Комбіноване застосування інгібітора pde 4 та інгібітора нmg-coa-редуктази для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легенів

Реферат: Винахід стосується комбінованованого застосування інгібітора PDE 4 (рофлуміласту) і інгібітора HMG-СоА - редуктази (росувастатину) для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легень. UA 101556 C2 (12) UA 101556 C2 UA 101556 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід належить до комбінації певних відомих терапевтичних сполук, призначеної для терапевтичних цілей. Сполуки, які застосовують у комбінаціях, пропонованих у винаході, являють собою відомі діючі речовини із класу інгібіторів фосфодіестерази 4 (PDE 4) і діючі речовини із класу інгібіторів HMG-СоА-редуктази. Статини широко застосовують як терапевтичні засоби, що знижують рівень холестерину. Вони знижують рівні холестерину шляхом конкурентного інгібування 3-гідрокси-3метилглутарил-кофермент А-(HMG-Со)-редуктази, що мас вирішальне значення ферменту, що регулює синтез холестерину. Знижуюча рівень холестерину дія статинів обумовлена також збільшенням поглинання холестерину клітками в результаті внутрішньоклітинного виснаження холестерину й посилення експресії рецепторів ліпопротеїну низкою щільності (ЛПНП). Однак статини мають певні властивості, крім їхньої понижувальної рівень ліпідів дій. Зазначені не пов'язані зі зниженням рівня ліпідів властивості включають інгібування ізопреноїдного шляху, у тому числі шляху попередника холестерину мевалоната, що є необхідним попередником для пренілювання численних білків, що приводять до зміни функції [Drugs of Today, 40,2004, сс. 975-990]. Наприклад, симвастатин модулює експресію хемокіна й хемокінового рецептора за допомогою геранілізопреноїдного шляху в людських ендотеліальних клітках і макрофагах [Veillard N.R. і ін., Simvastatin modulates chemokine and chemokine receptor expression by geranyl isoprenoid pathway in human endothelial cells and macrophages.Atherosclerosis, 28 листопада 2005 p.; електронна публікація вищевказаної статті (Epub ahead of print)]. Статини грають також важливу роль як антиоксиданти, викликаючи понижувальну регуляцію запалення [Drugs of Today, 40, 2004, сс. 975-990]. Результати сучасних досліджень свідчать про те, що статини інгібують індукцію експресію головного комплексу гістосумісності (ГКГ) класу II, викликувану інтерферон - гама (IFN - гама), приводячи до придушення опосередковуваної ГКГ IIТ - клітинної активації. Крім того, статини інгібують експресію специфічних рецепторів клітинної поверхні на моноцитах, молекулах адгезії, а також залежну від інтегрина адгезію лейкоцитів [Timely Top Med Cardiovasc Dis, 9, 2005, с. Е3]. Статини роблять додаткові впливи на запалення шляхом зниження синтезу IL-6, IL-8 і MCP-1 у людських гладком'язових судинних клітках (VSMC) in vitro [Cardiovas Res, 59, 2003, сс. 755-766]. Симвастатин інгібує експресію фактора росту й модулює профіброгенні маркери в легеневих фібробластах [Am J Respir Cell Моl Biol., 32, 2005, сс. 290-300]. Крім того, статини підвищують біологічну доступність оксиду азоту. Церивастатин підвищує експресію eNOS і вивільнення NO у людських епітеліальних клітках [J Physiol Pharmacol., 53,2002, сс. 585-595]. In vivo статини роблять протизапальні дії на багатьох моделях запальних захворювань дихальних шляхів типу астми й хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ). Було встановлено, що симвастатин інгібує акумулювання запальних кліток у легень і вивільнення IL-4 і IL-5 в альвеолярну порожнину після контрольного зараження алергеном у мишей [J Immunol., 172, 2004, сс. 2903-2908]. Симвастатин інгібує індуковану палінням сигарет емфізему й легеневу гіпертензію в легких щурів [Am J Respir Crit Care Med., 172, 2005, cc. 987-993]. У цілому, статини мають інгібуючі властивості відносно запалення й мають здатність модулювати імунну систему. У міжнародній заявці на патент WO 00/48626 (на ім'я University of Washington) описані аерозольні композиції інгібіторів HMG-СоА-редуктази, призначені для інгібування запалення, асоційованого із захворюванням легень, таким як астма, інтерстиціальний пневмоніт, емфізема, хронічний бронхіт, респіраторний дистрес - синдром дорослих (ARDS) і муковісцидоз. В ЕР 1275388 (на ім'я фірми Takeda) описані деякі статини як засоби, придатні для лікування асоційованих з TNF (захворювань, таких як запальні, включаючи астму й ХОЗЛ). В US20050119330 описане застосування HMG-СоА-редуктази для лікування проліферативних судинних захворювань легень, таких, наприклад, як легенева гіпертензія й фіброз легень. Існує виражена потреба в удосконалюванні лікування запальних захворювань легень, таких як астма й ХОЗЛ. Зазначені запальні захворювання характеризуються багатофакторними патологіями. У них беруть участь кілька запальних медіаторів, а також різні типи кліток. Тому в медичній практиці лікування, наприклад, астми й ХОЗЛ шляхом спрямованого впливу на один медіатор або тип кліток не дає задовільних результатів. У цей час як для астми, так і для ХОЗЛ, використають комбіновану терапію, однак у багатьох випадках вона має обмежений успіх, насамперед у відношенні ХОЗЛ. Інгібітори циклічної нуклеотидфосфодіестерази (PDE), насамперед типу 4 (PDE 4), можна застосовувати для лікування різноманітних алергійних і запальних захворювань, наприклад, захворювань дихальних шляхів, таких як астма й хронічне обструктивне захворювання легень. Інгібітори HMG-СоА-редуктази, механізм дії яких відмінний від механізму дії інгібіторів PDE 4, також можна застосовувати при лікуванні запальних захворювань. 