Фармацевтична композиція, що містить інгібітор нmg-cоа редуктази (варіанти), та спосіб приготування стабілізованого інгібітора нmg-соа редуктази

Даний винахід стосується нового стабілізованого інгібітору HMG-CoA редуктази, що використовується у фармацевтичній суміші, яка, зокрема, застосовується для лікування гіперхолестеринемії і гіперліпідемії. Більш конкретно, даний винахід стосується стабілізованої і дуже гомогенної композиції - суміші, що містить інгібітор HMG-CoA редуктази, такий як аторвастатин, правастатин, флувастатин і церивастатин або їх фармацевтично активні солі, а також твердих фармацевтичних сумішей, що містять зазначену вище гомогенну суміш в якості активної речовини. Ловастатин, правастатин, симвастатин, мевастатин, аторвастатин, флувастатин і церивастатин, їх похідні і аналоги відомі як інгібітори HMG-CoA редуктази та застосовуються як антигіперхолестеринемічні агенти. Більшість їх одержують у спосіб ферментації з використанням мікроорганізмів різних видів, які визначаються як види, що належать до роду Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor або Penicillium. Деякі одержують шляхом обробки продуктів ферментації з використанням методів хімічного синтезу, такі як симвастатин, або вони повністю є продуктами хімічного синтезу, наприклад, флувастатин, аторвастатин і церивастатин. Чистота активної речовини є важливим фактором у приготуванні безпечної і ефективної фармацевтичної суміші. Максимальна можлива чистота продукту має особливо важливе значення, якщо фармацевтичний препарат будуть приймати протягом тривалого строку для лікування чи запобігання високим рівням холестерину у крові. Накопичення забруднювачів з ліків нижчого рівня чистоти може викликати цілу гаму побічних дій при лікуванні. Окрім забруднювачів, яких неможливо повністю усунути в процесі приготування активної речовини, продукти розпаду, що утворюються при дії на кінцеву фармацевтичну суміш різних факторів навколишнього середовища, таких як температура, волога, низький рівень рН, вуглекислий газ з повітря та світло, також можуть являти собою значну проблему. Інгібітори HMG-CoA редуктази, що трапляються у формі солей у кінцевій фармацевтичній суміші, наприклад, аторвастатину, правастатину, флувастатину і церивастатину, особливо чутливі до кислотного навколишнього середовища, в якому оксикислоти деградують на лактон. Окрім того, що зазначена вище активна речовина може дестабілізуватись факторами навколишнього середовища, її розпад може прискорюватись взаємодією з іншими фармацевтичними інгредієнтами, такими як наповнювачі, зв'язувальні, змащувальні речовини, речовини, що сприяють ковзанню та розпаданню. Отже, фармацевтичні інгредієнти та спосіб приготування фармацевтичної суміші слід вибирати скрупульозно, щоб запобігти зазначеним небажаним взаємодіям та реакціям. Стабільність активної речовини у кислотному середовищі є одною з основних проблем для статинів у формі солей. Одне з можливих рішень названої вище проблеми описане в ЕР 0 336 298, що розкриває стабільну фармацевтичну суміш правастатину. Ідея суміші полягає у підтримуванні лужного середовища так, що водна дисперсія фармацевтичної суміші сягає рН понад 9, більш прийнятно, близько 10. Окрім активної речовини правастатину, композиція відповідно до цього винаходу включає підлуговуючий агент, такий як оксид магнію, який піднімає значення рН водної дисперсії зазначеної вище суміші понад 9. З огляду на стабільність активної речовини така суміш є ефективною. Однак, місцеве лужне середовище, що утворюється в місці розчинення фармацевтичної суміші може спричинити негативний вплив на слизову оболонку шлунка, для якої нормальним є кислотне середовище, особливо з огляду на те, що для забезпечення прийнятної стабільності потрібна велика кількість підлуговуючого агента. Цей негативний вплив може особливо виявлятись у пацієнтів з пошкодженою слизовою оболонкою шлунка, у яких слизова само по собі не здатна створити достатньо кислотне середовище всередині шлунка для нормальної травної функції. Це особливо важливо при постійній терапії, як у випадку лікування і профілактики з використанням інгібіторів HMG-CoA редуктази. Ще один підхід до забезпечення стабільної фармацевтичної суміші описаний у більш ранній РСТ заявці даного Заявника №РСТ/ІВ99/01749. Мета даного винаходу полягає в забезпеченні фармацевтичної суміші, що містить в якості активної речовини інгібітор HMG-CoA редуктази, яка має відмінну стабільність та позбавлена