Фармацевтична композиція, яка містить тетрагідрофолієву кислоту

Реферат: Винахід стосується твердої одиничної лікарської форми для перорального застосування, що містить 5-метил-(6S)-тетрагідрофолієву кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, прогестоген, естроген і мікрокристалічну целюлозу. UA 105078 C2 (12) UA 105078 C2 UA 105078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується твердих фармацевтичних композицій, зокрема пероральних протизаплідних засобів, які містять тетрагідрофолієву кислоту, таку як 5-метил-(6S)тетрагідрофолат кальцію. Композиції, які запропоновані в даному винаході, дозволяють забезпечити гарну стабільність тетрагідрофолієвої кислоти при зберіганні, і при цьому вони забезпечують швидке й достовірне вивільнення естрогену й прогестогену, що присутні у композиції. Передумови створення винаходу У вагітних жінок, коректування низьких рівнів фосфатів у сироватці крові відбувається принаймні протягом двох місяців, і може зберігатися всього декілька тижнів. Отже, відповідно до рекомендацій Міністерства охорони здоров'я, усі жінки, які можуть завагітніти, повинні споживати 400 мкг/добу фолієвої кислоти для зменшення ризиків вроджених вад розвитку (MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 1992;41(RR-14):17). Поповнення запасів фолієвої кислоти відразу після скасування застосування пероральних контрацептивів, або відразу після одержання позитивного тесту на вагітність, може бути недостатньо для оптимального захисту плода, що розвивається. Додатково, у різних дослідженнях, проведених на жінках, що застосовують пероральні контрацептиви, було показане зниження рівнів фолату в сироватці в порівнянні з негативними контролями. Передбачувані механізми, описані для цього явища, включають зниження абсорбції поліглутаматів, підвищення екскреції фолієвих кислот, підвищення продукції білків, що зв'язують фолати, і індукцію фолатзалежних мікросомальних ферментів у печінці. Таким чином, зниження рівнів фолату в сироватці крові є додатковим чинником ризику для тих споживачів, які завагітніють протягом трьох-шести місяців після скасування застосування. Отже, фолієва кислота в ідеалі повинна бути додана до пероральних протизаплідних засобів, тому що недостатнє надходження фолієвої кислоти в периконцептуальний період допомагає захистити від різних вроджених вад розвитку, включаючи дефекти мозкової трубки, такі як розщеплення хребта (неповне закриття спинного мозку й хребта), аненцефалія (важке недорозвинення головного мозку) і грижа головного мозку (де тканина головного мозку виступає на поверхню шкіри з аномального отвору в черепі). Всі ці дефекти відбуваються протягом перших 28 днів вагітності - звичайно до того, коли жінка довідається про вагітність. Проте, включення фолієвої кислоти в пероральні протизаплідні засоби може бути серйозним фактором ризику для здоров'я людини, оскільки вона буде пригнічувати симптоми дефіциту вітаміну В12, такі як анемія. Наприклад, фолієва кислота може коректувати анемію, зв'язану з дефіцитом вітаміну В12, але, на жаль, фолієва кислота не буде коректувати зміни нервової системи, які розвиваються внаслідок дефіциту вітаміну В12. Отже, можуть відбуватися довгострокові зміни в нервовій системі, якщо не лікувати дефіцит вітаміну В 12. Таким чином, винахідник даного винаходу вважає, що включення тетрагідрофолієвої кислоти, такої як похідного природної фолієвої кислоти, 5-метил-(6S)-фолієвої кислоти, яка утворюється в достатньо складному катаболічному шляху проліків фолієвої кислоти, у пероральному протизаплідному засобі. Включення тетрагідрофолієвих кислот, таких як 5-метил-(6S)тетрагідрофолієва кислота, у пероральний протизаплідний засіб може забезпечувати всі позитивні дії, зв'язані з фолієвою кислотою, але без потенційної несприятливої дії маскування анемії внаслідок дефіциту вітаміну В12. Однак тетрагідрофолієві кислоти є дуже нестабільними й надзвичайно чутливі до окислення й вологості. Отже, включення тетрагідрофолієвої кислоти у тверді пероральні лікарські засоби, такі як пероральні протизаплідні засоби, є дуже складним завданням з погляду приготування лікарських засобів. Вважають, що отримана тверда фармацевтична композиція не тільки повинна проявляти достатню стабільність (по відношенню до тетрагідрофолієвої кислоти) при зберіганні, але й саме приготування композиції може бути проблематичним внаслідок впливу окисних наповнювачів, вологості та/або доступу повітря, і ці фактори можуть викликати розкладання тетрагідрофолієвої кислоти й тому їх слід уникати. Отже, і як буде показано в прикладах, наведених у даному винаході, проблема стабілізації тетрагідрофолієвої кислоти не може бути вирішена окремо, тому що виявляється, що стабілізація тетрагідрофолієвої кислоти в багатьох випадках несподівано викликає недостатнє вивільнення інших активних компонентів композиції. Крім того, у пероральному протизаплідному засобі тетрагідрофолієва кислота розглядається як активний компонент. Отже, стандартні методи визначення стабілізації, які звичайно використовуються в продуктах з вітамінними добавками, такими як передозування й більш широка допустима межа, непридатні для пероральних протизаплідних засобів. Звичайно передозування в продуктах з вітамінними добавками здійснюють аж до 25 % і доза Metafolin® у деяких продуктах з вітамінними добавками є вище на 0,6-5,6 мг у порівнянні з рекомендованою 1 UA 105078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 добовою дозою (0,45 мг). Оскільки проблеми стабільності є більш вираженими при включенні у фармацевтичні композиції в низьких концентраціях, то приготування стабільних армацевтичних композицій, що містять тетрагідрофолієву кислоту в низьких дозах, є надзвичайно важливим завданням. Незважаючи на це, винахідник даного винаходу несподівано, за допомогою обережного відбору основних наповнювачів і/або процесів приготування, домігся успіху в одержанні пероральних протизаплідних засобів, які, з одного боку, проявляють достатню стабільність по відношенню до тетрагідрофолієвої кислоти, а, з іншого боку, все-таки відповідають необхідним вимогам стосовно вивільнення, і, отже, біодоступності естрогену й прогестогену, які містяться в композиції. У заявці WO 03/070255 описані набори для контрацепції й гормонозамісної терапії, які містять один або декілька стероїдів, таких як естрогени й прогестогени; один або декілька тетрагідрофолатних компонентів; і вітамін В12. В US 6,190,693 описані фармацевтичні композиції, яка підходять як пероральний протизаплідний засіб або для гормонозамісної терапії, що містять фолієву кислоту. US 6,011,040 стосується застосування тетрагідрофолатів для впливу на рівень гомоцистеіну, особливо для сприяння повторному метилуванню гомоцистеїну. В US 6,441,168 описані стабільні кристалічні солі 5-метилтетрагідрофолієвої кислоти. У першому аспекті, даний винахід стосується твердої фармацевтичної композиції, яка містить прогестоген, естроген, тетрагідрофолієву кислоту або її сіль, і принаймні один фармацевтично прийнятний наповнювач або носій. В іншому аспекті, даний винахід стосується твердої лікарської форми для перорального застосування, що містить композицію відповідно до винаходу. Інші аспекти даного винаходу стануть зрозумілими з нижчеподаного опису й доданих пунктів формули винаходу. Короткий опис фігур На фіг. 1 показано стабільність 5-метил-(6S)-тетрагідрофолату кальцію в таблетці, приготовленій, як описано в прикладі 1. На осі Y вказано % 5-метил-(6S)-тетрагідрофолату кальцію, що залишився після зберігання, а також суму продуктів розпаду. На осі X вказаний час зберігання в місяцях. • 25 °C/60 % ВВ (закритий контейнер); ♦ 40 °C/75 % ВВ (закритий контейнер); 25 °C/60 % ВВ (закритий контейнер); ▲ 40 °C/75 % ВВ (закритий контейнер). На фіг. 2 показане розчинення дроспіренону, етинілестрадіолу й 5-метил-(6S)тетрагідрофолату кальцію з таблеток, приготовлених у прикладі 1. На осі Y вказана розчинена кількість, а на осі X вказаний час дослідження розчинності у хвилинах. ▲ дроспіренон; етинілестрадіол; ♦ 5-метил-(6S)-тетрагідрофолат кальцію. На фіг. 3 показане розчинення дроспіренону з таблеток, приготовлених у прикладах. На осі Y вказане розчинена кількість, а на осі X вказаний час дослідження розчинності у хвилинах. ♦ приклад 1; приклад 4; ▲ приклад 5; X приклад 6; Δ Yasmin®;  Yaz®. Термін "естроген" охоплює всі сполуки (природні або синтетичні, стероїдні або нестероїдні сполуки), які проявляють естрогенну активність. Такі сполуки охоплюють, зокрема, кон'юговані естрогени, специфічні агоністи рецептора естрогену й нестероїдні сполуки, які проявляють естрогенну активність. Цей термін додатково охоплює всі ізомерні й фізичні форми естрогенів, включаючи гідрати, сольвати, солі й комплекси, такі як комплекси із циклодекстринами. Більш переважно, естроген може бути вибраний із групи, яка включає етинілестрадіол, естрадіол, естрадіолу сульфамати, естрадіолу валерат, естрадіолу бензоат, естрон, местранол, естріол, естріолу сукцинат і кон'юговані естрогени, включаючи кон'юговані кінські естрогени, такі як естрону сульфат, 17β-естрадіол сульфат, 17α-естрадіол сульфат, еквілін сульфат, 17βдигідроеквілін сульфат, 