1 UA 101556 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Існує потреба в розробці комбінацій і способів лікування, які завдяки перевазі використання різних терапевтичних механізмів дії інгібітора PDE 4 і інгібітора HMG-СоА-редуктази дозволяють більш ефективно лікувати запальні порушення, насамперед астму й ХОЗЛ. При створенні винаходу зненацька було встановлено, що спільне застосування інгібітора PDE 4 і інгібітора HMG-СоА-редуктази підсилює протизапальну дію кожного з індивідуальних компонентів. Таким чином, першим об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, що являє собою фармацевтичну препаративну форму, що містить у певній кількості інгібітор PDE 4 або його фармацевтично прийнятну сіль, у певній кількості інгібітор HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятну сіль, де перша кількість і друга кількість разом становлять кількість, ефективну для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легень, і щонайменше одна фармацевтично прийнятна допоміжна речовина. Зазначена вище фармацевтична композиція містить призначені для введення інгібітор PDE 4 або його фармацевтично прийнятну сіль у сполученні з інгібітором HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятною сіллю й, таким чином, являє собою єдину препаративну форму. В альтернативному варіанті інгібітор PDE 4 або його фармацевтично прийнятна сіль і інгібітор HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути присутнім у різних препаративних формах, де щонайменше одна з таких препаративних форм містить інгібітор PDE 4 або його фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше одна містить інгібітор HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятну сіль. Таким чином, об'єктами винаходу, що випливають, є: Комбінований продукт, що включає наступні компоненти: (А) інгібітор PDE 4 або його фармацевтично прийнятну сіль у певній кількості; (Б) інгібітор HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятну сіль у певній кількості; де перша й друга кількості разом становлять кількість, ефективну для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легень, і де кожний з компонентів (А) і (Б) входить до складу препаративної форми в суміші щонайменше з одною фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною. Набір, що включає наступні компоненти: (А) фармацевтичну композицію, що містить у певній кількості інгібітор PDE 4 або його фармацевтично прийнятну сіль у суміші щонайменше з одною фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною; (Б) фармацевтичну композицію, що містить у певній кількості інгібітор HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятну сіль у суміші щонайменше з одною фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною; де перша й друга кількості разом становлять кількість, ефективну для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легень. Комбінації, пропоновані у винаході, можна застосовувати для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легень, такого, наприклад, як астма, ХОЗЛ, склероз, альвеоліт, саркоїдоз, ідіопатичний фіброз легень і легенева гіпертензія. Таким чином, об'єктами винаходу, що випливають, є: Комбінація інгібітора PDE 4 або його фармацевтично прийнятні солі й інгібітора HMG-СоАредуктази або його фармацевтично прийнятної солі, призначена для застосування як лікарський засіб. Комбінація інгібітора PDE 4 або його фармацевтично прийнятної солі й інгібітора HMG-СоАредуктази або його фармацевтично прийнятної солі, призначена для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легень. Фармацевтична композиція, комбінований продукт або набір, зазначені в попередніх параграфах, призначені для застосування як лікарський засіб. Фармацевтична композиція, комбінований продукт або набір, зазначені в попередніх параграфах, призначені для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легень. Застосування інгібітора PDE 4 або його фармацевтично прийнятні солі й інгібітора HMGСоА-редуктази або його фармацевтично прийнятної солі для готування лікарського засобу, насамперед фармацевтичної композиції, пропонованої у винаході, для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легень. Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування інгібітора PDE 4 або його фармацевтично прийнятні солі й інгібітора HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятної солі для готування лікарського засобу, насамперед комбінованого продукту або набору, пропонованого у винаході, яке можна застосовувати шляхом послідовного або роздільного спільного введення, для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легень. 2 UA 101556 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Наступним об'єктом даного винаходу є спосіб профілактичного або зцілювального лікування запального захворювання легень, що полягає в тім, що пацієнтові, що бідує в цьому, уводять фармацевтичну композицію, що являє собою фармацевтичну препаративну форму, що містить у певній кількості інгібітор PDE 4 або його фармацевтично прийнятну сіль, у певній кількості інгібітор HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятну сіль; де перша й друга кількості разом становлять кількість, ефективну для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легень, і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб профілактичного або зцілювального лікування запального захворювання легень, що полягає в тім, що пацієнтові, що бідує в цьому, уводять комбінований продукт, що включає наступні компоненти: (А) інгібітор PDE 4 або його фармацевтично прийнятну сіль у певній кількості; (Б) інгібітор HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятну сіль у певній кількості, де перша й друга кількості разом становлять кількість, ефективну для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легень; де кожний з компонентів (А) і (Б) включений до складу препаративної форми в суміші щонайменше з одним фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною; і де компоненти (А) і (Б) уводять одночасно, послідовно або окремо. Фармацевтичні композиції, пропоновані у винаході, можна наготовлювати шляхом змішання першого діючої речовини із другою діючою речовиною. При здійсненні зазначеного вище процесу змішання першу діючу речовину й другу діючу речовину можна а) змішувати на першій стадії