолоджували до 25°С і виливали на лід (100г). Одержану органічну фазу збирали і промивали холодною водою (2´100мл), 7% бікарбонатом натрію і водою (2´100мл). Органічну фазу сушили над безводним Na2SO4 і концентрували при пониженому тиску. Одержану залишок (5,35г) розчиняли в н-гептані (3,4мл), охолоджували до 0°С і вносили затравку (±)-D9-ΤΓΚ (0,01г). Одержану суміш перемішували при 0°С протягом 5 годин, охолоджували до -15°С і перемішували при -15°С протягом 60 годин. Суміш фільтрували і одержану тверду речовину промивали холодним н-гептаном (4мл). Тверду речовину сушили при пониженому тиску при 50°С з одержанням (±)-D9-ΤΓΚ. Вихід: 3,3г, 64,7%. Аналіз (ВЕРХ) продукту показав, що він мав чистоту 97,23%. 5.17. Приклад 17: Очищення (±)-D9-ТГК Одержання (±)-D9-ΤΓΚ мнітробензолсульфонату: Суміш другого неочищеного (±)-D9-ΤΓΚ залишку Прикладу 14 (20,0г; 7,52г (±)-D9-ΤΓΚ), 3-нітробензолсульфонілхлориду (14,5г, 65,4ммоль), триетиламіну (9,7г) і дихлорметану (300мл) перемішували при 25°С протягом 1 години. Одержану суміш обробляли холодною водою (200мл). Одержану органічну фазу збирали і промивали послідовно 10% НСІ (80мл), водою (100мл), 5% NaHCO3 (100мл) і водою (100мл). Органічну фазу сушили над Na2SO4 і фільтрували. Одержаний фільтрат концентрували при пониженому тиску з одержанням 25,8г першого неочищеного залишку (±)-D9-ΤΓΚ м-нітробензолсульфонату. Аналіз (ВЕРХ) першого неочищеного залишку (±)D9-ΤΓΚ м-нітробензолсульфонату показав, що він мав чистоту 42,9ваг.%. Перший неочищений залишок (±)-D9-ΤΓΚ мнітробензолсульфонату розчиняли в ізопропанолі (95мл) при 50°С. Одержаний розчин охолоджували до кімнатної температури, вносили затравку кристалічного (±)-D9-ΤΓΚ м-нітробензолсульфонату, охолоджували до 0°С і перемішували протягом 12 години при 0°С. Одержану суміш фільтрували і одержану тверду речовину промивали холодним гептаном (65мл). Тверду речовину сушили при пониженому тиску з одержанням 10,3г другого неочищеного залишку (±)-D9-ΤΓΚ мнітробензолсульфонату, як жовту тверду речовину. Аналіз (ВЕРХ) другого неочищеного залишку (±)-D9-ΤΓΚ м-нітробензолсульфонату показав, що він мав чистоту 79,1%. 41 Другий неочищений (±)-D9-ΤΓΚ мнітробензолсульфонат (10,0г) розчиняли в дихлорметані (13мл) і одержаний розчин додавали до перегінної колби з 10см колонкою Vigreux і воронкою для додавання. Вміст перегінної колби переганяли і в цей же час постійно по краплям до суміші з воронки для додавання прикапували ізопропанол (40мл). Перегонку зупиняли коли температура парів в голові колони піднімалась до 82,4°С. Вміст перегінної колби охолоджували до 0°С-5°С і одержану суспензію перемішували протягом 12 годин при 0°С до приблизно 5°С. Суспензію фільтрували і одержану тверду речовину промивали холодним гептаном (22мл). Тверду речовину сушили при пониженому тиску з одержанням кристалічного (±)-D9-ΤΓΚ мнітробензолсульфонату. Вихід: 7,0г, 59%. Аналіз (ВЕРХ) продукту показав, що він мав чистоту 99,0%. Температура плавлення: 105-107°С. Рентгенівська дифрактограма на порошку: характеристичні піки виражали в градусах 2q, які