зазначених вище недоліків. Більш конкретною ціллю є забезпечення стабілізованої активної речовини як такої, тобто до введення до складу фармацевтичної суміші, в якій інгібітор HMG-CoA редуктази превентивно захищений від розпаду. Ще однією метою даного винаходу є забезпечення способу приготування стабілізованого інгібітору HMGCoA редуктази, який має відмінну стабільність та позбавлений зазначених вище недоліків. Ці та інші цілі досягаються даним винаходом. Відповідно до цього винаходу забезпечується композиція, що містить гомогенну суміш інгібітору HMG-CoA редуктази з буферною або підлуговуючою речовиною, причому композицію одержують шляхом спільної кристалізації і/або спільного осадження зазначеного інгібітору HMG-CoA редуктази та зазначеної буферної або підлуговуючої речовини. Шляхом спільної кристалізації і/або спільного осадження одержана висушена сполука інгібітору HMG-CoA редуктази змішується з буферною речовиною або підлуговуючою речовиною з утворенням дуже однорідної та добре розподіленої форми. Вважається, що буферна речовина або підлуговуюча речовина добре розподілена навколо кристалів інгібітору HMG-CoA редуктази, утворюючи таким чином дещо типу захисного "мікросередовища". Захисний ефект ще більш дієвий, ніж у випадку простого змішування або гранулювання вихідних порошків, навіть при використанні вологого процесу, як це здійснено у ЕР-А-0 336 298. Крім того, оскільки інгібітор HMG-CoA редуктази сам по собі (в масі) вже ефективно захищений від шкідливих факторів середовища завдяки відмінному гомогенному розподілу з буферною або підлуговуючою речовиною, інгібітор HMG-CoA редуктази є сам по собі більш зручним і стійким у зберіганні, якщо це потрібно, перед додаванням до фармацевтичної суміші. Зокрема, гомогенна композиція відповідно до цього винаходу дуже стійка до негативного впливу вуглекислого газу і вологи з повітря, і забезпечується набагато кращий захист від стану низького рН, коли композиція, що містить інгібітор HMG-CoA редуктази, вводиться в якості активної речовини в кінцеву фармацевтичну суміш. Відповідно, даний винахід також забезпечує нову стабілізовану фармацевтичну суміш, що містить в якості активної речовини зазначену вище композицію. Відповідно до цього винаходу також забезпечується спосіб приготування стабілізованого інгібітору HMGCoA редуктази, який включає етап кристалізації і/або осадження інгібітору HMG-CoA. редуктази із буферною або підлуговуючою речовиною. Фігура 1А є схемою, що зображує збільшення ваги зразку правастатину у кристалічній формі і зразку ліофілізованого правастатину при піддаванні їх дії вологи повітря. На Фігурі 1В зображено відповідну різницю між початковою вагою та вагою через певний час. На Фігурі 2 подано схему, на якій зображено виявлення правастатину у лактонній формі при розчиненні правастатину у різних буферах з рН в діапазоні від 7 до 11 (F=фосфат, С=цитрат, В=борат). На Фігурі 3 подано схему, на якій зображено утворення різних продуктів розпаду (забруднювачів) при розчиненні правастатину у різних буферах з рН в діапазоні від 7 до 11 (F=фосфат, С=цитрат, В=борат). В ході досліджень винахідника було виявлено, що існує три основні причини нестабільності у випадку фармацевтичної суміші, яка містить активну речовину і у випадку маси активної речовини. По-перше, активна речовина сама по собі дуже гігроскопічна, та вилучити усю воду з неї неможливо. Це можна проілюструвати таким експериментом: 111,07мг правастатину у кристалічній формі (prava izh) і 109,8мг ліофілізованого правастатину (prava lio) піддавали дії вологи повітря. їх вагу вимірювали через різні інтервали часу. Збільшення ваги обох зразків та різниця між початковою вагою та вагою через певний час зображені на Фігурах 1А та 1В. Інше спостереження полягає в тому, що вуглекислий газ з повітря може необоротно і оборотно зв'язуватись з активною речовиною і спричиняти падіння рН. Це можна проілюструвати таким експериментом: 5г правастатину натрію розчиняли в 30мл метанолу, рН доводили до 103% водним розчином NaOH. Додавали 400мл етилацетату, утворювались кристали правастатину натрію. Кристали відфільтровували і висушували, а потім приміщували в три різні атмосфери: нормальне повітря, атмосфера азоту і атмосфера вуглекислого газу. У нормальному повітрі і в атмосфері азоту рН залишався однаковим протягом 24 годин (нормальне повітря: 9,2, азот: 9,5), а в атмосфері вуглекислого газу рН зменшувався у перші дві хвилини з 9,2 до 6,9. Через 12 хвилин рН становив 