самі по собі, після чого піддавати обробці із застосуванням щонайменше одної фармацевтично прийнятної допоміжної речовини й, у завершення, наприклад, спресовувати в таблетки або каплетки, або б) на першій стадії окремо піддавати обробці із застосуванням щонайменше одної фармацевтично прийнятної допоміжної речовини з одержанням гранул або пелетів, кожна (ий) з яких містить тільки одну із двох діючих речовин; потім пелети або гранули у свою чергу можна змішувати у відповідному співвідношенні й або спресовувати (необов'язково разом з додатковими фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами) з одержанням, наприклад, таблеток або каплеток, або ними можна без обробки заповнювати капсули. Таким чином, ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб готування фармацевтичної композиції, що полягає в тім, що змішують першу діючу речовину, що являє собою інгібітор PDE 4 або його фармацевтично прийнятну сіль, із другою діючою речовиною, що являє собою інгібітор HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятну сіль. Одночасне введення інгібітору PDE 4 або його фармацевтично прийнятної солі й інгібітору HMG-CoA-редуктази або його фармацевтично прийнятної солі можна здійснювати переважно шляхом введення пацієнтові, що має потребу в терапії запального захворювання легеней, фармацевтичної композиції, пропонованої у винаході, у вигляді однієї лікарської форми, такої, наприклад, як одна капсула, таблетка, або за допомогою однократної ін'єкції. Компоненти (А) і (Б) комбінованого продукту, а також набору, можна вводити послідовно або роздільно в процесі профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легень. Послідовне або роздільне введення інгібітора PDE 4 або його фармацевтично прийнятної солі й інгібітора HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятної солі можна переважно здійснювати шляхом введення пацієнтові, що бідує в терапії запального захворювання легень, компонентів (А) і (Б), що входять до складу комбінованого продукту або набору, пропонованого у винаході, у вигляді (декількох) індивідуальних форм, таких, наприклад, як індивідуальні капсули, таблетки, або вводити шляхом індивідуальних ін'єкцій. Компоненти (А) і (Б), що входять до складу комбінованого продукту або набору, пропонованого у винаході, можна вводити також одночасно, наприклад, шляхом проковтування двох таблеток, що містять обоє діючих речовин, у той самий час або з використанням інгаляційної системи, що містить обоє діючих речовин у різних контейнерах, але дозволяє здійснювати їхнє спільне введення. В альтернативному варіанті один з компонентів (А) і (Б) може перебувати у вигляді такої препаративної форми, як таблетка або капсула, а другий компонент може перебувати у вигляді препаративної форми, призначеної для введення, наприклад, шляхом ін'єкції або інгаляції. Послідовне введення має на увазі короткий проміжок часу між введенням компонентів (А) і (Б), що входять до складу комбінованого продукту або набору, пропонованого у винаході, (наприклад, проміжок часу, необхідний для проковтування однієї таблетки після іншої). 3 UA 101556 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Роздільне введення належить як до відносно коротких, так і відносно довгих проміжків часу між введенням компонентів (А) і (Б), що входять до складу комбінованого продукту або набору, пропонованого у винаході. Однак, для цілей даного винаходу щонайменше один з компонентів уводять у той період часу, коли інший компонент усе ще впливає на пацієнта, що піддається лікуванню. У кращому варіанті здійснення винаходу вплив на пацієнта, що піддається лікуванню, є синергетичним. Комбіноване введення інгібітора PDE 4 або його фармацевтично прийнятної солі й інгібітора HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятної солі у формі фармацевтичної композиції, комбінованого продукту або набору, пропонованого у винаході, дозволяє здійснювати ефективне профілактичне або зцілювальне лікування запального захворювання легень і в кращому варіанті здійснення винаходу є більш ефективним у порівнянні із застосуванням кожної діючої речовини індивідуально. Більше того, у найбільш кращому варіанті здійснення винаходу комбіноване введення інгібітора PDE 4 або його фармацевтично прийнятної солі й інгібітора HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятної солі робить синергетичний вплив при лікуванні запального захворювання легень. У контексті даного опису поняття "синергетичний" належить до комбінації інгібітора PDE 4 або його фармацевтично прийнятної солі й інгібітора HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятної солі у формі фармацевтичної композиції, комбінованого продукту або набору, пропонованого у винаході, ефективність якого відносно профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легень перевищує очікувану суму впливів компонентів при їхньому індивідуальному введенні. Синергетичні дії для різних варіантів здійснення даного винаходу включають додаткові несподівані переваги відносно профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легень. Такі додаткові переваги можуть включати (але не обмежуючись тільки ними) зниження необхідної дози одної або декількох діючих речовин, що входять у комбінацію, зниження побічних дій одної або декількох діючих речовин, що входять у комбінацію, або досягнення більшої переносимості одної або декількох діючих речовин пацієнтом, що бідує в терапії запального захворювання легень. Комбіноване введення інгібітора PDE 4 або його фармацевтично прийнятні солі й інгібітору HMG-СоАредуктази або його фармацевтично прийнятної солі можна застосовувати також для зниження необхідної кількості окремих доз, що потенційно поліпшує дотримання режиму й схеми лікування пацієнтом, що бідує в терапії запального захворювання легень. Терапевтичний вплив комбінацій, пропонованих у винаході, може проявлятися також відносно швидкого зниження функції легень, що є ознакою ХОЗЛ, впливи