спостерігались приблизно при 9,3, 10,6, 12,5, 15,2, 18,7, 19,3, 21,2 і 22,9. Одержання (±)-D9-ΤΓΚ: Суміш кристалічного (±)-D9-ΤΓΚ м-нітробензолсульфонату (4,5г, 7,5ммоль), 50% NaOH (5,3г) і метанолу (110мл) перемішували при 50°С протягом приблизно 1-2 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Охолоджену суміш обробляли холодною водою (1´150мл) після чого обробляли 10% НСІ до рН приблизно 7. Одержану суміш екстрагували гептаном (3´75мл) і об'єднані органічні екстракти промивали 7% NaHCO3 (100мл) і водою (100мл). Органічну фазу сушили над Na2SO4 і фільтрували. Одержаний фільтрат концентрували при тиску з одержанням 2,5г неочищеного (±)-D9-ΤΓΚ. Аналіз (ВЕРХ) неочищеного продукту показав, що він містить 92,6ваг.% (±)-D9-ΤΓΚ. Неочищений (±)-D9-ΤΓΚ розчиняли в гептані (5мл) при 40°С. Одержаний розчин охолоджували до 0°С, вносили затравку кристалічного (±)-D9-ΤΓΚ і перемішували протягом 12 годин при -15°С. Одержану суміш фільтрували і одержану тверду речовину промивали холодним гептаном (3,5мл). Тверду речовину сушили при пониженому тиску з одержанням (±)-D9-ТГК як майже білих кристалів. Вихід: 2,1г, 74%. Кристалічний (±)-D9-ΤΓΚ був стабільним при 25°С в присутності повітря і лабораторного освітлення. Аналіз (ВЕРХ) продукту показав, що він мав чистоту 99,0%. Аналітичний зразок перекристалізований з гексану мав температуру плавлення 65°-66°С. Оптичне обертання: [a]D20 0,0° (с=0,53, СНСІ3). 1 Н ЯМР: Спектр продукту відповідає структурі. 5.18. Приклад 18: Одержання (±)-D9-ΤΓΚ з транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК Розчин транс-(-)-D9-ТГК (1а) (10г; 9,35г транс-(9 )-D -ТГК виходячи з чистоти 93,5%), транс-(+)-D9ТГК (1b) з Прикладу 11 (17,0г, 8,36г виходячи з чистоти 49,2%) і гептану (28мл) охолоджували до 0°С, вносили затравку (±)-D9-ΤΓΚ (0,02г) і перемішували протягом 5 годин при 0°С. Одержану суміш охолоджували до -15°С і перемішували протя 88491 42 гом ще 48 годин при -15°С. Суміш фільтрували і одержану тверду речовину промивали холодним н-гептаном (4мл). Тверду речовину сушили при пониженому тиску при 35°С з одержанням неочищеного (±)-D9-ΤΓΚ. Вихід: 11,4г, 68%. Аналіз (ВЕРХ) неочищеного (±)-D9-ΤΓΚ показав, що він мав чистоту 93,6%. Неочищений (±)-D9-ΤΓΚ (11,2г) розчиняли в гептані (15г) при 50сС і суміш охолоджували при перемішуванні до 0°С. Одержану суміш перемішували при 0°С протягом 2 годин, охолоджували до 15°С і перемішували протягом ще 48 годин при 15°С. Суміш фільтрували і одержаний кристалічну тверду речовину промивали холодним н-гептаном (4мл). Тверду речовину сушили при пониженому тиску при 35°С з одержанням кристалічного (±)-D9ΤΓΚ. Вихід: 9,2г, 82%. Аналіз (ВЕРХ) кристалічного (±)-D9-ΤΓΚ показав, що він мав чистоту 97,7%. 