17α-дигідроеквілін сульфат, еквіленін сульфат, 17β-дигідроеквіленін сульфат і 17α-дигідроеквіленін сульфат. Естрогени, які становлять особливий інтерес, вибрані із групи, яка включає етинілестрадіол, естрадіол, естрадіолу сульфамати, естрадіолу валерат, естрадіолу бензоат, естрон, местранол і естрону сульфат. Більш переважно, естроген вибирають із групи, яка включає етинілестрадіол, естрадіол і местранол. Найбільш кращим естрогеном є етинілестрадіол. У контексті даного винаходу, термін "прогестоген" (також у деяких місцях позначається як "гестаген") охоплює синтетичні гормональні сполуки, що проявляють анти-естрогенні (протидіють ефектам естрогенів в організмі) і анти-гонадотропними (інгібують продукцію статевих стероїдів і гонад) властивостями. Специфічними прикладами прогестогенів є, але не обмежуючись тільки ними, прогестогени, вибрані із групи, яка включає лево-норгестрел, норгестрел, норетиндрон (норетистерон), дієногест, норетиндрон (норетистерон) ацетат, 2 UA 105078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 етинодіол діацетат, дидрогестерон, медроксипрогестерон ацетат, норетинодрел, алілестренол, лінестренол, хінгестанол ацетат, медрогестон, норгестриєнон, диметистерон, етистерон, хлормадинон ацетат, мегестрол, промегестон, дезогестрел, 3-кето-дезогестрел, норгестимат, гестоден, тиболон, ципротерон ацетат і дроспіренон. Особливо кращим прогестогеном є дроспіренон. Термін "терапевтично еквівалентна кількість етинілестрадіолу", означає, що інші естрогени вводять у кількостях, які викликають таку ж терапевтичну дію, що й вказана кількість етинілестрадіолу. Аналогічно до цього, термін "терапевтично еквівалентна кількість дроспіренону" означає, що інші прогестогени вводять у кількостях, які викликають таку ж терапевтичну дію, що й вказана кількість дроспіренону. Середній фахівець у даній галузі техніки легко може визначити терапевтично еквівалентні кількості або дози таких інших і/або прогестогенів, якщо відома ефективна доза етинілестрадіолу та/або дроспіренону. Наприклад, у статті Timmer і Geurts наведені вказівки для визначення еквівалентних доз (див. "Bioequivalence assessment of three different estradiol formulations in postmenopausal women in an open, randomised, single-dose, 3-way cross-over" в European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 24(1):47-53,1999). Крім того, можна послатися на ЕР 1 253 607, у якому наведений докладний опис терапевтично еквівалентних кількостей етинілестрадіолу й естрадіолу з одного боку, і різних прогестогенів з іншої сторони. Додаткові деталі щодо визначення дозових еквівалентів для різних естрогенів і прогестогенів, можна привести посилання на "Probleme der Dosisfindung: Sexualhormone" [Problems of Dose-Finding: Sex Hormones]; F. Neumann / ін. в "Arzneimittelforschung" (Pharmaceutical Agent Research) 27, 2a, 296318 (1977), а також "Aktuelle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption" [Current Developments in Hormonal Contraception]; H. Kuhl в Gynakologe" [Gynecologist] 25: 231-240 (1992). Як використовується в даному винаході, термін "мікронізований" означає розподіл частинок за розмірами таким чином, що принаймні 90 % частинок має діаметр частинки менше, ніж 30 мкм (розрахований згідно із кривою об'ємного розподілу для допущених сферичних частинок), тобто значення d90 у більшості становить 30 мкм. Отже, важливо відзначити, що кожного разу, коли в даному винаході використовуються терміни "розподіл частинок за розмірами", "діаметр частинки", "d90", і т.д., то слід розуміти, що конкретні значення або діапазони, використовувані у зв'язку з вищевикладеним, завжди визначаються згідно із кривою об'ємного розподілу для допущених сферичних частинок. З опису даного винаходу стане зрозумілим, включаючи приклади, наведені в даному винаході, що надзвичайно важливим є вивільнення естрогену, а також прогестогену швидким і достовірним чином у нейтральних або кислотних умовах. Таким чином, у контексті даного винаходу, термін "швидке вивільнення" або "негайне вивільнення", коли вони використовуються по відношенню до терміну естроген, означає, що принаймні 70 % естрогену, наприклад, етинілестрадіолу, розчиняється з композиції протягом 30 хвилин, як це визначено відповідно до описаного у Фармакопеї США XXIX лопатевого методу II, використовуючи воду, або 0,1 н. НСl, при 37 °C як середовище для розчинення й при швидкості перемішування 50 об./хв. У переважному варіанті здійснення винаходу принаймні 75 %, більш переважно принаймні 80 %, ще більш переважно принаймні 85 % естрогену, наприклад, етинілестрадіолу, розчиняється з композиції протягом 30 хвилин, при проведенні дослідження, як описано вище. Аналогічно до цього, кожного разу, коли термін "швидке вивільнення" або "негайне вивільнення" використовується по відношенню до терміну прогестоген, то це означає, що принаймні 70 % прогестогену,наприклад, дроспіренону, розчиняється з композиції протягом 30 хвилин, як це визначено відповідно до описаного у Фармакопеї США XXIX лопатевого методу II, використовуючи воду, або 0,1 н. НСl, при 37 °C як середовище для розчинення й при швидкості перемішування 50 об./хв. У переважному варіанті здійснення винаходу принаймні 75 %, більш переважно принаймні 80 %, ще більш переважно принаймні 85 % прогестогену, наприклад, дроспіренону, розчиняється з композиції протягом 30 хвилин, при проведенні дослідження, як описано вище. Аналогічно до цього, кожного разу, коли термін "швидке вивільнення" або "негайне вивільнення" використовується по відношенню до терміну тетрагідрофолієва кислота, то це означає, що принаймні 70 % тетрагідрофолієвої кислоти, наприклад, 5-метил-(6S)тетрагідрофолату кальцію, розчиняється з композиції протягом 30 хвилин, як це визначено відповідно до описаного у Фармакопеї США XXIX лопатевого методу II, використовуючи 0,03 % водний розчин аскорбінової кислоти (доведений до рН 3,5 за допомогою 0,05 М фосфатного буфера) при 37 °C як середовище для розчинення й при швидкості перемішування 50 об./хв. У переважному варіанті здійснення винаходу принаймні 75 %, більш переважно принаймні 80 %, ще більш переважно принаймні 85 % або принаймні 90 % тетрагідрофолієвої кислоти, 3 UA 105078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наприклад, 5-метил-(6S)-тетрагідрофолат кальцію, розчиняється з композиції протягом 30 хвилин, при проведенні дослідження, як описано вище. Термін "гранульована композиція" стосується композиції порошку, де розмір частинок порошку або підвищується шляхом обробки з рідиною або шляхом пресування. Рідиною може бути підходящі водні або органічні розчиннику будь-якого типу, або їх суміші, що необов'язково додатково містять сполучне. Таким чином, термін "гранульована композиція" охоплює гранули, пелети й спресований порошок або будь-які частинки, утворені шляхом грануляції, пелетування або пресування порошку таким чином, щоб утворювалися частинки із середньому розміром (d50) принаймні приблизно 100 мкм. Під термінами "грануляція" і "гранулювання" розуміють механічний процес, при якому порошок, що містить активний (і) компонент (и) і наповнювачі частково агломерують у частинки та/або гранули, що мають більший розмір частинок, ніж необроблений порошок. В одному варіанті здійснення, порошкоподібну суміш вводять у контакт із грануляційною рідиною, що може містити сполучне, набрякле, частково розчинене або повністю розчинене в грануляційній рідині. Грануляційною рідиною може бути будь-який підходящий розчинник, але звичайно застосовні водні розчини або тільки вода. В одному варіанті здійснення, порошкоподібну суміш вводять у контакт із грануляційною рідиною, використовуючи підходяще обладнання для вологої грануляції, таке як обладнання для грануляції в псевдозрідженому шарі. Крім того, замість грануляції в псевдозрідженому шарі можна використати грануляцію з більшим зусиллям зсуву. Термін "комплекс естроген-циклодекстрин" або "естроген у комплексі із циклодекстрином" означає комплекс між естрогеном і циклодекстрином, у якому молекула естрогену принаймні частково вставлена в порожнину молекули циклодекстрину. Молярне відношення між естрогеном і циклодекстрином може бути доведене до будь-якого бажаного значення. У варіантах, що представляють інтерес, здійснення винаходу, молярне відношення між естрогеном і циклодекстрином являє собою приблизно від 2:1 до 1:10, переважно приблизно від 1:1 до 1:5, найбільш переважно приблизно від 1:1 до 1:3, таке як 1:1 або 1:2. Крім того, молекула естрогену може принаймні частково вставлена в порожнину двох або більше молекул циклодекстрину, наприклад, одна молекула естрогену може бути вставлена у дві молекули циклодекстрину з одержанням співвідношення 2:1 між циклодекстрином і естрогеном. Подібним чином, комплекс може містити більше однієї молекули естрогену, яка принаймні частково вставлена в одну молекулу циклодекстрину, наприклад, дві молекули естрогену можуть бути принаймні частково вставлені в одну молекулу циклодекстрину з одержанням співвідношення 1:2 між циклодекстрином і естрогеном. Комплекси між естрогенами й циклодекстринами можуть бути отримані за допомогою методів, відомих у даній галузі, наприклад, як описано в