6,6, а через 1 годину рН дорівнював 6,5. Потім рН залишався сталим. Трете спостереження полягало в тому, що достатня стабілізація активної речовини досягається при рН, принаймні, 7,0, але більш висока стабільність спостерігається при рН, принаймні, 8,0. Нами було помічено, що при рН нижчому від 8 відбувалось утворення лактону, і кількість інших забруднювачів збільшувалась. Наявність вологи у повітрі і насиченій вуглекислим газом атмосфері ще посилює негативний вплив низького рівня рН. Це можна проілюструвати таким експериментом: Правастатин розчиняли у різних буферах з рН в діапазоні від 7 до 11 (F=фосфат, С=цитрат, В=борат). Наявність правастатину в лактонній формі і утворення різних продуктів розпаду (забруднювачів) вимірювали через 1, 5, 13 і 28 днів. Результати подані на Фігурах 2 і 3. У цьому винаході ми несподівано виявили, що достатня стабільність активної речовини, яка є інгібітором HMG-CoA редуктази, більш прийнятно, у формі солі, також може забезпечуватись з використанням фармацевтичної суміші, яка не створює явно лужного середовища у водній дисперсії. Для дієвого забезпечення цього важливо, щоб інгібітор HMG-CoA редуктази був присутній у гомогенній суміші, яку одержують шляхом спільної кристалізації і/або спільного осадження з буферною або підлуговуючою речовиною, в композиції відповідно до цього винаходу, перш ніж змішану композицію вводять у фармацевтичну суміш в якості активної речовини. Композиція відповідно до цього винаходу, що є фармацевтично активною речовиною, може по суті складатись лише з зазначеного гомогенного, спільно кристалізованого або спільно осадженого інгібітору HMG-CoA редуктази та буферної або підлуговуючої речовини, однак може містити і інші компоненти та домішки, як це необхідно. Ще одним несподіваним винайденням було то, що достатня стабільність інгібітору HMG-CoA редуктази у формі солі в масі досягається, навіть якщо кількість буферної або підлуговуючої речовини, що кристалізується або осаджується з інгібітором HMG-CoA редуктази, мала. У звичайній концепції стабілізації, описаній в ЕР-А-0 336 298, підлуговуюча речовина додається до фармацевтичної суміші в кількості від 1 до 75ваг.%, і у Прикладах вагове відношення підлуговуючої речовини до правастатину становить від 33 до 500%. Відповідно до цього винаходу захисний ефект може досягатись при найменших відношеннях буферної або підлуговуючої речовини, таких як менше 30ваг.%, хоча, більш прийнятно, це відношення дорівнює 10ваг.% або менше, відносно до кількості спільно кристалізованого або спільно осадженого інгібітору HMG-CoA редуктази. Нижня межа в основному залежить від умов навколишнього середовища, типу та кількості інших компонент, що використовуються у фармацевтичній суміші, але, принаймні, 0,05 або 0,1ваг.% - це та кількість буферної або підлуговуючої речовини відносно кількості інгібітору HMG-CoA редуктази, котра, як правило, є достатньою для забезпечення бажаного захисного ефекту. Таке додання невеликих кількостей буферних або підлуговуючих речовин дає змогу уникнути негативного впливу води, вже наявної у самій речовині, і вологи з повітря, запобігає негативному впливу низького рН, спричиненого іншими інгредієнтами, що домішуються до фармацевтичної суміші, а також запобігає можливому зменшенню рН, викликаному вуглекислим газом. Відповідно, активна речовина та фармацевтична суміш відповідно до цього винаходу були розроблені так, щоб уникнути негативного впливу води, наявної у самій речовині та у фармацевтичній суміші, запобігти негативному впливу низького рН, що може спричинятись іншими інгредієнтами фармацевтичної суміші, а також запобігти можливому зменшенню рН, викликаному вуглекислим газом. Крім того, нами було виявлено, що захисний ефект, особливо стійкість до негативного впливу вуглекислого газу, є кращим, коли буферну або підлуговуючу речовину спільно кристалізують і/або спільно осаджують, а не просто домішують шляхом перемішування, перемелювання або гранулювання. Припускається, що це відбувається завдяки більш гомогенному, тонкому розподілу композиції відповідно до цього винаходу. Отже, відповідний стабілізуючий ефект можна досягти при менших кількостях буферної або підлуговуючої речовини. Таким чином, можна змішати інгібітор HMG-CoA редуктази з іншими інгредієнтами фармацевтичної суміші, не побоюючись, що контакт інгібітору HMG-CoA редуктази з кислими інгредієнтами викличе розпад, оскільки мікросередовище інгібітору HMG-CoA редуктази дієво зроблено дещо