можуть проявлятися відносно системного запалення, що також є характерною ознакою ХОЗЛ. Тривалий вплив комбінацій, пропонованих у винаході, повинний полягати в збереженні функції легень і можливо в меншій супутній захворюваності (оцінюваної по впливі на системне запалення). Поняття "діюча речовина" у контексті даного опису відноситься до сполуки, яку можна застосовувати для профілактики або зцілювального лікування захворювання. Поняття "ефективна кількість" у контексті даного опису відноситься до терапевтично ефективної кількості для лікування запального захворювання легень. Стосовно до комбінованої терапії поняття "ефективна кількість" належить досумарної кількості компонентів, що входять у комбінацію, що є терапевтично ефективним для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легень. Поняття "пацієнт" включає як людину, так і інших ссавців. У кращому варіанті здійснення винаходу поняття "пацієнт" означає людину. Поняття "інгібітор PDE 4" у контексті даного опису належить до діючої речовини, що має здатність знижувати фізіологічну дія ізофермента фосфодіестерази PDE 4 більшою мірою, чим інших ізоферментів фосфодіестерази. Приклади інгібіторів PDE 4 (не обмежуючий обсяг винаходу), які можна застосовувати у фармацевтичних композиціях, комбінованих продуктах і наборах, пропонованих у винаході, перераховані в таблиці 1. В одному з варіантів здійснення даного винаходу інгібітор PDE 4 вибирають із групи, що включає рофлуміласт (CAS-No. 162401-32-3), рофлуміласт-N-оксид (CAS-No.292135-78-5), циломіласт (CAS-No. 153259-65-5), AWD-12-281 (CAS-No. 257892-33-4), тофіміласт (CAS-No. 185954-27-2), тетоміласт (CAS-No. 145739-56-6), ліриміласт (CAS-No. 329306-27-6), L-869298 (CAS-No. 362718-73-8), оглеміласт (CAS-No. 778576-62-8), 2-{4-[(4a, 8a)-4-(3,4диметоксифенил)-1-оксо-4a, 5,8,8a-тетрагідро-1H-фталазин-2-ил] піперидин-1-іл} ацетамід (нижче в даному описі позначено як сполуки А; С AS-No. 449760-58-1) і фармацевтично прийнятні солі цих сполук. 4 UA 101556 C2 5 10 15 20 25 30 В іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор PDE 4 вибирають із групи, що включає рофлуміласт, фармацевтично прийнятну сіль рофлуміласта, рофлуміласт-N-оксид і фармацевтично прийнятну сіль рофлуміласт-N-оксиду. У наступному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор PDE 4 являє собою рофлуміласт. У наступному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор PDE 4 являє собою рофлуміласт-N-оксид. У наступному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор PDE 4 являє собою циломіласт або його фармацевтично прийнятну сіль. В іншому варіанті здійснення даного винаходу найкращими фармацевтично прийнятними солями циломіласта є літієва, натрієва, етилендіамінова й трометамінова сіль циломіласта. Найбільш кращої фармацевтично прийнятною сіллю циломіласта є натрієва сіль циломіласта. Іншої найбільш кращої фармацевтично прийнятною сіллю циломіласта є літієва сіль циломіласта. Як приклад гідрату циломіласта слід зазначити моногідрат літієвої солі циломіласта. У наступному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор PDE 4 являє собою AWD-12-281 або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті здійснення даного винаходу краща фармацевтично прийнятна сіль AWD-12-281 являє собою натрієву сіль AWD-12-281. У наступному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор PDE 4 являє собою тофіміласт або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор PDE 4 являє собою тетоміласт або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор PDE 4 являє собою ліриміласт або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор PDE 4 являє собою L-869298 або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор PDE 4 являє собою оглеміласт або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті здійснення даного винаходу кращими фармацевтично прийнятними солями оглеміласта є однонатрієва й двонатрієва солі оглеміласта. У наступному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор PDE 4 являє собою сполуки А або його фармацевтично прийнятну сіль. Таблиця 1 Міжнародна назва (INN) або використовуваний у дослідженнях код Структура / хімічна назва O Cl N O N H рофлуміласт Cl O F F 3-(циклпропілметокси)-N-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-4(дифторметокси) бензамід O Cl + N O O N H N-оксид рофлуміласта=рофлуміластN-оксид Cl O F F 3 - (циклпропілметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопіридин-4-іл)-4(дифторметокси) бензамід 5 UA 101556 C2 H3C O N O циломіласт OH O цис-4-ціано-4-[3-(циклопентилокси)-4метоксифеніл]циклогексанкарбонова кислота O O Cl N N H HO Cl AWD-12-281 N F N-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гідроксі-1Hіндол-3-іл]-2-оксоацетамід тофіміласт N N N H3C N N S 9-циклопентил-7-етил-3-(2-тієніл)-6,9-дигідро-5Н-піразоло[3,4с][1,2,4]триазоло[4,3-а] піридин O N HO тетоміласт CH3 N O S O CH3 6-[2-(3,4-діетоксифеніл)-1,3-тіазол-4-іл]піридин-2-карбонова кислота O HN ліриміласт O H3C S NH2 Cl O O O O Cl 3-[(амінокарбоніл)аміно]-2-(2,4-дихлорбензоїл)-1-бензофуран-6ілметансульфонат 6 UA 101556 C2 F F F OH N S F F F O L-869298 O + F N F O 2-{5-[(15)-1-[3-(циклопропілокси)-4-(дифторметокси) феніл]-2-(1оксидопіридин-3іл)етил]-1,3-тіазол-2-іл}-1,1,1,3,3,3гексафторпропан-2-ол Cl H H3C оглеміласт O S N O H N N Cl O O O F F N-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-4-(дифторметокси)[(метилсульфоніл)аміно]дибензо[b, d]фуран-1- карбоксамід O сполуки А NH2 N N O H O N H 8 O 2-{4-[(4а, 8а)-4-(3,4-диметоксифеніл)-1-оксо-4а, 5,8,8а-тетрагідро1Н-фталазин-2-іл]піперидин-1-іл}ацетамід 5 10 15 Додаткову інформацію відносно одержання, придатних форм лікарських засобів і діапазонів доз таких інгібіторів PDE 4, як рофлуміласт, рофлуміласт-N-оксид і їх фармацевтично прийнятні солі, можна знайти в наступних патентах/заявках на патент: WO9501338, WO03070279 і WO2006032676. Додаткову інформацію відносно одержання, придатних форм лікарських засобів і діапазонів доз таких інгібіторів PDE 4, як циломіласт, AWD-12-281, тофіміласт, тетоміласт, ліриміласт, L869298, оглеміласт, сполуки А і їх фармацевтично прийнятні солі, можна знайти в наступних патентах/заявках на патент: WO9319749, WO9809946, WO9955696, WO9639408, WO9209586, ЕР 0731099, WO0170738, WO04089940 і WO02064584. Поняття "інгібітор HMG-СоА-редуктази" у контексті даного опису належить до конкурентних інгібіторів 3-гідрокси-3-метилглутарил-кофермент А(HMG-Co)-редуктази, що каталізує ранню обмежуючу швидкість стадію біосинтезу холестерину, знижуючи тим самим рівні холестерину й тригліцеридів у пацієнтів з гіперліпідемією. Прикладами інгібіторів HMG-CoA-редуктази (але не обмежуючись тільки ними), які можна застосовувати у фармацевтичних композиціях, комбінованих продуктах і наборах, пропонованих у винаході, є сполуки, перераховані в таблиці 2. 