US 5,798,338 і ЕР 1 353 700. Термін "комплекс етинілестрадіол-β-циклодекстрин" означає комплекс, у будь-якому молярному відношенні, між етинілестрадіолом і β-циклодекстрином. Однак, комплекс етинілестрадіол-β-циклодекстрин, описаний у даній заявці, звичайно являє собою комплекс між однією молекулою етинілестрадіолу й двома молекулами β-циклодекстрину, тобто комплекс 1:2 етинілестрадіол-β-циклодекстрин. Термін "комплекс прогестоген-циклодекстрин" або "прогестоген у комплексі із циклодекстрином" означає комплекс між прогестогеном і циклодекстрином, у якому молекула прогестогену принаймні частково вставлена в порожнину молекули циклодекстрину. Молярне відношення між прогестогеном і циклодекстрином може бути доведене до будь-якого бажаного значення. У варіантах, що представляють інтерес, здійснення винаходу, молярне відношення між прогестогеном і циклодекстрином являє собою приблизно від 2:1 до 1:10, переважно приблизно від 1:1 до 1:5, найбільш переважно приблизно від 1:1 до 1:3. Крім того, молекула прогестогену може бути принаймні частково вставлена в порожнину двох або більше молекул циклодекстрину, наприклад, одна молекула прогестогену може бути вставлена у дві молекули циклодекстрину з одержанням співвідношення 2:1 між циклдекстрином і прогестогеном. Подібним чином, комплекс може містити більше однієї молекули прогестогену, принаймні частково вставленої в одну молекулу циклодекстрину, наприклад, дві молекули прогестогену можуть бути принаймні частково вставлені в одну молекулу циклодекстрину з одержанням співвідношення 1:2 між циклодекстрином і прогестогеном. Комплекси між прогестогенами й циклодекстринами можуть бути отримані за допомогою методів, відомих у даній галузі, наприклад, як описано в US 6,610,670 і посиланнях, наведених у цьому патенті. Термін "комплекс дроспіренон-β-циклодекстрин" означає комплекс, у будь-якому молярному відношенні, між дроспіреноном і р-циклодекстрином, як описано в US 6,610,670. Однак, комплекс дроспіренон-β-циклодекстрин звичайно являє собою комплекс між однією молекулою 4 UA 105078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дроспіренону й трьома молекулами β-циклодекстрину, тобто комплекс 1:3 дроспіренон-βциклодекстрин. Термін "циклодекстрин" означає циклодекстрин або його похідне, а також суміші різних циклодекстринів, суміші різних похідних циклодекстринів і суміші різних циклодекстринів і їх похідних. Циклодекстрин може бути вибраний із групи, яка включає α-циклодекстрин, βциклодекстрин, γ-циклодекстрин і їх похідні. Циклодекстрин може бути модифікований таким чином, що декілька або всі з первинних або вторинних гідроксильних груп макроциклу алкіловані або ациловані. Методи модифікації цих гідроксильних груп добре відомі фахівцеві в даній галузі техніки й багато такі модифіковані циклодекстрини комерційно доступні. Таким чином, деякі або все з гідроксильних груп циклодекстрину можуть бути заміщені O-R групою або O-C(O)-R групою, де R являє собою необов'язково заміщену С1-6 алкільну, необов'язково заміщену С2-6 алкенільну, необов'язково заміщену С2-6 алкінільну, необов'язково заміщену арильну або гетероарильну групу. Таким чином, R може являти собою метильну, етильну, пропільну, бутильну, пентильну, або гексильну групу, тобто O-C(O)-R може являти собою ацетат. Крім того, гідроксильні групи можуть бути пер-бензиловані, пер-бензоїловані, бензиловані або бензоїловані тільки на одній стороні макроциклу, тобто тільки 1, 2, 3, 4, 5 або 6 гідроксильні групи є бензилованими або бензоїлованими. Природно, гідроксильні групи також можуть бути пер-алкіловані або пер-ациловані, такі як пер-метиловані або пер-ацетиловані, алкіловані або ациловані, такі як метиловані або ацетиловані, тільки на одній стороні макроциклу, тобто тільки 1, 2, 3, 4, 5 або 6 гідроксильні групи є алкілованими або ацетилованими, такі як метиловані або ацетиловані. Мається на увазі, що тверда композиція за винаходом містить принаймні один, такий як один естроген, як описано вище. Естроген може бути вибраний із групи, яка включає етинілестрадіол, естрадіол, естрадіолу сульфамати, естрадіолу валерат, естрадіолу бензоат, естрон, местранол і естрону сульфат, включаючи їх мікронізовані форми. У надзвичайно переважному варіанті здійснення винаходу, естроген являє собою етинілестрадіол, особливо мікронізований етинілестрадіол. В одному варіанті здійснення винаходу, естроген, особливо етинілестрадіол, утворює комплекс із циклодекстрином, наприклад, як описано в ЕР 1 353 700. Циклодекстрин звичайно вибирають із групи, яка включає α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γциклодекстрин і їх похідні. У варіанті здійснення винаходу, що становить особливий інтерес, циклодекстрин являє собою β-циклодекстрин або їх похідні. Естроген-циклодекстрин комплекс сприятливо може знаходитися в мікронізованій формі. Додатково, тверда композиція за винаходом містить принаймні один, такий як один прогестоген, як описано вище. Прогестоген може бути вибраний із групи, яка включає левоноргестрел, норгестрел, норетиндрон (норетистерон), норетиндрон (норетистерон) ацетат, дієногест, етинодіол діацетат, дидрогестерон, медроксипрогестерон ацетат, норетинодрел, алілестренол, лінестренол, хінгестанол ацетат, медрогестон, норгестриєнон, диметистерон, етистерон, хлормадинон ацетат, мегестрол, промегестон, дезогестрел, 3-кето-дезогестрел, норгестимат, гестоден, тиболон, ципротерон ацетат і дроспіренон. У переважному варіанті здійснення винаходу прогестоген вибирають із групи, яка включає лево-норгестрел, норгестрел, норетиндрон (норетистерон), норетиндрон (норетистерон) ацетат, дієногест, етинодіол діацетат, дезогестрел, норгестимат, гестоден, ципротерон ацетат і дроспіренон. У надзвичайно переважному варіанті здійснення винаходу, прогестоген являє собою дроспіренон, особливо мікронізований дроспіренон. Таким чином, у переважному варіанті здійснення винаходу композиція містить левоноргестрел і етинілестрадіол, норгестрел і етинілестрадіол, норетиндрон (норетистерон) і етинілестрадіол, норетиндрон (норетистерон) ацетат і етинілестрадіол, дієногест і етинілестрадіол, етинодіол діацетат і етинілестрадіол, дезогестрел і етинілестрадіол, норгестимат і етинілестрадіол, гестоден і етинілестрадіол, ципротерон ацетат і етинілестрадіол, і дроспіренон і етинілестрадіол. У надзвичайно переважному варіанті здійснення винаходу, композиція містить дроспіренон і етинілестрадіол, більш переважно мікронізований дроспіренон і мікронізований етинілестрадіол, наприклад, мікронізований дроспіренон і комплекс мікронізований етинілестрадіол-циклодекстрин, такий як мікронізований дроспіренон і комплекс мікронізований етинілестрадіол-циклодекстрин. Додатково до естрогену й прогестогену, композиція за винаходом додатково містить тетрагідрофолієву кислоту або її сіль. Конкретними прикладами тетрагідрофолієвої кислоти є 5метил-(6S)-тетрагідрофолієва кислота, (6S)-тетрагідрофолієва кислота, 5-форміл-(6S)тетрагідрофолієва кислота, 10-форміл-(6R)-тетрагідрофолієва кислота, 5,10-метилен-(6R)тетрагідрофолієва кислота, 5,10-метеніл-(6R)-тетрагідрофолієва кислота, 5-форіміно-(6S)тетрагідрофолієва кислота, включаючи фармацевтично прийнятні солі цих тетрагідрофолієвих 5 UA 105078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислот і глутамільні похідні цих тетрагідрофолієвих кислот. У переважному варіанті здійснення винаходу, тетрагідрофолієва кислота являє собою 5-метил-(6S)-тетрагідрофолієву кислоту або його фармацевтично прийнятну сіль. У більше переважному варіанті здійснення винаходу сіль 5-метил-(6S)-тетрагідрофолієвої кислоти являє собою сіль лужноземельного металу, особливо кальцієву сіль. Сіль, така як кальцієва сіль, 5-метил-(6S)-тетрагідрофолієвої кислоти переважно повинна знаходитися в кристалічній формі, така як кристалічна форма І типу, описана в US 6,441,168. Кристалічна форма І типу 5-метил-(6S)-тетрагідрофолату кальцію комерційно доступна від Merck KGaA під торговельною маркою Metafolin®. Є переважним, якщо композиція за винаходом не містить інших вітамінів, зокрема, коли композиція за винаходом не містить вітаміну В, такого як вітамін В6 і/або вітамін В12. Отже, у переважному варіанті здійснення винаходу, композиція містить тетрагідрофолієву кислоту у вигляді єдиного вітамінового компонента. Тверда фармацевтична композиція за винаходом містить один або декілька фармацевтично прийнятних наповнювачів. Цими наповнювачами можуть бути, наприклад: - інертні наповнювачі або розріджувачі, такі як сахароза, сорбіт, цукри, маніт, мікрокристалічна целюлоза, крохмалі, хлорид натрію, фосфат натрію, карбонат кальцію, фосфат кальцію, сульфат кальцію, лактозу, наприклад, моногідрат лактози, або їх комбінацію. Інертний розріджувач або наповнювач звичайно присутній у кількості 10-99 % за вагою композиції. Переважно, інертний розріджувач або наповнювач присутній у кількості 50-99 % за вагою композиції, більш переважно в кількості 7599 % за вагою композиції, ще більш переважно в кількості 80-97 % за вагою композиції, найбільш переважно в кількості 85-97 % за вагою композиції. Як очевидно із прикладів, наведених у даному винаході, надзвичайно кращими наповнювачами є лактоза, особливо