основним або явно основним завдяки додаванню невеликих кількостей буферної або підлуговуючої речовини. Таке додавання буферної або підлуговуючої речовини також важливе для полегшення поводження з композицією інгібітору HMG-CoA редуктази у масі, без висування спеціальних вимог щодо атмосфери, яка не містить вуглекислого газу. Крім того, нами було виявлено, що для стабільності та легкотравності фармацевтичної суміші, більш прийнятно, слід скорегувати і рН, що забезпечується сумішшю у водному середовищі (як правило, дисперсія), і рН активної речовини (тобто самої композиції, що містить інгібітор HMG-CoA редуктази). Найбільш прийнятна стабільність активної речовини в сумішах одержується з зазначеною вище композицією, в якості активної речовини, що здатна забезпечити рН в діапазоні від 7 до 12, більш прийнятно, від 8 до 11. Значення рН - це величина, одержана шляхом вимірювання рН водного середовища, що містить зазначену композицію. У стабільній фармацевтичній суміші відповідно до цього винаходу основне рН активної речовини, справляє мінімальний вплив на рН суміші. Шляхом місцевого створення середовища навколо активної речовини, яке забезпечує кращу стабільність активної речовини, потенціальний негативний вплив інших інгредієнтів композиції у фармацевтичній суміші зменшується, немає сприяння і можливим реакціям між активною речовиною і рештою інгредієнтів композиції у фармацевтичній суміші. Відповідно, композиція або активна речовина підтримується у стабільній формі, якщо до фармацевтичної суміші додається активна речовина, здатна забезпечити у водному середовищі рН в діапазоні від 7 до 12, більш прийнятно, від 8 до 11. Інгібітор HMG-CoA редуктази, що використовується для одержання тієї чи іншої композиції або активної речовини відповідно до цього винаходу, як правило має форму солі і може вибиратись в групи, яка складається з правастатину, аторвастатину, флувастатину, церивастатину. Оскільки стабілізуючий ефект стає особливо вираженим у цих випадках, інгібітор HMG-CoA редуктази є, більш прийнятно, кальцієвою сіллю аторвастатину (аторвастатин Са) і, найбільш прийнятно, натрієвою сіллю правастатину (правастатин Na) . Проте, відповідно до цього винаходу стабільність можна покращити і у випадку інших інгібіторів HMG-CoA редуктази. Тепер буде більш докладно описаний спосіб, що підходить для приготування зазначеної вище композиції, яка містить стабілізований інгібітор HMG-CoA редуктази. Характерним етапом є кристалізація та/або осадження і інгібітору HMG-CoA редуктази, і буферної або підлуговуючої речовини з одного и того самого середовища. Цей етап може виконуватись як останній етап в ході звичайного виділення та очищення інгібітору HMG-CoA редуктази, однак може також здійснюватись з використанням вже виділеного інгібітору HMG-CoA редуктази, який, підхоже, має (РХВТ) чистоту, принаймні, 98%, більш прийнятно - принаймні, 99,5%. Спочатку забезпечується розчин або дисперсія інгібітору HMG-CoA редуктази і буферної або підлуговуючої речовини. Для забезпечення цього розчину або дисперсії може використовуватись спільний розчинник або середовище, наприклад, нижчі алкілові спирти, такі як метанол, етанол, пропанол та ізопропіловий спирт, нижчі алкілові кетони, такі як ацетон і метилетилкетон, нижчі алкілгліколеві складні ефіри, такі як метилгліколь, етилгліколь, пропілгліколь і етилдигліколь, та диполярні апротонні розчинники, такі як Ν,Ν-диметил-формамід (DMF), Ν,Νдиметилацетамід (DMA) і диметил-сульфоксид (DMSO), включаючи суміші названих розчинників. Ацетон і нижчі алкілові спирти, такі як метанол, є більш прийнятними. Далі додається органічний розчинник, в якому сполуки є менш або важко розчинними чи нерозчинними, для того, щоб інгібітор HMG-CoA редуктази та буферна або підлуговуюча речовина разом кристалізувались і/або випали в осад. Приклади таких органічних розчинників включають: вищі алкілові спирти, такі як бутанол, ізобутаноламіловий спирт, гексанол, 2етилгексанол, бензиловий спирт і циклогексанол, вищі алкілові кетони, ., такі як метилбутилкетон, метилізобутилкетон і циклогексанон, складні ефіри, такі як метилацетат, етилацетат, н-пропіл (та ізопропіл) ацетат, н-бутил (та ізобутил або втор-бутил) ацетат і амілацетат, прості ефіри, такі як діетиловий ефір та діізопропіловий ефір, хлоровані вуглеводні, такі як метиленхлорид і хлороформ, ацетонітрил і т.