7 UA 101556 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 В одному з варіантів здійснення даного винаходу інгібітор HMG-СоА-редуктази вибирають із групи, що включає ловастатин (CAS-No. 75330-75-5), правастатин (CAS-No. 081093-37-0), симвастатин (CAS-No. 079902-63-9), аторвастатин (CAS-No. 134523-00-5), флувастатин (093957-54-1), росувастатин (CAS-No. 287714-41-4), питавастатин (CAS-No. 147511-69-1), бервастатин (CAS-No. 132017-01-7), далвастатин (CAS-No. 132100-55-1), гленвастатин (CASNo. 122254-45-9) і фармацевтично прийнятні солі цих сполук. В іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор HMG-СоА-редуктази являє собою ловастатин або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор HMG-СоА-редуктази являє собою правастатин або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті здійснення даного винаходу кращими фармацевтично прийнятними солями правастатин є калієва, літієва, натрієва й напівкальцієва сіль правастатину. Найбільш кращою фармацевтично прийнятною сіллю правастатину є натрієва сіль правастатину. В іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор HMG-СоА-редуктази являє собою симвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті здійснення даного винаходу фармацевтично прийнятна сіль симвастатина являє собою натрієву сіль симвастатина. В іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор HMG-СоА-редуктази являє собою аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті здійснення даного винаходу кращими фармацевтично прийнятними солями аторвастатина є калієва, натрієва й напівкальцієва солі аторвастатина. Найбільш кращої фармацевтично прийнятною сіллю аторвастатина є напівкальцієва сіль аторвастатина. Як приклад гідрату аторвастатина слід зазначити тригідрат і полуторний гідрат напівкальцієвої солі аторвастатина. В іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор HMG-СоА-редуктази являє собою флувастатин або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті здійснення даного винаходу фармацевтично прийнятна сіль флувастатина являє собою натрієву сіль флувастатина. В іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор HMG-СоА-редуктази являє собою росувастатин або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті здійснення даного винаходу кращими фармацевтично прийнятними солями росувастатина є калієва, літієва, натрієва, напівмагнієва й напівкальцієва солі росувастатина. Найбільш кращої фармацевтично прийнятною сіллю росувастатина є напівкальцієва сіль росувастатина. Іншою найбільш кращою фармацевтично прийнятною сіллю росувастатина є натрієва сіль росувастатина. В іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор HMG-СоА-редуктази являє собою питавастатин або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті здійснення даного винаходу кращими фармацевтично прийнятними солями питавастатина є калієва, натрієва й напівкальцієва солі питавастатина. Найбільш кращої фармацевтично прийнятною сіллю питавастатина є напівкальцієва сіль питавастатина. В іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор HMG-СоА-редуктази являє собою бервастатин або його фармацевтично прийнятну сіль. В іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор HMG-СоА-редуктази являє собою далвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль. В іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор HMG-СоА-редуктази являє собою гленвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль. 8 UA 101556 C2 Таблиця 2 Міжнародна назва (INN) або використовуваний у дослідженнях код Структура / хімічна назва O HO H O O H3C H H O H H3C H H H H ловастатин CH3 CH3 (1S, 3R, 7S, 8S, 8а)-8-{2-[(2R, 4R)-4-гідроксі-6-оксотетрагідро-2Н-піран2-іл]етил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8а-гексагідронафталін-1-іл-(2S)-2метилбутаноат O HO OH O H3C правастатин HO O H3 C H H H H H H H CH3 HO H (3S, 5R)-3,5-дигідрокси-7-[(1S, 2S, 6S, 8S, 8а)-6-гідрокси-2-метил-8{[(2S)-2-меетилбутаноїл]окси}-1,2,6,7,8,8а-гексагідронафталін-1іл]гептанова кислота O HO H O O симвастатин H3C H O H3C H H H H CH3 CH3 H3C H (1R, 3S, 7R, 8R, 8a)-8-{2-[(2R, 4R)-4-гідрокси-6-оксотетрагідро-2H-піран2іл]етил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8а-гексагідронафталін-1-іл 2,2-диметил HO OH F аторвастатин CH3 OH N CH3 N H O 9 O UA 101556 C2 (3S, 5R)-7-[3-(анілінокарбоніл)-5-(4-фторфеніл)-2-ізопропіл-4-феніл-1Нпірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанова кислота CH3 H3C OH H N флувастатин H OH O OH F (3R, 5S, 6E)-7-[3-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-1Н-індол-2-іл]-3,5дигідроксигепт-6-енова кислота F H росувастатин O CH3 S O OH H OH O N OH CH3 N N CH3 CH3 (3R, 5R)-7-{4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-[мітив (метилсульфоніл) аміно]піримідин-5-іл}-3,5-дигідроксигептанова кислота F OH O OH питавастатин OH N (3R, 5S, 6E)-7-[2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-3-іл]-3,5дигідроксигепт-6-енова кислота H O HO H O O CH3 OH бервастатин F етил (3R, 5S, 6E)-7-[4-(4-фторфеніл)спіро[хромен-2,1'-циклопентан]-3іл]-3,5-дигідроксигепт-6-еноат 