моногідрат лактози, і мікрокристалічна целюлоза. Таким чином, у переважному варіанті здійснення композиція за винаходом містить моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу або комбінацію моногідрату лактози й мікрокристалічної целюлози в кількостях, вказаних вище. Таким чином, в одному варіанті здійснення винаходу, що представляє інтерес, композиція містить мікрокристалічну целюлозу. Мікрокристалічна целюлоза звичайно присутня в кількості 10-99 % за вагою композиції, переважно в кількості 50-99 % за вагою композиції, більш переважно в кількості 75-99 % за вагою композиції, ще більш переважно в кількості 80-97 % за вагою композиції, найбільш переважно в кількості 85-97 % за вагою композиції. Мікрокристалічна целюлоза може бути тільки або єдиним наповнювачем, який присутній у композиції, тобто композиція за винаходом може не містити інших наповнювачів, відмінних від мікрокристалічної целюлози. В іншому варіанті здійснення винаходу, що представляє інтерес, композиція містить моногідрат лактози. Моногідрат лактози звичайно присутня в кількості 10-99 % за вагою композиції, переважно в кількості 50-99 % за вагою композиції, більш переважно в кількості 75-99 % за вагою композиції, ще більш переважно в кількості 80-97 % за вагою композиції, найбільш переважно в кількості 85-97 % за вагою композиції. Моногідрат лактози може бути тільки або єдиним наповнювачем, який присутній в композиції, тобто композиція за винаходом може не містити інших наповнювачів, відмінних від моногідрату лактози. У надзвичайно переважному варіанті здійснення винаходу, композиція містить мікрокристалічну целюлозу й моногідрат лактози. Мікрокристалічна целюлоза звичайно присутня в кількості 20-80 % за вагою композиції й моногідрат лактози в кількості 20-80 % за вагою композиції. В одному варіанті здійснення цього аспекту винаходу мікрокристалічна целюлоза становить основну частину системи наповнювачів мікрокристалічна целюлоза-моногідрат лактози, тобто композиція містить моногідрат лактози в кількості 20-60 % за вагою композиції й мікрокристалічну целюлозу в кількості 40-80 % за вагою композиції, наприклад, моногідрат лактози в кількості 20-45 % за вагою композиції й мікрокристалічну целюлозу в кількості 40-70 % за вагою композиції, наприклад, моногідрат лактози в кількості 25-36 % за вагою композиції й мікрокристалічну целюлозу в кількості 52-63 % за вагою композиції. Мікрокристалічна целюлоза й моногідрат лактози можуть бути єдиними наповнювачами, які містяться в композиції, тобто композиція за винаходом може не містити інших наповнювачів, відмінних від мікрокристалічної целюлози й моногідрату лактози. В іншому й особливо переважно варіанті цього аспекту винаходу моногідрат лактози становить основну частину системи наповнювачів мікрокристалічна целюлоза-моногідрат лактози, тобто композиція містить мікрокристалічну целюлозу в кількості 20-60 % за вагою композиції й моногідрат лактози в кількості 40-80 % за вагою композиції. Більш переважно, композиція містить мікрокристалічну целюлозу в кількості 20-45 % за вагою композиції й моногідрат лактози в кількості 40-70 % за вагою композиції. Найбільш переважно, композиція містить мікрокристалічну целюлозу в кількості 25-36 % за вагою композиції й моногідрат лактози в 6 UA 105078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кількості 52-63 % за вагою композиції. Мікрокристалічна целюлоза й моногідрат лактози можуть бути єдиними наповнювачами, які містяться в композиції, тобто композиція за винаходом може не містити інших наповнювачів, відмінних від мікрокристалічної целюлози й моногідрату лактози. Мікрокристалічна целюлоза є комерційно доступною з різними розмірами частинок і ступенями вологості. Прикладами комерційно доступних препаратів мікрокристалічної целюлози є Avicel® РН-серій від FMC Biopolymer, Emcocel® М-серій від Penwest Pharmaceuticals Co. і Viapur®-серій від Rettenmaier & Sohne GmbH. Особливо кращим комерційним продуктом для 18 використання для цілей, описаних у даній заявці, є Avicel РН-101. Подібним чином, комерційно доступні різні типи моногідрату лактози, які мають різні фізичні властивості, такі розподіл частинок за розмірами і характеристики плинності. Тип моногідрату лактози може істотно залежати від конкретної дозованої форми, яку потрібно приготувати. Наприклад, типи моногідрату лактози прямого пресування, такі як Tablettose® (агломерований) або типи для порошкових сумішей, такі як Pharmatose® DCL 11 (висушений розпиленням), мають поліпшені властивості плинності і є більш стисливими, ніж порошкоподібний або кристалічний моногідрат лактози. Такі препарати моногідрату лактози не є особливо переважними для цілей, розкритих у даному винаході. Певною мірою, кращими є більше тонкоподрібнений моногідрат лактози, такий як порошкоподібний або кристалічний моногідрат лактози, особливо кристалічний моногідрат лактози, у якому 90 % частинок мають діаметр менше, ніж 0,1 мм. - Сполучні, такі як сахароза, глюкоза, сорбіт, гуміарабік, альгінова кислота, альгінат натрію, желатин, крохмаль, желатинований крохмаль, алюмосилікат магнію, карбоксиметилцелюлоза натрію (CMC натрію), метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС), гідроксипропілцелюлоза (НРС), полівінілацетат або поліетиленгліколь. Сполучне звичайно присутнє у кількості 0,1-10 % за вагою композиції. Переважно, сполучне присутнє у кількості 0,25 % за вагою композиції, наприклад, 0,5-5 % за вагою композиції, більш переважно в кількості 13 % за вагою композиції. У переважному варіанті здійснення винаходу, сполучне являє собою НРС. Слід взяти до уваги, що тоді як полівінілпіролідон (ПВП) у багатьох випадках є "переважним сполучним", особливо у зв'язку із процесами вологого гранулювання, але включення ПВП у композицію за винаходом не є бажаним у зв'язку з можливим окислюванням цього наповнювача. Дійсно, винахідником даного винаходу було виявлено, що ПВП прискорює розпад 5-метил-(6S)-тетрагідрофолієвої кислоти (дані не показані). Таким чином, внаслідок розпаду чутливої до окислення тетрагідрофолієвої кислоти, кількість ПВП у композиції за винаходом слід підтримувати на надзвичайно мінімальному рівні й переважно його слід виключати. Таким чином, композиція за винаходом звичайно містить менше, ніж 2 % ПВП за вагою композиції, переважно менше, ніж 1 % ПВП за вагою композиції, більш переважно менше, ніж 0,5 % ПВП за вагою композиції. Найбільш переважно, композиція за винаходом по суті не містить ПВП. - Замаслювачі, включаючи речовини, що сприяють ковзанню, і антиадгезиви, такі як стеарат магнію, стеарат цинку, стеаринова кислота, діоксиди кремнію, гідрогенізовані рослинні олії або тальк. Замаслювач звичайно присутній у кількості 0,1-10 % за вагою композиції. Переважно, замаслювач присутній у кількості 0,2-5 % за вагою композиції, наприклад, 0,5-5 % за вагою композиції, більш переважно в кількості 1-3 % за вагою композиції. У переважному варіанті здійснення винаходу, замаслювач являє собою стеарат магнію. - Агенти, що викликають дезінтеграцію, такі як, натрієва сіль гліколяту крохмалю, кукурудзяний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, поперечно зшитий повідон або агенти, що викликають дезінтеграцію, на основі карбоксиметилцелюлози. Агенти, що викликають дезінтеграцію, на основі карбоксиметилцелюлози, можуть бути присутні у вигляді вільної кислоти, але переважно знаходяться у формі солі, наприклад, у формі солі лужного металу, такої як калієва сіль або натрієва сіль, особливо натрієва сіль, або у формі солі іона двовалентного металу, магнієва сіль, кальцієва сіль або цинкова сіль, особливо кальцієва сіль. Агент, що викликає дезінтеграцію, на основі карбоксиметилцелюлози може бути поперечно зшитим або непоперечно зшитим. Конкретними прикладами кращих не-поперечно зшитих агентів, що викликають дезінтеграцію, на основі карбоксиметилцелюлози, є карбоксиметилцелюлоза кальцію (кармелоза кальцію) і карбоксиметилцелюлоза натрію (кармелоза натрію), особливо карбоксиметилцелюлоза кальцію. У надзвичайно переважному варіанті здійснення винаходу агент, що викликає дезінтеграцію, на основі карбоксиметилцелюлози, є поперечно зшитим. Конкретним прикладом кращого поперечно зшитого агента, що викликає дезінтеграцію, на основі карбоксиметилцелюлоза, є поперечно зшита карбоксиметилцелюлоза натрію 7 UA 105078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (кроскармелоза натрію). Кроскармелоза натрію комерційно доступна під торговельними марками Ac-Di-Sol®, Explocel® і Solutab®. Агент, що викликає дезінтеграцію, звичайно присутній у кількості 0,1-10 % за вагою композиції. Переважно, агент, що викликає дезінтеграцію, присутній у кількості 0,2-5 % за вагою композиції, наприклад, 0,5-5 % за вагою композиції, більш переважно в кількості 1-4 % за вагою композиції. - Поверхнево-активні речовини й змочувальні засоби, такі як, що зустрічаються в природі фосфатиди, наприклад, лецитин або соєвий лецитин; продукти конденсації етиленоксиду, наприклад, з жирною кислотою, довголанцюговим жирним спиртом, або частковій похідним складного ефіру жирних кислот і гекситу або ангідриду гекситу, наприклад поліоксіетилен стеарат, поліоксіетилен сорбіт