і., включаючи суміші цих розчинників. Етилацетат є особливо прийнятним в якості органічного розчинника. рН композиції (активної речовини) регулюється, більш прийнятно, в зазначеному вище діапазоні, за допомогою спільно кристалізованої або спільно осадженої буферної чи підлуговуючої речовини у зазначених вище кількостях. Буферна речовина чи агент підхоже вибирається з групи, яка складається з солей неорганічних кислот, солей органічних основ або солей органічних кислот. Приклади солей неорганічних кислот включають цитрат натрію або калію, фосфат або воденьфосфат натрію чи калію, гідроортофосфат натрію, карбонат чи воденькарбонат, сульфат натрію, калію, магнію або кальцію або суміші цих буферних агентів чи т.і.; більш прийнятним є карбонатний буфер або фосфатний буфер, такий як карбонат натрію або фосфат натрію. Приклади солей органічних основ включають аміногуанідину карбонат або воденькарбонат, гуанідину карбонат або воденькарбонат, сукциніміду карбонат або воденькарбонат, 1-адамантиламіну карбонат або воденькарбонат, Ν,Ν'-біс(2-гідроксіетил)етилендіаміну карбонат або воденькарбонат, трис(гідроксиметил)амінометану карбонат, або воденькарбонат, D(-)-N-метилглукаміну карбонат або воденькарбонат чи т.і. Приклади солей органічних кислот включають калієві або натрієві солі оцтової кислоти, лимонної кислоти, молочної кислоти, аскорбінової кислоти, малеїнової кислоти, фенілоцтової кислоти, бензойної кислоти, лаурилсірчаної кислоти чи т.і. Підлуговуюча речовина чи агент підхоже вибирається з групи, яка складається з оксидів металів, неорганічних основ, органічних основ та органічних кислот, що мають основну природу. Приклади оксидів металів включають оксид магнію та оксид алюмінію. Приклади неорганічних основ включають гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксиди лужноземельних металів, такі як гідроксид кальцію або гідроксид магнію. Приклади органічних основ включають сукцинімід, 1-адамантиламін, N,N'-біс(2-гідроксіетил)етилендіамін, трис(гідроксиметил)амінометан, D(-)-N-метилглукамін або т.і. Приклади органічних кислот з основною природою включають 3-(N-морфоліно)пропансульфонову кислоту, 4[циклогексиламіно]-1-бутансульфонову кислоту, 4-[циклогексиламіно]-1-етансульфонову кислоту і солі лужних чи лужноземельних металів та цих кислот, аргінін, орнітин, лізин чи т.і. Буферна або підлуговуюча речовина може також утворюватись in situ, наприклад шляхом додавання гідроксиду лужного або лужноземельного металу до розчину і потім продування вуглекислого газу крізь розчин, доки не буде одержане бажане значення рН. Композиція або активна речовина відповідно до цього винаходу, як описано вище, потім додається до кінцевої фармацевтичної суміші у відповідний спосіб утворення суміші. Окрім композиції (фармацевтично активної речовини) згідно з цим винаходом, фармацевтична суміш відповідно до цього винаходу може також містити, принаймні, одну складову, що вибирається з групи, яка складається з наповнювача, зв'язувальної речовини, агента, що сприяє розпаданню, речовини, що сприяє ковзанню, буферного агента; і необов'язково містить ще, принаймні, одну складову, яку вибирають з-поміж забарвлюючих агентів, лаків, ароматизаторів, адсорбентів, речовин, що утворюють плівку, та пластифікаторів. Шляхом додавання додаткових буферних чи підлуговуючих речовин до суміші можна дієво покращити і підтримувати стійкість кінцевої суміші до вуглекислого газу через нейтралізацію кислотної його дії. Будь-яка з описаних вище буферних або підлуговуючих речовин може додатково використовуватись у фармацевтичній суміші. Щоб уникнути негативного впливу на слизову оболонку шлунка пацієнта під час прийому фармацевтичної суміші, більш прийнятно, використовують додаткову буферну речовину і регулюють рН суміші, тобто рН, що забезпечується при утворенні розчину чи дисперсії з фармацевтичною сумішшю, до рівня нижче 9, більш прийнятно, нижче 8,5, у той час як нижча межа рН, що забезпечується фармацевтичною сумішшю становить б, більш прийнятно - 7. Кількість додаткової буферної або підлуговуючої речовини може становити 20ваг.% або менше, більш прийнятно - 10ваг.