5.19. Приклад 19: Одержання кристалічного (±)-D9-ТГК (+)-D9-ΤΓΚ (2,70г, 2,55г транс-(+)-D9-ТГК виходячи з чистоти 94,3%) (одержували за допомогою енантіоселективної хроматографії кристалічного (±)-D9-ΤΓΚ) як описано в Прикладі 21) і транс-(-)-D9ТГК з Прикладу 9 (3,36г, 2,76г транс-(-)-D9-ТГК виходячи з чистоти 82,2%) розчиняли в гептані (9,5мл). Одержаний розчин охолоджували до 0°С i вносили затравку кристалічного (±)-D9-ΤΓΚ (0,01г). Одержану суміші перемішували протягом 5 годин при 0°С і протягом 72 годин при -15°С. Одержану суміш фільтрували i одержану тверду речовину промивали холодним гептаном (8мл). Тверду речовину сушили при пониженому тиску при 35°С з одержанням кристалічного (±)-D9-ΤΓΚ. Вихід: 4,4г, 79,7%. Аналіз (ВЕРХ) продукту показав, що він мав чистоту 98,7%. 5.20. Приклад 20: Одержання кристалічного (±)-D9-ТГК Неочищений транс(-)-D9-ТГК і неочищений транс-(+)-D9-ТГК одержували за методиками як описано в Прикладах 9 і 11, відповідно. Неочищений транс-(-)-D9-ТГК (27,7г; що містить 10,0г транс(-)-D9-ТГК) в 65мл гептану і неочищений транс-(+)D9-ТГК (24,3г; що містить 10,0г транс-(+)-D9-ТГК), 50% і гептан (315мл) перемішували з метанольним лужним розчином, що містить 50% лугу (33г), води (16,5мл) і метанолу (190мл) протягом 20 хвилин при 25°С. Одержану пурпурну метанольну лужну (нижню) фазу збирали і органічну фазу знову змішували з метанольним лужним розчином, що містить 50% лугу (33г), води (16,5мл) і метанолу (190мл) протягом 20 хвилин при 25°С. Одержану метанольну лужну фазу збирали і об'єднані метанольні лужні фази повільно обробляли 10% розчином лимонної кислоти у воді (545г). Одержану жовту суміш тоді екстрагували гептаном (200г). Одержану органічну фазу збирали і промивали водою (150мл), сушили над Na2SO4 і фільтрували. Одержаний фільтрат сушили азеотропною перегонкою і концентрували при пониженому тиску. Одержане червоне масло (41,76г) розчиняли в гептані (57г), охолоджували до 0°С і вносили затравку 100мг кристалічного (±)-D9-ΤΓΚ. Одержану суміші охолоджували до -15°С і перемішували при 43 88491 -15°С протягом 12 годин. Одержану суміш фільтрували з відсмоктування і тверду речовину промивали холодним гептаном (3´10мл). Одержану жовту тверду речовину сушили відсмоктуванням з одержанням 12,45г неочищеного (±)-D9-ΤΓΚ. Неочищений (±)-D9-ΤΓΚ (12,45г) розчиняли в гептані (25мл) при 50°С і одержаний розчин охолоджували до -10°С протягом 2-3 годин. Одержану суміш фільтрували з відсмоктуванням і тверду речовину 3 рази промивали холодним гептаном (10, 10, і 20мл). Тверду речовину сушили відсмоктуванням з одержанням (±)-D9-ΤΓΚ, як білі кристали. Вихід: 8,70г; 14% вихід (виходячи з оліветолу); 44% вихід виходячи з (-)-D9-ΤΓΚ і (+)-D9-ТГК. Аналіз (ВЕРХ) кристалічного (±)-D9-ΤΓΚ показав, що він мав чистоту 96,45%. 5.21. Приклад 21: Розділення транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК з (±)-D9-ТГК (±)-D9-ΤΓΚ (2,00г, 97,7% чистота) елюювали флеш хроматографією на колонці Merck (210´50мм) використовуючи хіральну ChiralpakÒ ADÔ 20мкм (Daicel, Tokyo, Japan), як стаціонарну фазу, (завантаження 500мг на ін'єктування, УФ при 228нм) і н-гептан:2-пропанол (95:5 (об:об)), як рухому фазу, при швидкості потоку 200мл/хв при 20°25°С. Фракції, які містили тільки транс-(-)-D9-ТГК, об'єднували і леткі речовини видаляли використовуючи роторне випаровування при 35°-40°С з одержанням транс-(-)-D9-ТГК (1а). Вихід: 0,89г; 89%. Аналіз продукту (ВЕРХ) показав, що він мав, принаймні, 99,9% чистоту, тобто, не детектувались інші каннабіноїди. 