моноолеат, поліоксіетилен сорбітан моноолеат, і ін.; або солі довголанцюгових аліфатичних фосфатів, такі як лаурилсульфат натрію. Прикладами інших фармацевтично прийнятних наповнювачів, які можуть бути включені у тверду фармацевтичну композицію за винаходом, є барвники, ароматизатори, пластифікатори, гігроскопічні речовини, буфери й ін. У деяких випадках, коли лікарський препарат знаходиться у вигляді твердої лікарської форми для перорального застосування, особливо твердої стандартної лікарська форми (наприклад, таблетки, саше або капсули, особливо таблетки), то лікарську форму адаптують для перорального введення й вона може мати покриття, таке як плівкове покриття, цукрове покриття, або інших. Таким чином, підходяще покриття для лікарської форми відповідно до винаходу може являти собою, наприклад, цукрове покриття або плівкове покриття на основі одного або декількох компонентів: гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС), метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксіетилметилцелюлоза, гідроксіпропілцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію, полімери акрилату (наприклад, Eudragit®), поліетиленгліколі або полівінілпіролідон. У надзвичайно переважному варіанті здійснення винаходу, лікарська форма знаходиться у формі таблетки, переважно таблетки, покритої оболонкою, більш переважно таблетки із плівковим покриттям. Таблетка без оболонки звичайно має вагу в діапазоні 50-150 мг, наприклад, у діапазоні 60125 мг, наприклад, у діапазоні 60-100 мг, переважно в діапазоні 70-90 мг, наприклад, приблизно 80 мг. Лікарська форма звичайно містить кількість прогестогену, що відповідає терапевтично ефективній кількості дроспіренону 0,25-4 мг, така, як кількість, що відповідає терапевтично ефективній кількості дроспіренону 1-4 мг, наприклад, у кількості, що відповідає терапевтично ефективній кількості дроспіренону 2-4 мг, переважно в кількості, що відповідає терапевтично ефективній кількості дроспіренону 2,5-3,5 мг, найбільш переважно в кількості, що відповідає терапевтично ефективній кількості дроспіренону приблизно 3 мг. Як обговорювалося вище, прогестоген може утворювати комплекс із циклодекстрином. Крім того, тверда лікарська форма для перорального застосування звичайно містить кількість естрогену, що відповідає терапевтично ефективній кількості етинілестрадіолу 0,0050,05 мг, така, як кількість, що відповідає терапевтично ефективній кількості етинілестрадіолу 0,01-0,05 мг, переважно в кількості, що відповідає терапевтично ефективній кількості етинілестрадіолу 0,015-0,035 мг, найбільш переважно в кількості, що відповідає терапевтично ефективній кількості етинілестрадіолу приблизно 0,02 мг або приблизно 0,03 мг. Як обговорювалося вище, естроген може утворювати комплекс із циклодекстрином. Таким чином, у варіанті здійснення винаходу, що становить особливий інтерес, лікарська форма містить 0,25-4 мг дроспіренону й 0,005-0,05 мг етинілестрадіолу, наприклад, 1-4 мг дроспіренону й 0,005-0,05 мг етинілестрадіолу, наприклад, 2-4 мг дроспіренону й 0,01-0,05 мг етинілестрадіолу, переважно 2,5-3,5 мг дроспіренону й 0,015-0,035 мг етинілестрадіолу, більш переважно приблизно 3 мг дроспіренону й приблизно 0,03 мг етинілестрадіолу, або приблизно 3 мг дроспіренону й приблизно 0,02 мг етинілестрадіолу. Незважаючи на те, що кращим прогестогеном є дроспіренон, обсягом даного винаходу також охоплюється включення інших прогестогенів. Більш переважно, лікарська форма може містити дезогестрел у кількості 0,05-0,5 мг, переважно 0,075-0,25 мг, наприклад, 0,1 мг, 0,125 мг або 0,15 мг; етинодіол діацетат у кількості 0,25-2 мг, переважно 0,75-1,5 мг, наприклад, 1 мг; лево-норгестрел у кількості 0,025-0,3 мг, переважно 0,075-0,25 мг, наприклад 0,1 мг або 0,15 мг; норетиндрон (норетистерон) у кількості 0,2-1,5 мг, переважно 0,3-1,25 мг, наприклад 0,4 мг, 0,5 мг або 1 мг; норетиндрон (норетистерон) ацетат у кількості 0,5-2 мг, переважно 1-1,5 мг, наприклад 1 мг або 1,5 мг; норгестрел в кількості 0,1-1 мг, переважно 0,25-0,75 мг, наприклад 0,3 мг або 0,5 мг; норгестимат у кількості 0,1-0,5 мг, переважно 0,15-0,3 мг, наприклад 0,18 мг, 0,215 мг або 0,25 мг; ципротерон ацетат у кількості 1-2 мг, переважно 2 мг; дієногест у кількості 8 UA 105078 C2 5 2-3 мг, переважно 2 мг; гестоден у кількості 0,05-0,1 мг, переважно 0,06-0,075 мг, наприклад 0,075 мг; і тиболон у кількості 2-3 мг, наприклад 2,5 мг. Подібним чином, незважаючи на те, що кращим естрогеном є етинілестрадіол, об'ємом даного винаходу також охоплюється включення інших естрогенів. Більш переважно, лікарська форма може містити естрадіол у кількості 1-4 мг або местранол 0,01-0,1 мг, переважно 0,025-0,075 мг, наприклад 0,05 мг. Конкретні приклади комбінацій прогестоген-естроген, включаючи кращі дози, представлені в таблиці нижче: Прогестоген Дроспіренон 0,25-4 мг 1-4 мг 2-4 мг 2,5-3,5 мг 3 мг 3 мг Естроген Етинілестрадіол 0,005-0,05 мг 0,005-0,05 мг 0,01-0,05 мг 0,015-0,035 мг 0,03 мг 0,02 мг Ципротерон ацетат 1-2 мг 2 мг Дієногест 2-3 мг 2 мг Гестоден 0,05-0,1 мг 0,06-0,075 мг 0,075 мг Дезогестрел 0,05-0,5 мг 0,075-0,25 мг 0,15 мг 0,15 мг (21 день) Етинілестрадіол 0,01-0,05 мг 0,035 мг Етинілестрадіол 0,01-0,05 мг 0,03 мг Етинілестрадіол 0,01-0,05 мг 0,015-0,035 мг 0,03 мг Етинілестрадіол 0,01-0,05 мг 0,015-0,035 мг 0,03 мг 0,02 мг (21 день) 0,01 мг (5 днів) 0,025 мг 0,025 мг 0,025 мг Етинілестрадіол 0,01-0,05 мг 0,015-0,035 мг 0,035 мг 0,05 мг Етинілестрадіол 0,01-0,05 мг 0,015-0,035 мг 0,02 мг 0,03 мг 0,03 мг 0,03 мг 0,04 мг 0,03 мг Етинілестрадіол 0,01-0,05 мг 0,015-0,035 мг 0,035 мг 0,035 мг 0,035 мг 0,05 мг 0,035 мг 0,035 мг 0,1 мг 0,125 мг 0,15 мг Етинодіол діацетат 0,25-2 мг 0,75-1,5 мг 1 мг 1 мг Лево-норгестрел 0,025-0,3 мг 0,075-0,25 мг 0,1 мг 0,125 мг 0,15 мг 0,05 мг 0,075 мг 0,125 мг Норетиндрон 0,2-1,5 мг 0,3-1,25 мг 0,4 мг 0,5 мг 1 мг 1 мг 0,5 мг 1 мг 9 Назва продукту Yasmin®, монофазний Yaz®, монофазний, 24-денна схема лікування Diane-35®, монофазний Valette®, монофазний Femovan®, монофазний Desogen®, монофазний Mircette, двофазний Cyclessa®, трифазний Demulen 1/35®, монофазний Demulen 1/50®, монофазний Levlite®, Miranova®, монофазний Monostep®, монофазний Levlen®, Microgynon®, монофазний Thphasil®, Novastep®, Triquilar®, трифазний Ovcon-35®, монофазний Modicon®, монофазний Ortho-Novum 1-35®, монофазний Ovcon 50®, монофазний Ortho Novum 10-11®, двофазний UA 105078 C2 0,5 мг 0,75 мг 1 мг 0,5 мг 1 мг 0,5 мг Норетиндрон 0,2-1,5 мг 0,3-1,25 мг 1 мг Норетиндрон ацетат 0,5-2 мг 1-1,5 мг 1 мг 1 мг 1,5 мг 1 мг 1 мг 1 мг Норгестрел 0,1-1 мг 0,25-0,75 мг 0,3 мг 0,5 мг Норгестимат 0,1-0,5 мг 0,15-0,3 мг 0,25 мг 0,25 мг 0,18 мг 0,215 мг 0,25 мг 0,18 мг 0,215 мг 0,25 мг 5 10 15 20 0,035 мг 0,035 мг 0,035 мг 0,035 мг 0,035 мг 0,035 мг Местранол 0,01-0,1 мг 0,025-0,075 мг 0,050 мг Етинілестрадіол 0,01-0,05 мг 0,015-0,035 мг 0,02 мг 0,02 мг 0,03 мг 0,02 мг 0,03 мг 0,035 мг Етинілестрадіол 0,01-0,05 мг 0,015-0,035 мг 0,03 мг 0,05 мг Етинілестрадіол 0,01-0,05 мг 0,015-0,035 мг 0,025 мг 0,035 мг 0,035 мг 0,035 мг 0,035 мг 0,025 мг 0,025 мг 0,025 мг Ortho Novum 7-7-7®, трифазний Tri-Norinyl, трифазний Ortho-Novum 1-50®, монофазний Loestrin 1-20®, монофазний Loestrin 24 FE®, 24 -ти денна схема лікування Loestrin 1,5-30®, монофазний Estrostep®, трифазний Lo-Ovral®, монофазний Ovral®, монофазний e Ortho Тгі-Cyclen Lo Ortho-Cyclen®, монофазний Ortho-Tri-Cyclen®, трифазний Ortho-Tri-Cyclen Lo°, трифазний Тверда лікарська форма для перорального застосування звичайно містить тетрагідрофолієву кислоту в кількості 0,1-5 мг, наприклад, у кількості 0,1-2,5 мг, наприклад, у кількості 0,2-0,8 мг, переважно в кількості 0,3-0,7 мг, більш переважно в кількості 0,4-0,6 мг, найбільш переважно в кількості 0,42-0,49 мг. Як пояснювалася вище, тетрагідрофолієва кислота являє собою переважно 5-метил-(6S)-тетрагідрофолієву кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, таку як сіль лужноземельного металу, особливо кальцієву сіль. Сіль, така як кальцієва сіль, 5-метил-(6S)-тетрагідрофолієвої кислоти переважно повинна знаходитися в кристалічній формі, така як кристалічна форма І типу, описана в US 6,441,168. У лікарську форму за винаходом можуть бути включені різні наповнювачі в кількості, вказаній раніше. Проте, у варіанті за винаходом, який представляє інтерес, лікарська форма містить мікрокристалічну целюлозу, моногідрат лактози або комбінацію мікрокристалічної целюлози й моногідрату лактози. Отже, в одному варіанті здійснення винаходу, що представляє інтерес, лікарська форма містить мікрокристалічну целюлозу в кількості 5-80 мг, наприклад 1080 мг. Переважно, лікарська форма містить мікрокристалічну целюлозу в кількості 40-80 мг. Більш переважно, лікарська форма містить мікрокристалічну целюлозу в кількості 60-80 мг. Ще більш переважно, лікарська форма містить мікрокристалічну целюлозу в кількості 65-80 мг. Найбільш переважно, лікарська форма містить мікрокристалічну целюлозу в кількості 65-77 мг. Мікрокристалічна целюлоза може бути тільки або єдиним наповнювачем, який присутній у лікарській формі, тобто лікарська форма за винаходом може не містити інших наповнювачів, відмінних від мікрокристалічної