% від ваги чи менше, виходячи з загальної ваги таблетки. На додаток до інгібітору HMG-CoA редуктази, чутливого до низького рН середовища, фармацевтична суміш відповідно до цього винаходу може включати один чи кілька наповнювачів, таких як мікрокристалічна целюлоза, лактоза, цукри, крохмалі, модифікований крохмаль, маніт, сорбіт та інші поліоли, декстрин, декстран та мальтодекстрин, карбонат кальцію, фосфат і/або воденьфосфат, сульфат кальцію, одну чи кілька зв'язувальних речовин, таких як лактоза, крохмалі, модифікований крохмаль, декстрин, декстран та мальтодекстрин, мікрокристалічна целюлоза, цукри, поліетиленгліколі, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, желатин, аравійська камедь, трагакант, полівінілпіролідон, магнійалюмінійсилікат, один чи кілька агентів, що сприяють розпаданню, таких як натрійкроскармелоза, зшитий полівінілпіролідон, зшитий кармоксиметиловий крохмаль, крохмалі і мікрокристалічна целюлоза, магнійалюмінійсилікат, поліакрилін калію, одну чи кілька речовин, що сприяють ковзанню, таких як стеарат магнію, ,стеарат кальцію, стеарат цинку, бегенат кальцію, стеарилфумарат натрію, тальк, трисилікат магнію, стеаринова кислота, пальмітинова кислота, карнаубський віск, діоксид кремнію, один чи кілька буферних агентів, таких як цитрат натрію або калію, фосфат натрію, гідроортофосфат натрію, карбонат, воденьфосфат, фосфат, сульфат кальцію, карбонат натрію або магнію, аскорбінат, бензоат натрію, воденькарбонат, лаурилсульфат натрію або калію, або суміші зазначених буферних агентів. Якщо необхідно, суміш може також включати поверхнево-активні речовини та інші звичайні для твердих фармацевтичних сумішей компоненти, такі як забарвлюючі агенти, лаки, ароматизатори і адсорбенти. В якості поверхнево-активних речовин можуть використовуватись: іонні поверхнево-активні речовини, такі як лаурилсульфат натрію, або неіонні поверхнево-активні речовини, такі як різні полоксамери (співполімери поліоксіетилену та поліоксіпропілену), природні або синтезовані лецитини, складні ефіри сорбіту та жирних кислот (такі як Span® виробництва Atlas Chemie), складні ефіри поліоксіетиленсорбіту та жирних кислот (такі як Tween® виробництва Atlas Chemie), поліоксіетилована гідрогенізована касторова олія (така як Cremophor® виробництва BASF), поліоксіетиленстеарати (такі як Brij® виробництва Atlas Chemie), диметилполісилоксан або будь-яке поєднання названих вище поверхнево-активних речовин. Якщо тверда фармацевтична суміш має форму таблеток з покриттям, це покриття може готуватись, принаймні, з однієї речовини, що утворює плівку, такої як гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, принаймні, одного пластифікатора, такого як поліетиленгліколі, дибутилсебакат, триетилцитрат, та інших фармацевтичних допоміжних речовин, які зазвичай використовуються для плівкових покрить, таких як пігменти, наповнювачі та інші. Тверді фармацевтичні суміші відповідно до цього винаходу можуть готуватись як описано нижче: Суміш активної речовини, наповнювача, зв'язувальної речовини, буферного агента, агента, що сприяє розпаданню, і, якщо потрібно, поверхнево-активної речовини та інших звичайних для твердої фармацевтичної суміші інгредієнтів гомогенізується з використанням підхожих змішувальних апаратів. Додають речовини, що сприяють ковзанню, і/або змащувальні речовини, і суміш знову гомогенізують. Одержану суміш стискають з утворенням таблеток або заповнюють нею капсули. Якщо потрібно, на таблетки наносять плівкове покриття. Суміш активної речовини, наповнювача, зв'язувальної речовини, буферного агента, агента, що сприяє розпаданню, і, якщо потрібно, поверхнево-активної речовини та інших звичайних для твердої фармацевтичної суміші інгредієнтів гомогенізується з використанням підхожих змішувальних апаратів, гранулюється з підхожим розчинником, таким як вода, етанол, .метанол, ізопропіловий спирт, н-бутиловий спирт, ацетон, діетиловий ефір, етилацетат, ізопропілацетат, метилацетат, дихлорметан і метанол, та суміші цих розчинників, такі як етанол і ацетон, метанол і ацетон, дихлорметан і метанол, і їх сумішей. Одержані гранули висушуються у підхожих сушарках, таких як стандартні тарілчасті сушарки, сушарки з псевдозрідженим шаром, вакуумні та мікрохвильові сушарки. До висушених гранул додають речовини, що сприяють ковзанню, і/або змащувальні речовини та, якщо потрібно, інші звичайні для твердих фармацевтичних сумішей інгредієнти. Одержану суміш знову гомогенізують та стискають з утворенням таблеток або заповнюють нею капсули. Якщо потрібно, на таблетки наносять плівкове покриття. Приклади У прикладах використовуються такі прилади: Система LDC РХВТ: колонка (30х4,6)мм Lichrospher, датчик 236нм, проба »500мг/л інжектор 5мкл, рухома фаза А: 15% ACN, рухома фаза В: 90% ACN, градієнт 0': 100% А, 3,5' 100% В, потік 2,8мл/хвил; вимірювач рН: Iskra MA 5741 (І) Стабілізація інгібітору HMG-CoA редуктази шляхом додавання солей неорганічних