10 UA 101556 C2 O H H OH CH3 H3 C далвастатин O H3 C CH3 H3 C F (4R, 6S)-6-{(E)-2-[2-(4-фтор-3-метилфеніл)-4,4,6,6тетраметилциклогекс-1-ен-1-іл]вініл}-4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-2он O O HO CH3 CH3 гленвастатин N F (4R, 6S)-6-{(Е)-2-[4-(4-фторфеніл)-2-ізопропіл-6-фенілпіридин-3іл]вініл}-4-гідрокситетрагідро-2Н -піран-2-он 5 10 15 20 25 Інгібітори HMG-СоА-редуктази ловастатин, правастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, росувастатин і питавастатин, перераховані в таблиці 2, є в продажі. Фахівцеві в даній галузі відомі придатні препаративні форми й діапазони доз цих сполук. Додаткову інформацію відносно одержання, придатних лікарських форм і діапазонів доз цих інгібіторів HMG-СоА-редуктази і їх фармацевтично прийнятних солей можна знайти в наступних патентах/заявках на патент: ЕР 022478,DE3122499, ЕР 033538, ЕР 0247633, ЕР 0114027, ЕР 0521471 і ЕР 0304063. Додаткову інформацію відносно одержання, придатних лікарських форм і діапазонів доз таких інгібіторів HMG-СоА-редуктази, як бервастатин, далвастатин, гленвастатин і їх фармацевтично прийнятних солей можна знайти в наступних патентах / заявках на патент: ЕР 0380392, WO 8905639 і ЕР 0307342. Солі, що підпадають під поняття "фармацевтично прийнятні солі" не обмежені наведеними вище прикладами. Поняття належить до нетоксичних солей інгібітора PDE 4 або інгібітори HMGСоА-редуктази, які, як правило, одержують шляхом взаємодії вільної підстави із придатною органічною або неорганічною кислотою (кислотно-адитивна сіль) або шляхом взаємодії вільної кислоти із придатною органічною або неорганічною підставою. Кислотно-адитивні солі включають (але не обмежуючись тільки ними), гідрохлориди, гідроброміди, фосфати, нітрати, сульфати, ацетати, цитрати, D-глюконати, бензоати, 2-(4-гідроксибензоил) бензоати, бутирати, сульфосаліцилати, малеати, лаурати, малати, фумарати, сукцинати, оксалати, тартрати, стеарати, толуолсульфонати, метансульфонати, 3 - гідрокси-2-нафтоати й трифторацетати. Приклади солей приєднання основ включають (але не обмежуючись тільки ними) солі літію, натрію, калію, кальцію, алюмінію, магнію, титану, амонію, меглуміна й гуанідина. Варто розуміти, що інгібітори PDE 4, інгібітори HMG-СоА-редуктази, а також їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути присутнім також у формі їх фармацевтично прийнятних сольватів і, зокрема, у формі їх фармацевтично прийнятних гідратів. Комбінації, пропоновані у винаході, можна вводити будь-яким придатним шляхом, наприклад, оральним, під'язичним, трансбукальним, внутрішньовенним, внутріартеріальним, 11 UA 101556 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 внутрім'язовим, підшкірним, внутрішкірним, місцевим, трансдермальним, інтраназальним, внутріочеревинним, ректальним або вагінальним шляхом, за допомогою інгаляції або інсуфляції. Для орального введення придатні, наприклад, таблетки, таблетки з покриттям (драже), пігулки, крохмальні капсули, капсули (каплетки), гранули, розчини, емульсії й суспензії. Зокрема, зазначені лікарські форми можна адаптувати таким чином, щоб вони являли собою, наприклад, ентеральну форму, форму зі швидким вивільненням, форму з уповільненим вивільненням, форму з повторним вивільненням дози, форму із пролонгованим вивільненням або форму із тривалим вивільненням. Такі форми можна наготовлювати, наприклад, шляхом нанесення покриття на таблетки, шляхом поділу таблеток на декілька компартментів, відділених друг від друга шарами, які руйнуються в різних умовах (наприклад, при різних значеннях р), або шляхом сполучення діючої речовини з біорозкладальним полімером. Введення шляхом інгаляції переважно здійснюють із використанням аерозолю. Аерозоль являє собою дисперсію рідини в газі, дисперсію твердої речовини в газі або змішаній дисперсії рідини / твердої речовини в газі. Аерозоль можна створювати за допомогою пристроїв для створення аерозолю, таких як інгалятори для сухого порошку (DPI), дозованих інгаляторів під тиском (PMDI) і розпилювачів (небулайзерів). Залежно від типу діючої речовини, що підлягає введенню, пристрій для створення аерозолю може містити діючу речовину у формі порошку, розчину або дисперсії. Порошок може містити, наприклад, одне або декілька з наступних допоміжних речовин: носії, стабілізатори й наповнювачі. Розчин може містити, крім розчинника, наприклад, одне або декілька з наступних допоміжних речовин: пропеленти, солюбілізатори (співрозчинники), поверхнево-активні речовини, стабілізатори, буфери, агенти для регулювання тонічності, консерванти й коригенти. Дисперсія може містити, крім диспергатора, наприклад, одне або декілька з наступних допоміжних речовин: пропеленти, поверхнево-активні речовини, стабілізатори, буфери, консерванти й коригенти. Прикладами носіїв є (але не обмежуючись тільки ними) сахариди, наприклад, лактоза й глюкоза. Прикладами пропелентів є (але не обмежуючись тільки ними) фторовані вуглеводні, наприклад, 1,1,1,2-тетрафторетан і 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Розмір аерозольних часток (твердих, рідких або твердих / рідких часток) переважно становить менш 100 мкм, більш переважно перебувають у діапазоні від 0,5 до 10 мкм, насамперед у діапазоні від 2 до 6 мкм (значення D50, вимірюване методом лазерної дифракції). Для введення парентеральним шляхом, таким, наприклад, як внутрішньовенне, внутріартеріальне, внутрім'язове, підшкірне, внутрішкірне й внутріочеревинне введення, переважно використають розчини (наприклад, стерильні розчини, ізотонічні розчини). їх переважно вводять шляхом ін'єкції або інфузії. Фармацевтичні композиції (препаративні форми), що містять інгібітор PDE 4 або його фармацевтично прийнятну сіль і/або інгібітор HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, можна виготовлювати відомим фахівцеві в даній галузі методом, наприклад, з використанням процесів розчинення, змішання, гранулювання, виготовлення драже, розтирання