5.22. Приклад 22: Розділення транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК з (±)-D9-ΤΓΚ Кристалічний (±)-D9-ТГК з Прикладу 15 (3,8г) розчиняли в 8мл суміші гептан:2-пропанол (95:5 (об:об)). Одержаний розчин ін'єктували в 2 дюймову колонку з нержавіючої сталі "Load and Lock" (Varian) напаковану модифікованим хіральним оксидом кремнію ChiralpakÒ AD (Chiral Technologies, Inc. Exton, PA). Елюювання проводили за ізократичних умов розчином гептан:ізопропанол (95:5 (об:об)) при температурі приблизно 25°С і при швидкості потоку 250мл елюент/хв. Детектування сполук в елюенті проводили використовуючи УФ абсорбцію при 235нм. Транс-(+)-D9-ТГК елюювався першим і об'єднані транс-(+)-D9-ТГК елюенти концентрували при пониженому тиску з одержанням 1,5г транс-(+)-D9ТГК (1b) як червонувато-жовте масло. Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 44 Транс-(-)-D9-ТГК елюювався після транс-(+)-D9ТГК і об'єднані транс-(-)-D9-ТГК елюенти концентрували при пониженому тиску з одержанням транс-(-)-D9-ТГК (1а) як густе в'язке червонуватожовте масло. Вихід: 1,4г. Аналіз (ВЕРХ) транс-(-)D9-ТГК продукту показав, що він мав чистоту 99,4%. 5.23. Приклад 23: Розділення транс-(-)-D9-ТГК і транс-(+)-D9-ТГК з (±)-D9-ТГК Кристалічний (±)-D9-ТГК з Прикладу 13 (приблизно 2,0г) розчиняли в приблизно 26мл суміші 95:5 гептан:ІРА (об:об) з одержанням 10ваг.% розчину. Частину 10% розчину (приблизно 5г) ін'єктували в 220´50мм колонку з нержавіючої сталі (Merck) напакованої хіральним модифікованим оксидом кремнію ChiralpakÒ AD 20мкм (Daicel, Tokyo, Japan). Елюювання проводили за ізократичних умов розчином гептан:2-пропанол (95:5 (об:об)) приблизно при 25°С і при швидкості потоку 200мл елюент/хв. Детектування сполук в елюенті проводили використовуючи УФ абсорбцію при 228нм. Елюювання порцій, що залишились, 10% розчину проводили на приблизно 3´5г зразках як описано вище. Фракції, що містять (+)-D9-ΤΓΚ об'єднували і концентрували при пониженому тиску з одержанням (+)-D9-ΤΓΚ, як червонувато-жовте масло. Вихід: 1,0г. Аналіз (ВЕРХ) масла показав, що воно мало чистоту 97,0%. Фракції, що містять транс-(-)-D9-ТГК об'єднували і концентрували при пониженому тиску з одержанням транс-(-)-D9-ТГК (1а) як густе в'язке червонувато-жовте масло. Вихід: 1,0г. Аналіз (ВЕРХ) продукту показав, що він мав чистоту 99,9%. Продукти зберігали в холодильнику і захищали від світла і кисню. Представлений винахід не обмежується рамками специфічних втілень описаних в прикладах, які призначені для ілюстрації деяких аспектів винаходу і будь-яких втілень, що є функціонально еквівалентними і знаходяться в рамках цього винаходу. Насправді, різні модифікації винаходу на додаток до тих що показані і описані тут будуть очевидні спеціалісту в цій галузі і попадають в межі рамок пунктів формули винаходу, що додається. Тут приведений ряд посилань, повний опис яких включений сюди як посилання. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601