кислот Приклад 1: Стабілізація правастатину натрію шляхом додавання карбонату натрію Правастатин натрію (І-17226103В, 5г) з хроматографічною чистотою 99,5% і рН - 7,4(1%) /7,7(5%) розчиняли в метанолі (30мл), додавали карбонат натрію (10мг, розчинений у 0,15мл води) і, нарешті, додавали етилацетат (400мл, що містить 2% води). Через 1 годину одержані кристали відфільтровували, промивали свіжим етилацетатом (50мл) та висушували при 40°С протягом 6 годин in vacuo. Хроматографічна чистота одержаних кристалів (4,3г) становила 99,6%, а рН - 9,5(1%)/9,8(5%). Результати вимірювання стабільності наведені в Таблиці 1. Приклад 2: Стабілізація правастатину натрію шляхом додавання воденькарбонату натрію Правастатин натрію (І-17226103В, 5г) з хроматографічною чистотою 99,5% і рН - 7,4(1%)/7,7(5%) розчиняли в метанолі (30мл), додавали воденькарбонат натрію (10мг, розчинений у 0,15мл води) і, нарешті, додавали етилацетат (400мл, що містить 2% води). Через 1 годину одержані кристали відфільтровували, промивали свіжим етилацетатом (50мл) та висушували при 40°С протягом 6 годин іn vacuo. Хроматографічна чистота одержаних кристалів (4,4г) становила 99,6%, а рН - 9,5(1%)/9,6(5%). Результати вимірювання стабільності наведені в Таблиці 1. Приклад 3: Стабілізація шляхом додавання вторинного кислого фосфату натрію Правастатин натрію (І-17226103В, 5г) з хроматографічною чистотою 99,5% і рН - 7,4(1%)/7,7(5%) розчиняли в метанолі (30мл), додавали вторинний кислий фосфат натрію (10мг, розчинений у 0,15мл води) і, нарешті, додавали етилацетат (400мл, що містить 2% води). Через 1 годину одержані кристали відфільтровували, промивали свіжим етилацетатом (50мл) та висушували при 40°С протягом 6 годин іn vacuo. Хроматографічна чистота одержаних кристалів (4,3г) становила 99,6%, а рН - 8,0(1%)/8,4(5%). Результати вимірювання стабільності наведені в Таблиці 1. Приклад 4: Стабілізація гідроксидом натрію та вуглекислим газом Правастатин натрію (І-17226103В, 5г) з хроматографічною чистотою 99,5% і рН - 7,4(1%)/7,7(5%) розчиняли в метанолі (30мл), додавали гідроксид натрію для досягнення рН=9,5, вуглекислий газ продували у розчин до досягнення рН=8,3 (рівновага) і, нарешті, додавали етилацетат (400мл, що містить 2% води). Через 1 годину одержані кристали відфільтровували, промивали свіжим етилацетатом (50мл) та висушували при 40°С протягом 6 годин іn vacuo. Хроматографічна чистота одержаних кристалів (4,3г) становила 99,6%, а рН - 7,7(1%)/8,3(5%). Результати вимірювання стабільності наведені в Таблиці 1. (II) Стабілізація правастатину натрію шляхом додавання солей органічної основи Приклад 5: Стабілізація шляхом додавання воденькарбонату аміногуанідину Правастатин натрію (І-17226103В, 5г) з хроматографічною чистотою 99,5% і рН - 7,4(1%)/7,7(5%) розчиняли в метанолі (30мл), додавали воденькарбонат аміногуанідину (10мг, розчинений у 1мл води) і, нарешті, додавали етилацетат (400мл, що містить 2% води). Через 1 годину одержані кристали відфільтровували, промивали свіжим етилацетатом (50мл) та висушували при 40°С протягом 6 годин іn vacuo. Хроматографічна чистота одержаних кристалів (4,2г) становила 99,6%, а рН - 8,1(1%)/8,8(5%). Результати вимірювання стабільності наведені в Таблиці 1. (Ill) Стабілізація правастатину натрію шляхом додавання солей органічних кислот Приклад 6: Стабілізація шляхом додавання ацетату натрію Правастатин натрію (І-17226103В, 5г) з хроматографічною чистотою 99,5% і рН - 7,4(1%)/7,7(5%) розчиняли в метанолі (30мл), додавали ацетат натрію (10мг, розчинений у 0,15мл води) і, нарешті, додавали етилацетат (400мл, що містить 2% води). Через 1 годину одержані кристали відфільтровували, промивали свіжим етилацетатом (50мл) та висушували при 40°С протягом 6 годин іn vacuo. Хроматографічна чистота одержаних кристалів (4,3г) становила 99,6%, а рН - 7,9(1%)/8,3(5%). Результати вимірювання стабільності наведені в Таблиці 1. (IV) Стабілізація правастатину натрію шляхом додавання неорганічної основи Приклад 7: Стабілізація шляхом додавання оксиду (або гідроксиду) магнію Правастатин натрію (І-17226103В, 5г) з хроматографічною чистотою 99,5% і рН - 7,4(1%)/7,7(5%) розчиняли в метанолі (30мл), додавали оксид магнію (10мг) і, нарешті, додавали етилацетат (400мл, що містить 2% води). Через 1 годину одержані кристали відфільтровували, промивали свіжим етилацетатом (50мл) та висушували при 40°С протягом 6 годин іn vacuo. Хроматографічна чистота одержаних кристалів (4,3г) становила 99,6%, а рН - 