в порошок, емульгування, капсулювання, уловлювання або ліофілізації. Як фармацевтично прийнятні допоміжні речовини можна застосовувати будь-які допоміжні речовини, у відношенні яких відомо, що їх можна використати для готування фармацевтичних композицій (препаративних форм). їхніми прикладами є (але не обмежуючись тільки ними) розчинники, ексципієнти, диспергатори, мульгатори, солюбілізатори, желюючі агенти, масляні основи, антиоксиданти, консерванти, стабілізатори, носії, наповнювачі, зв'язувальні речовини, загущувачі, комплексоутворюючі агенти, розпушувачі, буфери, речовини, що підсилюють проникнення, полімери, замащувачі, агенти для нанесення покриття, пропеленти, агенти для регулювання тонічності, поверхнево - активні речовини, барвники, коригенти, речовини, що підсолоджують, й пігменти. Застосовують насамперед допоміжні речовини, що відповідають необхідній препаративній формі й необхідному шляху введення. Найбільш кращим шляхом введення рофлуміласта, рофлуміласт-N-оксиду або фармацевтично прийнятної солі кожного з них є оральний. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу рофлуміласт, рофлуміласт-N-оксид або фармацевтично прийнятну сіль кожного з них уводять шляхом внутрішньовенної інфузії або ін'єкції. У наступному варіанті здійснення винаходу рофлуміласт, рофлуміласт-N-оксид або фармацевтично прийнятну сіль кожного з них уводять шляхом внутрім'язової або підшкірної ін'єкції. Можна використати також 12 UA 101556 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 інші шляхи введення, включаючи, наприклад, інтраназальний і трансдермальний шляхи, а також введення шляхом інгаляції. Кращим шляхом введення таких інгібіторів PDE 4, як циломіласт, тетоміласт, ліриміласт, L869298, оглеміласт і сполуки А, є оральний шлях введення, у той час як кращим шляхом введення інгібіторів PDE4AWD-12-281 і тофіміласта є введення шляхом інгаляції. Кращим шляхом введення таких інгібіторів HMG-СоА-редуктази, як ловастатин, правастатин; симвастатин; аторвастатин, флувастатин, росувастатин, питавастатин, бервастатин, далвастатин і гленвастатин, є оральний шлях введення. Точна доза й схема введення інгібітора PDE 4 або його фармацевтично прийнятної солі в комбінації з інгібітором HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятною сіллю повинні залежати від активності й тривалості дії застосовуваних діючих речовин, природи й серйозності запального захворювання легень, що підлягає лікуванню, а також від полу, віку, ваги, загального стану здоров'я й індивідуальної реактивності пацієнта, що підлягає лікуванню, а також від інших відповідних обставин. При використанні як складена частина комбінованої терапії, пропонованої у винаході, інгібітор PDE 4 або його фармацевтично прийнятну сіль і інгібітор HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятну сіль застосовують у дозах, які один по одному величини відповідають дозам, використовуваним для монотерапії, більш імовірно, з огляду на, що індивідуальні дії впливають і підсилюються, може виявитися можливим знижувати відповідні дози при комбінованому введенні інгібітора PDE 4 або його фармацевтично прийнятної солі й інгібітор HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятної солі в порівнянні зі звичайною дозою. Добова доза, що вводиться оральним шляхом (для дорослого пацієнта) інгібіторів PDE 4 або їх фармацевтично прийнятних солей, як правило (але не обмежуючись тільки зазначеними дозами) становить від приблизно 0,05 до приблизно 200 мг; добова доза (для дорослого пацієнта) інгібітору PDE 4 або його фармацевтично прийнятної солі при введенні шляхом інгаляції, як правило (але не обмежуючись тільки зазначеними дозами) становить від приблизно 0,05 до приблизно 100 мг. У випадку орального введення 3-циклпропілметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпірид-4ил)бензаміду (рофлуміласт) добова доза (для дорослого пацієнта) при монотерапії становить від 50 до 1000 мкг у день, переважно від 50 до 500 мкг у день, і її переважно вводять один раз у день. У випадку внутрішньовенного введення 3-циклпропілметокси-4-дифторметокси-N-(3,5дихлорпірид-4-ил)бензаміду (рофлуміласт) добова доза (для дорослого пацієнта) при монотерапії становить від 50 до 500 мкг у день, переважно від 150 до 300 мкг у день. У випадку орального введення циломіласта добова доза (для дорослого пацієнта) при монотерапії, як правило, становить від 10 до 40 мг у день, переважно від 20 до 30 мг у день, і її переважно вводять двічі в день. У випадку введення шляхом інгаляції AWD-12-281 добова доза (для дорослого пацієнта) при монотерапії, як правило, становить від 500 до 2000 мкг у день. У випадку орального введення ліриміласта добова доза (для дорослого пацієнта) при монотерапії, як правило, становить від 1 до 10 мг у день. У випадку орального введення оглеміласта добова доза (для дорослого пацієнта) при монотерапії, як правило, становить від 1 до 10 мг у день. У випадку орального введення СПОЛУКИ А добова доза (для дорослого пацієнта) при монотерапії, як правило, становить від 0,1 до 10 мг один раз у день, переважно від 0,1 до 2 мг один раз у день. Добова доза, що вводиться оральним шляхом (для дорослого пацієнта) інгібіторів HMGСоА-редуктази або їх фармацевтично прийнятних солей, як правило, повинна становити від приблизно 0,01 до приблизно 200 мг, переважно від 10 до 80 мг, більш переважно від 5 до 40 мг; при введенні шляхом інгаляції кращими є дози від 0,001 до приблизно 25 мг, ще більш краща доза становить від 0,1 до 25 мг. 13 UA 101556 C2 Таблиця 3 Кращі комбінації Номер прикладу 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 рофлуміласт рофлуміласт-N-оксид рофлуміласт рофлуміласт-N-оксид рофлуміласт рофлуміласт-N-оксид рофлуміласт рофлуміласт-N-оксид рофлуміласт рофлуміласт-N-оксид 11 рофлуміласт 12 рофлуміласт-N-оксид 13 14 15 16 17 18 рофлуміласт рофлуміласт-N-оксид рофлуміласт рофлуміласт-N-оксид рофлуміласт рофлуміласт - N - оксид 19 рофлуміласт 