целюлози. В іншому варіанті здійснення винаходу, що представляє інтерес, лікарська форма містить моногідрат лактози в кількості 5-80 мг, наприклад 10-80 мг. Переважно, лікарська форма містить моногідрат лактози в кількості 40-80 мг. Більш 10 UA 105078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 переважно, лікарська форма містить моногідрат лактози в кількості 60-80 мг. Ще більш переважно, лікарська форма містить моногідрат лактози в кількості 65-80 мг. Найбільш переважно, лікарська форма містить моногідрат лактози в кількості 65-77 мг. Моногідрат лактози може бути тільки або єдиним наповнювачем, який присутній у лікарській формі, тобто лікарська форма за винаходом може не містити інших наповнювачів, відмінних від моногідрату лактози. У варіанті по винаходу, що представляє особи інтерес, лікарська форма містить мікрокристалічну целюлозу в кількості 15-65 мг і моногідрат лактози в кількості 15-65 мг. В одному варіанті здійснення цього аспекту винаходу, мікрокристалічна целюлоза становить основну частину системи наповнювачів мікрокристалічна целюлоза-моногідрат лактози, тобтолікарська форма містить моногідрат лактози в кількості 15-50 мг і мікрокристалічну целюлозу в кількості 25-65 мг. Ще більш переважно, лікарська форма містить моногідрат лактози в кількості 15-35 мг і мікрокристалічну целюлозу в кількості 30-55 мг. Найбільш переважно, лікарська форма містить моногідрат лактози в кількості 20-30 мг і мікрокристалічну целюлозу в кількості 40-50 мг. В іншому й особливо переважно варіанті цього аспекту винаходу, моногідрат лактози становить основну частину системи наповнювачів мікрокристалічна целюлоза-моногідрат лактози, тобто лікарська форма містить мікрокристалічну целюлозу в кількості 15-50 мг і моногідрат лактози в кількості 25-65 мг. Ще більш переважно, лікарська форма містить мікрокристалічну целюлозу в кількості 15-35 мг і моногідрат лактози в кількості 30-55 мг. Найбільш переважно, лікарська форма містить мікрокристалічну целюлозу в кількості 20-30 мг і моногідрат лактози в кількості 40-50 мг. Винахідником даного винаходу несподівано було виявлено, що проблема, що стосується стабільності тетрагідрофолієвої кислоти, а також проблеми, пов'язаної з одержанням швидкого вивільнення прогестогену з таблеток, приготовлених шляхом прямого пресування в дійсності може бути вирішена, принаймні частково, шляхом приготування композиції за допомогою грануляції, тобто в переважному варіанті здійснення композиція за винаходом являє собою гранульовану композицію; внаслідок піддавання механічному стресу й вологості при здійсненні процесу грануляції, фахівець у даній галузі не буде припускати розглядати приготування композиції, яка містить тетрагідрофолієву кислоту, шляхом грануляції, тому що він буде думати, що чутлива до впливу повітря й вологості тетрагідрофолієва кислота буде істотно розкладатися в таких умовах приготування. Незважаючи на це, винахідник даного винаходу діяв проти цієї думки й він виявив, що, шляхом об'єднання грануляції із правильним вибором наповнювачів, може бути отримана стабільна (по відношенню до тетрагідрофолієвої кислоти) гранульована композиція, яка одночасно відповідає необхідним вимогам для швидкого вивільнення естрогену й прогестогену. Отже, як стає зрозумілим з вищенаведеного обговорення, а також із прикладів, представлених у даному винаході, композицію за винаходом переважно готують за допомогою процесу грануляції, тобто лікарські речовини, включаючи тетрагідрофолієву кислоту, разом з підходящими наповнювачами, піддають процесу грануляції, переважно процесу вологої грануляції, такий як процес грануляції із псевдозрідженому шарі. Таким чином, у переважному варіанті здійснення композиція за винаходом являє собою гранульовану композицію. Після процесу грануляції, гранули можна надалі обробляти в кінцеву лікарську форму. В одному варіанті здійснення винаходу гранулами можуть заповнювати саше або капсули, такі як тверді желатинові капсули. Проте, у переважному варіанті здійснення винаходу гранули обробляють у таблетки шляхом пресування й потім покривають плівковою оболонкою. Зрозуміло, що тетрагідрофолієва кислота може бути додана, в одному варіанті здійснення винаходу, перед або протягом процесу грануляції. У цьому випадку тетрагідрофолієва кислота може розглядатися як компонент "внутрішньої фази", оскільки вона утворює частину гранул як таких. В іншому варіанті здійснення винаходу, тетрагідрофолієву кислоту додають у гранули при завершенні процесу грануляції, або після закінчення процесу грануляції, тобто тетрагідрофолієву кислоту можна розглядати як "зовнішній компонент". Отже, тетрагідрофолієва кислота може бути включена в гранули як компонент "внутрішньої фази", так і компонент "зовнішньої фази" або як їх комбінацію. У переважному варіанті здійснення винаходу, тетрагідрофолієва кислота присутня як компонент "зовнішньої фази". Таким чином, даний винахід також стосується способу приготування композиції відповідно до винаходу, що включає стадії: (і) піддавання прогестогену, естрогену й принаймні одного фармацевтично прийнятного наповнювача процесу грануляції, (іі) змішування тетрагідрофолієвої кислоти або її солі із гранулами, утвореними на стадії (і), і (ііі) необов'язкове продовження процесу грануляції, і/або (iv) необов'язково збір гранул. 11 UA 105078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 На стадії (і), прогестоген, естроген і принаймні один фармацевтично прийнятний наповнювач, такий як моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу або їх комбінацію, завантажують у гранулятор, переважно гранулятор із псевдозрідженим шаром. Після цього застосовують грануляційну рідину, яка, як правило, містить сполучне, таке як НРС, і, у випадку грануляції в псевдозрідженому шарі, грануляційну рідину безперервно розпилюють на псевдозріджений шар, у той час як нагрівають потік повітря псевдозрідженого шару. Для уникнення розкладання тетрагідрофолієвої кислоти при здійсненні процесу грануляції, є кращим, коли тетрагідрофолієву кислоту або її сіль змішують із гранулами, утвореними на стадії (і) наприкінці, близько до кінця, або після процесу грануляції. Проте, якщо це є бажаним, то процес грануляції можна продовжувати після додавання тетрагідрофолієвої кислоти. Звичайно, агент, що викликає дезінтеграцію, і замаслювач також змішують із гранулами, утвореними на стадії (і), разом з тетрагідрофолієвою кислотою. Гранули, отримані за допомогою вищеописаного процесу, надалі можуть перетворюватися в бажану лікарську форму, наприклад, у таблетку, шляхом пресування. Таким чином, в подальшому аспекті, даний винахід також забезпечує спосіб приготування твердої лікарської форми для перорального застосування відповідно до винаходу, що включає стадії: (і) одержання гранул відповідно до способу відповідно до винаходу, і (іі) приготування гранул у тверді лікарські форми для перорального застосування. Оскільки композиція за винаходом переважно знаходиться у формі гранульованої композиції, яка потім може бути перетворена в бажану лікарську форму, то передбачається, що у випадку приготування лікарських форм із вмістом прогестогену в низьких дозах, проблеми швидкого вивільнення, пов'язані із цим активним компонентом, не будуть настільки вираженими, як випадку високих доз прогестогену, особливо дроспіренону, необхідних у лікарській формі. Отже, даний винахід також стосується таблетки, особливо таблетки, приготовленої шляхом прямого пресування, що містить прогестоген, естроген, тетрагідрофолієву кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, і принаймні один фармацевтично прийнятний наповнювач або носій, у якій кількість прогестогену становить 0,025-1,5 мг, наприклад, 0,025-1 мг, 0,05-1 мг, 0,075-0,75 мг або 0,1-0,5 мг. Слід взяти до уваги, що для всіх тверджень, наведених вище, особливо тверджень щодо кращих наповнювачів, кращих прогестогенів, кращих естрогенів, кращих тетрагідрофолієвих кислот, а також релевантних кількості таких компонентів, застосуються mutatis mutandis до цього аспекту за винаходом. Крім того, незважаючи на те, що композиція за винаходом переважно містить прогестоген, а також естроген, слід взяти до уваги, що відповідно до даного винаходу можуть бути приготовлені композиції й лікарські форми, але такі композиції й лікарські форми не містять естрогену. Одним прикладом такої лікарської форми є Microlut® (також відома як "протизаплідна пігулка з низьким вмістом діючої речовини"), що містить 0,03 мг левоноргестрелу й не містить естрогену. Таким чином, в подальшому аспекті, даний винахід стосується твердої фармацевтичної композиції, яка містить прогестоген, тетрагідрофолієву кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, і принаймні один фармацевтично прийнятний наповнювач або носій. Слід взяти до уваги, що для всіх тверджень, наведених вище, особливо тверджень щодо кращих наповнювачів, кращих прогестогенів, кращих тетрагідрофолієвих кислот, а також релевантних кількості таких компонентів, застосовуються mutatis mutandis до цього аспекту за винаходом. Щодо стабільності тетрагідрофолієвої кислоти, повинні застосовуватися нормальні припустимі межі активного компонента. Підходящим