8,7(1%)/9,3(5%). Результати вимірювання стабільності наведені в Таблиці 1. (V) Стабілізація правастатину натрію шляхом додавання неорганічної основи Приклад 8: Стабілізація шляхом додавання L-аргініну Правастатин натрію (І-17226103В, 5г) з хроматографічною чистотою 99,5% і рН - 7,4(1%)/7,7(5%) розчиняли в метанолі (30мл), додавали L-аргінін (10мг, розчинений у 0,15мл води) і, нарешті, додавали етилацетат (400мл, що містить 2% води). Через 1 годину одержані кристали відфільтровували, промивали свіжим етилацетатом (50мл) та висушували при 40°С протягом 6 годин іn vacuo. Хроматографічна чистота одержаних кристалів (4,3г) становила 99,6%, а рН - 8,9(1%)/9,3(5%). Результати вимірювання стабільності наведені в Таблиці 1. Таблиця 1 (VI) Результати Прикладів 1-8 Зразок І-17226103В Приклад 1 Приклад 2 Приклад 3 Приклад 4 Приклад 5 Приклад 6 Приклад 7 Приклад 8 Експеримент Після приготування Через 1 тиждень в атмосфері повітря буферний / підлуговуючий агент рН (1%) рН (5%) рН (1%) рН (5%) Необроблені кристали 7,4 7,7 7,2 7,6 Na2CO3 9,5 9,8 9,5 9,8 NаНСО3 9,2 9,6 9,3 9,7 Nа2НРО4 8,0 8,4 8,0 8,4 NaOH / СO2 7,7 8,3 7,7 8,4 аміногуан. НСО3 8,1 8,8 8,2 8,9 СН3СОONа 7,9 8,3 8,0 8,4 МgО 8,7 9,3 8,8 9,5 L-аргінін 8,9 9,3 8,9 9,3 (VII) Стабілізація правастатину натрію шляхом додавання солей органічних кислот з основною природою Приклад 9: Стабілізація правастатину натрію шляхом додавання натрієвої солі 3-(N-морфоліно) пропансульфонової кислоти (MOPS) Правастатин натрію (І-17226103В, 5г) з хроматографічною чистотою 99,5% і рН - 1,4(1%)/7,7(5%) розчиняли в метанолі (30мл) , додавали натрієву сіль 3-(N-морфоліно) пропансульфонової кислоти (50мг, розчинена у 0,3мл води) і, нарешті, додавали етилацетат (400мл, що містить 2% води). Через 1 годину одержані кристали відфільтровували, промивали свіжим етилацетатом (50мл) та висушували при 40°С протягом 6 годин у вакуумі. Хроматографічна чистота одержаних кристалів (4,3г) становила 99,5%, а рН - 8,1(1%)/8,5(5%). (VIII) Стабілізація правастатину натрію шляхом додавання органічної основи Приклад 10: Стабілізація шляхом додавання трис(гідроксиметил)амінометану Правастатин натрію (І-17226103В, 5 г) з хроматографічною чистотою 99,5% і рН - 7,4(1%)/7,7(5%) розчиняли в метанолі (30мл), додавали трис(гідроксиметил)амінометан (50мг, розчинений у 0,4мл води) і, нарешті, додавали етилацетат (400мл, що містить 2% води). Через 1 годину одержані кристали відфільтровували, промивали свіжим етилацетатом (50мл) та висушували при 40°С протягом 6 годин у вакуумі. Хроматографічна чистота одержаних кристалів (4,3г) становила 99,6%, а рН - 8,0(1%)/8,3(5%). Приклад 11: Стабілізація шляхом додавання N,N'-біс(2-гідроксіетил)етилендіаміну Правастатин натрію (І-17226103В, 5г) з хроматографічною чистотою 99,5% і рН - 7,4(1%)/7,7(5%) розчиняли в метанолі (30мл), додавали Ν,Ν'-біс(2-гідроксіетил)етилендіамін (50мг, розчинений у 0,4мл води) і, нарешті, додавали етилацетат (400мл, що містить 2% води). Через 1 годину одержані кристали відфільтровували, промивали свіжим етилацетатом (50мл) та висушували при 40°С протягом 6 годин у вакуумі. Хроматографічна чистота одержаних кристалів (4,3г) становила 99,6%, а рН - 8,3(1%)/8,9(5%). Таблиця 2 (IX) Результати Прикладів 9-11 Експеримент Зразок Приклад 9 Приклад 10 Приклад 11 буферний / підлуговуючий агент Необроблені кристали Натрієва сіль MOPS трис(гідроксиметил) амінометан N,N'-біс(2-гідроксіетил)етилендіамін Після приготування рН (1%) 7,4 8,1 8,0 8,3 рН (5%) 7,7 8,5 8,3 8,9 Через 1 тиждень в атмосфері повітря рН (1%) рН (5%) 7,2 7,6 8,1 8,6 8,0 8,3 8,3 8,8 інгібітором HMG-CoA редуктази, можна приготувати дуже гомогенну композицію, як фармацевтично активну речовину, в якій інгібітор HMG-CoA редуктази дуже ефективно захищений від дестабілізації (див. результати, наведені у Таблицях 1 і 2). У той самий час рН маси активної речовини може, якщо потрібно, встановлюватись на певному рівні. Наприклад правастатин натрію особливо стабільний при рН від 8 до 10. У наведених вище прикладах використовували 0,2ваг.% буферного або підлуговуючого агента відносно правастатину натрію, але й менша чи більша кількість також діє ефективно. Композиції відповідно до цього винаходу, одержані як описано вище, можуть вводитись до складу фармацевтичної суміші у типових кількостях, наприклад, як описано у більш ранній РСТ заявці №РСТ/ІВ99/01749, яку включено сюди шляхом посилання, де активна речовина заміняється композиціями відповідно до цього винаходу.