20 рофлумиласт-N-оксид 21 22 23 24 рофлуміласт рофлуміласт-N-оксид рофлуміласт рофлуміласт-N-оксид 25 рофлуміласт 26 рофлуміласт-N-оксид 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 рофлуміласт рофлуміласт-N-оксид рофлуміласт рофлуміласт-N-оксид рофлуміласт рофлуміласт-N-оксид циломіласт циломіласт циломіласт циломіласт циломіласт 38 циломіласт 39 40 41 циломіласт циломіласт циломіласт 42 циломіласт 43 44 циломіласт циломіласт 14 Комбінація ловастатин ловастатин правастатин правастатин правастатин, натрієва сіль правастатин, натрієва сіль симвастатин симвастатин аторвастатин аторвастатин аторвастатин, полуторний гідрат напівкальцієвої солі аторвастатин, полуторний гідрат напівкальцієвої солі флувастатин флувастатин флувастатин, натрієва сіль флувастатин, натрієва сіль росувастатин росувастатин росувастатин, напівкальцієва сіль росувастатин, напівкальцієва сіль росувастатин, натрієва сіль росувастатин, натрієва сіль пітавастатин пітавастатин пітавастатин, напівкальцієва сіль пітавастатин, напівкальцієва сіль бервастатин бервастатин далвастатин далвастатин гленвастатин гленвастатин ловастатин правастатин правастатин, натрієва сіль симвастатин аторвастатин аторвастатин, полуторний гідрат напівкальцієвої солі флувастатин флувастатин, натрієва сіль росувастатин росувастатин, напівкальцієва сіль росувастатин, натрієва сіль питавастатин UA 101556 C2 45 46 47 48 49 50 51 52 53 циломіласт циломіласт циломіласт AWD-12-281 AWD-12-281 AWD-12-281 AWD-12-281 AWD-12-281 54 AWD-12-281 55 56 57 AWD-12-281 AWD-12-281 AWD-12-281 58 AWD-12-281 59 60 AWD-12-281 AWD-12-281 61 AWD-12-281 62 63 64 65 66 67 68 69 AWD-12-281 AWD-12-281 AWD-12-281 тофіміласт тофіміласт тофіміласт тофіміласт тофіміласт 70 тофіміласт 71 72 74 тофіміласт тофіміласт тофіміласт 75 тофіміласт 76 77 тофіміласт тофіміласт 78 тофіміласт 79 80 81 82 83 84 85 86 тофіміласт тофіміласт тофіміласт тетоміласт тетоміласт тетоміласт тетоміласт тетоміласт 87 тетоміласт 88 89 90 тетоміласт тетоміласт тетоміласт 91 тетоміласт 92 93 94 питавастатин, напівкальцієва сіль бервастатин далвастатин гленвастатин ловастатин правастатин правастатин, натрієва сіль симвастатин аторвастатин аторвастатин, полуторний гідрат напівкальцієвої солі флувастатин флувастатин, натрієва сіль росувастатин росувастатин, напівкальцієва сіль росувастатин, натрієва сіль питавастатин питавастатин, напівкальцієва сіль бервастатин далвастатин гленвастатин ловастатин правастатин правастатин, натрієва сіль симвастатин аторвастатин аторвастатин, полуторний гідрат напівкальцієвої солі флувастатин флувастатин, натрієва сіль росувастатин росувастатин, напівкальцієва сіль росувастатин, натрієва сіль питавастатин питавастатин, напівкальцієва сіль бервастатин далвастатин гленвастатин ловастатин правастатин правастатин, натрієва сіль симвастатин аторвастатин аторвастатин, полуторний гідрат напівкальцієвої солі флувастатин флувастатин, натрієва сіль росувастатин росувастатин, напівкальцієва сіль росувастатин, натрієва сіль питавастатин питавастатин, напівкальцієва циломіласт тетоміласт тетоміласт тетоміласт 15 UA 101556 C2 95 96 97 98 99 100 101 102 103 оглеміласт оглеміласт 110 оглеміласт 111 112 113 114 115 116 117 118 оглеміласт оглеміласт оглеміласт compound a compound a compound a compound a compound a 119 compound a 120 121 122 compound a compound a compound a 123 compound a 124 125 compound a compound a 126 compound a 127 128 129 15 оглеміласт 108 109 10 оглеміласт оглеміласт оглеміласт 107 5 оглеміласт 104 105 106 сіль бервастатин далвастатин гленвастатин ловастатин правастатин правастатин, натрієва сіль сімвастатин аторвастатин аторвастатин, полуторний гідрат напівкальцієвої солі флувастатин флувастатин, натрієва сіль росувастатин росувастатин, напівкальцієва сіль росувастатин, натрієва сіль пітавастатин пітавастатин, напівкальцієва сіль бервастатин далвастатин гленвастатин ловастатин правастатин правастатин, натрієва сіль симвастатин аторвастатин аторвастатин, полуторний гідрат напівкальцієвої солі флувастатин флувастатин, натрієва сіль росувастатин росувастатин, напівкальцієва сіль росувастатин, натрієва сіль питавастатин питавастатин, напівкальцієва сіль бервастатин далвастатин гленвастатин тетоміласт тетоміласт тетоміласт оглеміласт оглеміласт оглеміласт оглеміласт оглеміласт compound a compound a compound a Фармакологія: Синергетичне інгібування індукованого ЛПС системного вивільнення TNF (у щурів за допомогою комбінації полуторного гідрату напівкальцієвої солі аторвастатина й 2-(4-[(4a, 8а)-4(3,4-диметоксифеніл)-1-оксо-4а, 5,8,8а-тетрагідро-1Н-фталазин-2-ил]піперидин-1-іл)ацетаміду (сполуки А) Тварини; самці щурів лінії Spraque Dawley вагою 200-280 p. Лікарські засоби: полуторний гідрат напівкальцієвої солі аторвастатина (фірма Alexis Pharmaceuticals, Сан-Дієго, шт. Каліфорнія, США) і сполуки А (фірма ALT ANA Pharma, Констанц, Німеччина). Методи: Лікарські засоби вводили за допомогою шлункового зонда у вигляді суспензії в метоцелі / поліетиленгліколі 400 за 1 год. перед внутрішньовенним введенням ЛПС (0,1 мг/кг). Через 90 хв. тварин забивали шляхом ін'єкції пентобарбіталу (48 мг/кг) і гепарину (1000 од./кг). Гепаринізовану кров брали шляхом серцевої пункції. Кров центрифугували (21000g, 4 °C, 15 хв.), і зразки плазми зберігали в замороженому стані при – 80 °С до здійснення визначення рівнів TNF а за допомогою надходжуваного в продаж набору для ELISA (Quantakine®M, набір для імуноаналізу щурячого TNF, фірма R&D, шт. Миннесота, США). 16 UA 101556 C2 5 10 15 20 25 30 Статистичний аналіз: Всі дані представляли у вигляді середнього значення ± С. К. О. Статистичну значимість розраховували для вихідних (основних) концентрацій TNF, а при порівнянні з даними, отриманими для контрольної групи, підданої LPS-стимулюванню, за допомогою дисперсійного аналізу (ANOVA) з наступним застосуванням критерію Дуннета з використанням пакета програм Graph Pad Prism. Розходження, для яких р 50 % (Р