посиланням є Фармакопея США XXIX монографія "Таблетки фолієвої кислоти", у якій вказано, що потім у продукті повинен бути ідентифікований вміст 90-115 % заявленої кількості фолієвої кислоти. Композиції й лікарські форми, забезпечувані в даному винаході, відповідають вищеописаним нормативним вимогам. Інакше кажучи, композиція або лікарська форма за винаходом має таку стабільність, що принаймні 80 % вихідної кількості тетрагідрофолієвої кислоти присутня в композиції або в лікарській формі після зберігання в закритому контейнері протягом 24 місяців при температурі 25 °C і відносній вологості 60 %. Додатково, або як альтернатива, композиція або лікарська форма за винаходом має таку стабільність, що принаймні 90 %, переважно принаймні 95 %, вихідної кількості тетрагідрофолієвої кислоти присутня в композиції або в лікарській формі після зберігання в закритому контейнері протягом 12 місяців при температурі 25 °C і відносній вологості 60 %. У контексті даного винаходу, термін "початковий вміст", коли використовується відносно тетрагідрофолієвої кислоти, стосується вимірюваної кількості тетрагідрофолієвої кислоти, визначеному відразу після приготування композиції або лікарської форми або, альтернативно, після зберігання в закритому контейнері не більше, ніж протягом 5 днів при 12 UA 105078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 температурі 25 °C і відносній вологості 60 %. Таким чином, термін "початкова кількість" не стосується заявленої кількості тетрагідрофолієвої кислоти, ні теоретичної кількості (доданої) тетрагідрофолієвої кислоти, а стосується певної кількості тетрагідрофолієвої кислоти, яка міститься в композиції або лікарській формі, визначеній відразу після її приготування або після зберігання протягом короткого проміжку часу, як описано вище. В іншому варіанті, композиція або лікарська форма за винаходом має таку стабільність, що принаймні 80 % заявленої кількості тетрагідрофолієвої кислоти присутні в композиції або в лікарській формі після зберігання в закритому контейнері протягом 24 місяців при температурі 25 °C і відносній вологості 60 %. Додатково, або альтернативно, композиція або лікарська форма за винаходом має таку стабільність, що принаймні 90 %, переважно принаймні 95 %, заявленої кількості тетрагідрофолієвої кислоти присутня в композиції або в лікарській формі після зберігання в закритому контейнері протягом 12 місяців при температурі 25 °C і відносній вологості 60 %. У контексті даного винаходу, термін "заявлена кількість" стосується офіційно заявленої кількості тетрагідрофолієвої кислоти, що присутня у композиції або дозуванні. Заявлену кількість тетрагідрофолієвої кислоти звичайно можна довідатися з інформації, наведеної на вкладиші. У ще іншому варіанті здійснення, композиція або лікарська форма за винаходом має таку стабільність, що сума продуктів розкладання тетрагідрофолієвої кислоти становить якнайбільше 10 %, переважно якнайбільше 8 %, більш переважно якнайбільше 6 %, ще більш переважно якнайбільше 5 %, найбільш переважно якнайбільше 4 %, після зберігання в закритому контейнері протягом 6 місяців або 12 місяців при 25 °C і відносній вологості 60 %. Суму продуктів розкладання тетрагідрофолієвої кислоти можна визначити, як описано в розділі даної заявки "Визначення продуктів розпаду". У ще іншому варіанті здійснення, композиція або лікарська форма за винаходом має таку стабільність, що сума продуктів розкладання тетрагідрофолієва кислота становить якнайбільше 10 %, переважно якнайбільше 8 %, більш переважно якнайбільше 6 %, ще більш переважно якнайбільше 5 %, найбільш переважно якнайбільше 4 %, після зберігання в закритому контейнері протягом 1 місяця, 2 місяців або 3 місяців при температурі 40 °C і відносній вологості 75 %. Суму продуктів розкладання тетрагідрофолієвої кислоти можна визначити, як описано в розділі даної заявки "Визначення продуктів розпаду". Як очевидно з розкриття даної заявки, композиції або лікарські форми за винаходом придатні для інгібування овуляції в жінок, тобто для забезпечення контрацепції в жінок. Додатково, завдяки присутності тетрагідрофолієвої кислоти або її солі, композиції й лікарські форми за винаходом також придатні для лікування або запобігання дефіциту фолату, включаючи анемію й кровотечі. У ще подальшому переважному варіанті здійснення, даний винахід стосується фармацевтичного препарату або набору, що складається по суті з 21, 22, 23 або 24, особливо 21 або 24, твердих лікарських форм, які окремо упаковані і які видаляють окремо, для перорального застосування відповідно до винаходу, поміщених в одну упаковку, і 7, б, 5 або 4, особливо 7 або 4, твердих лікарських форм, які окремо упаковані і які видаляють окремо, для перорального застосування, що містять як єдиний активний компонент тетрагідрофолієву кислоту, поміщених в одну упаковку. Лікарські форми, що містять як єдиний активний компонент тетрагідрофолієву кислоту, можуть бути приготовлені за допомогою будь-якого методу, відомого в даній галузі, за умови, що тетрагідрофолієва кислота усе ще відповідає критеріям стабільності, які обговорюються в даній заявці. В одному варіанті здійснення, лікарська форма, що містить як єдиний активний компонент тетрагідрофолієву кислоту, по суті ідентична до лікарських форм, описаних у даному винаході, але вона на містить прогестогенів і естрогенів. Препарат (або набір) може являти собою однофазний препарат, тобто препарат, у якому кількості прогестогену й естрогену залишаються постійними весь 21-, 22-, 23- або 24-ти денний період. Альтернативно, кількості одного або обох активних компонентів (тобто прогестогену й естрогену) можуть змінюватися протягом 21-, 22-, 23- або 24-ти денного періоду для одержання багатофазного препарату, наприклад, дво- або три-фазного препарату, такого як описаний, наприклад, в US 4,621,079. Таким чином, тоді як препарат може бути однофазним або багатофазним препаратом, кількість тетрагідрофолієвої кислоти переважно залишається постійною протягом усього циклу, тобто всі 28 днів. Упаковка, що містить лікарські форми, описані вище, може бути приготовлена способом, аналогічним до приготування інших пероральних протизаплідних засобів. Вона може представляти, наприклад, звичайну блістерну упаковку або будь-яку іншу форму, відому для цієї мети, наприклад, упаковку, що містить підходящу кількість дозованих одиниць (у цьому 13 UA 105078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 випадку звичайно 28 або кратно 28) у запечатаній блістерній упаковці з картонною, паперовою, фольговою або пластиковою основою й закриту підходящим покриттям. Більше того, композиції або лікарські форми за винаходом також придатні для лікування захворювань, станів або симптомів, пов'язаних з дефіцитом ендогенних рівнів естрогену в жінок. У цьому випадку, вищеописані прогестогени переважно комбінують із естрогеном, вибраним із групи, яка включає естрадіол, естрадіолу сульфамати, естрадіолу валерат, естрадіолу бензоат. Конкретний приклад кращої лікарської форми містить 0,25-3 мг дроспіренону й 0,5-2 мг естрадіолу, наприклад, 1-3 мг дроспіренону й 0,5-2 мг естрадіолу, переважно 1,5-2,5 мг дроспіренону й 0,5-1,5 мг естрадіолу, більш переважно приблизно 2 мг дроспіренону й приблизно 1 мг естрадіолу (Angeliq®). Інші приклади включають композиції або лікарські форми, що містять естрадіолу валерат і ципротерон ацетат, естрадіолу валерат і дієногест, етинілестрадіол і гестоден, і етинілестрадіол і лево-норгестрел. Недостатні рівні естрогену можуть мати місце внаслідок різних причин. Наприклад, недостатні рівні естрогену можуть викликатися, наприклад, природною менопаузою, пери-менопаузою, пост-менопаузою, гіпогонадизмом, кастрацією або первинним порушенням функції яєчників. Низькі рівні естрогену, незалежно від причини, приводять до загального зниження якості життя жінки. Симптоми, захворювання й стани змінюються від тільки незначного нездужання до загрози життю. Композиції й лікарські форми, описані в даному винаході, забезпечують ефективне полегшення всіх фізіологічних і психологічних ознак дефіциту естрогену. Перехідні симптоми, такі як вазомоторні ознаки й фізіологічні симптоми, безсумнівно, охоплюються даною терапією. Вазомоторні симптоми включають, але не обмежуються тільки ними, припливи, приступи потовиділення, такі як нічні приступи потовиділення, і прискорене серцебиття. Психологічні симптоми дефіциту естрогену включають, але не обмежуються тільки ними, безсоння й інші порушення сну, погану пам'ять, втрату впевненості, зміни настрою, тривожність, втрату лібідо, складності концентрації, складності в прийнятті рішень, зменшену енергію й потяг, дратівливість і безпричинний плач. Лікування вищеописаних симптомів може бути пов'язане з перименопаузною фазою в житті жінки або після, протягом тривалого часу після, менопаузи. Вважають, що композиції й лікарські форми, описані в даному винаході, придатні для цих і інших перехідних симптомів протягом перименопаузальної фази, менопаузи або постменопаузальної фази. Крім того, вищевказані симптоми можуть послаблятися, якщо причиною дефіциту естрогену є гіпогонадизм, кастрація або первинне порушення функції яєчників. В іншому варіанті здійснення винаходу, композиції або лікарські форми, описані в даному винаході придатні для лікування безперервних впливів дефіциту естрогену. Безперервні впливи включають фізичні зміни, такі як атрофія сечостатевої системи, атрофія молочних залоз, серцево-судинні захворювання, зміни оволосніння, товщини волосся, зміни стану шкіри й остеопороз. Атрофія сечостатевої системи, і стани, пов'язані із цією патологією, такі як сухість піхви, підвищення значення вагінального рН і наступні зміни мікрофлори, або процеси, що приводять до такої атрофії, такі як зниження васкуляризації, фрагментація еластичних волокон, злиття колагенових волокон, або зниження клітинного об'єму, представляють симптоми, які, як вважають, є надзвичайно релевантними для лікування за допомогою композицій або лікарських форм, описаних у даному винаході. Крім того, композиції або лікарські форми, описані в даному винаході, як вважають, є релевантними по відношенню до інших змін сечостатевої системи, пов'язаних з дефіцитом естрогену, зниженням продукції слизу, зміною популяції кліток, зниженням продукції глікогену, зниженням росту лактобактерій або посиленням росту стрептококів, стафілококів або кишкової палички. Інші асоційовані зміни, яким, як вважають, можна запобігти, шляхом введення композицій або лікарських форм, описаних у даному винаході, представляють собою зміни, які можуть впливати на чутливість піхви до ушкодження або інфекції, такі як ексудативні виділення, вагініти й диспареунія. Крім того, інфекції сечостатевого тракту й нетримання є іншими загальними симптомами, зв'язаними зі зниженими рівнями естрогену. Інші варіанти здійснення винаходу включають запобігання або полегшення фізичних змін, зв'язаних з дефіцитом естрогену, такі як зміни шкіри, зміни оволосніння, товщини волосся, атрофія молочних залоз, або остеопороз. Запобігання й лікування остеопорозу, особливо постменопаузального остеопорозу, є надзвичайно кращим варіантом здійснення винаходу. Крім того, вважають, що демінералізація кісток, зменшення кісткової маси й щільності кісток, товщини й переривання трабекул, і/або наступне підвищення ламкості кісток або деформації кісток, є особливо релевантними. Профілактичне лікування остеопорозу є терапевтичним застосуванням композицій, що представляє інтерес, або лікарських форм за винаходом. Варіант здійснення винаходу, що представляє особливий інтерес, спрямований на зменшення частоти, стійкості, тривалості та/або тяжкості припливів, приступів пітливості, прискореного серцебиття, порушень сну, змін настрою, нервозності, тривожності, поганій 14 UA 105078 C2 5 10 15 20 пам'яті, зниження впевненості, зниження лібідо, поганої концентрації, зменшеної енергії, зменшеного потяга, дратівливості, атрофії сечостатевої системи, атрофії молочних залоз, серцево-судинних захворювань, зміни оволосніння, товщини волосся, зміни стану шкіри й остеопорозу (включаючи запобігання остеопорозу), особливо припливів, приступів пітливості, прискореного серцебиття, порушень сну, змін настрою, нервозності, тривожності, атрофії сечостатевої системи, атрофії молочних залоз, а також запобігання або лікування остеопорозу. Інший варіант здійснення винаходу, що представляє інтерес, спрямований на лікування припливів, приступів пітливості, прискореного серцебиття, порушень сну, змін настрою, нервозності, тривожності, поганій пам'яті, зниження впевненості, зниження лібідо, поганої концентрації, зниженої енергії, зниженого потяга, дратівливості, атрофії сечостатевої системи, атрофії молочних залоз, серцево-судинних захворювань, змін оволосніння, товщини волосся, зміни стану шкіри й остеопорозу (включаючи запобігання остеопорозу), особливо припливів, приступів пітливості, прискореного серцебиття, порушень сну, змін настрою, нервозності, тривожності, атрофії сечостатевої системи, атрофії молочних залоз, а також запобігання або лікування остеопорозу. Далі винахід ілюструється наступними необмежувальними прикладами. Матеріали й методи Визначення продуктів розпаду Розділення і кількісне визначення 5-метил-(6S)-тетрагідрофолату кальцію, а також продуктів його розпаду, здійснювали за допомогою ВЕРХ на колонці зі оберненою фазою (Європейська Фармакопея (Ph. Eur. 2,2,9, USP , JP No. 27), використовуючи стандартне зовнішнє калібрування. Зразки слід досліджувати без затримки. Детектор Введений об'єм: Колонка: Нерухома фаза: Температура колонкового термостата: Швидкість потоку: Рухома фаза: Градієнт: УФ-визначення при 280 нм Для ідентичності: DAD детектор 210-250 нм 10 мкл Сталь, довжина: 5 см; внутрішній діаметр: 4,6 мм Atlantis® C18; 3 мкм або еквівалент 35 °C 2 мл/хв. А: 0,05 М Na2РО4 доведений до рН 3,50-3,55 за допомогою фосфорної кислоти В: Метанол С: Вода %А %В %С Час (хв.) (об./об.) (об./об.) (об./об.) старт 99 1 0 26 73 27 0 26 0 27 73 27 0 27 73 27 0 90 10 35 0 90 10 Встановлення піка Коментарі ABGA продукт розкладання L-MEFOX продукт розкладання 5-метил-(6S)-тетрагідрофолат кальцію активний компонент 25 30 35 t (rеl) 0,39 0,75 1 Розчинення Розчинення етинілестрадіолу й дроспіренону досліджували за допомогою описаного у Фармакопеї США XXIX лопатевого методу II, використовуючи воду при 37 °C як середовище для розчинення й при швидкості перемішування 50 об./хв. Розчинення 5-метил-(6S)-тетрагідрофолату кальцію досліджували за допомогою описаного у Фармакопеї США XXIX лопатевого методу II, використовуючи 0,03 % водний розчин аскорбінової кислоти (доведений до рН 3,5 за допомогою 0,05 М фосфатного буфера) при 37 °C як середовище для розчинення й при швидкості перемішування 50 об./хв. Приклад Приклад 1 - Пряме пресування; мікрокристалічна целюлоза Ядро таблетки 80 мг, що має наступний склад, готували прямим пресуванням: 15 UA 105078 C2 Компонент Етинілестрадіол (як комплекс мікронізований β-циклодекстрин) Мікронізований дроспіренон Metafolin® Мікрокристалічна целюлоза (Avicel® PH-101) Кроскармелоза натрію Стеарат магнію 5 Кількість (мг) 0,030 3,000 0,451 73,319 1,600 1,600 Досліджували стабільність 5-метил-(6S)-тетрагідрофолату кальцію при зберіганні в різних умовах. Були отримані наступні дані стабільності (див. таблиці 1 і 2 нижче) при зберіганні при 25 °C/60 % ВВ і 40 °C/75 % ВВ, відповідно. Стабільність досліджували як у відкритих, так і в закритих контейнерах. Таблиця 1 Сума продуктів розпаду в % 25 °C/60 % ВВ закритий 2,0 2,4 2,7 3,2 3,6 5,2 Місяці 0 1 3 6 9 12 25 °C/60 % ВВ відкритий 2,1 2,6 2,6 40 °C/75 % ВВ закритий 2,1 3,0 3,2 4,2 5,1 40 °C/75 % ВВ відкритий 2,1 7,2 15,0 Таблиця 2 Кількість Metafolin® в % Місяці 0 1 3 6 9 12 10 15 20 25 °C/60 % ВВ закритий 101,2 103,1 99,2 99,8 98,8 103,1 40 °C/75 % ВВ закритий 101,2 101,2 96,0 94,3 96,6 Як можна побачити із представлених даних, задовільну стабільність 5-метил-(6S)тетрагідрофолату кальцію одержували при 25 °C, навіть в умовах, коли таблетку піддавали впливу повітря. Крім того, задовільну стабільність одержували при 40 °C (закритий контейнер), тоді як спостерігали значне розкладання 5-метил-(6S)-тетрагідрофолату кальцію при зберіганні таблетки при 40 °C і, у той же час, коли її піддавали дії повітря. Вищенаведені дані стабільності також представлені на фіг. 1. Профілі розчинення наведені на фіг. 2. Як можна побачити на фіг. 2, етинілестрадіол і 5метил-(6S)-тетрагідрофолат кальцію вивільнялися відразу з таблетки, тоді як розчинення дроспіренону було незадовільно повільним. Ці отримані дані були несподіваними, особливо оскільки таблетка розпадається протягом 5 хвилин у досліджуваних умовах. Приклад 2 - Пряме пресування; Cellactose® (моногідрат лактози/целюлоза порошок) Ядро таблетки 80 мг, що має наступний склад, готували шляхом прямого пресування: 16 UA 105078 C2 Компонент Кількість (мг) Етинілестрадіол (як комплекс мікронізований β0,030 циклодекстрин) Мікронізований дроспіренон 3,000 Metafolin® 0,451 Cellactose® 73,319 Кроскармелоза натрію 1,600 Стеарат магнію 1,600 5 Досліджували стабільність 5-метил-(6S)-тетрапдрофолату кальцію при зберіганні в різних умовах. Одержали наступні дані стабільності (див. таблиці 3 і 4 нижче) при зберіганні при 25 °C/60 % ВВ і 40 °C/75 % ВВ, відповідно. Стабільність досліджували як у D відкритих, так і в закритих контейнерах. Таблиця 3 25 °C/60 % ВВ закритий 2,3 3,0 4,3 5.1 Місяці 0 1 9 12 Сума продуктів розпаду в % 25 °C/60 % ВВ 40 °C/75 % ВВ відкритий закритий 2,3 2,3 3,3 3,9 5,9 7.9 40 °C/75 % ВВ відкритий 2,3 12,7 Таблиця 4 Місяці 0 1 9 12 10 Кількість Metafolin® в % 25 °C/60 % ВВ закритий 96,0 97,0 97,1 96,1 40 °C/75 % ВВ закритий 96,0 95,0 94,9 Як можна побачити, одержували задовільну стабільність 5-метил-(6S)-тетрагідрофолату кальцію 25 °C. Однак, як і в прикладі 1, розчинення дроспіренону було незадовільно повільним. ® Приклад 3 - Пряме пресування; Tablettose (моногідрат лактози) Ядро таблетки 80 мг, що має наступний склад, готували шляхом прямого пресування: Компонент Етинілестрадіол (як комплекс мікронізований βциклодекстрин) Мікронізований дроспіренон Metafolin® Tablettose® Крохмаль 1500® Стеарат магнію Кількість (мг) 0,030 3,000 0,451 74,119 1,600 0,800 15 20 Було виявлено, що стабільність 5-метил-(6S)-тетрагідрофолату кальцію не була задовільної при зберіганні при 25 °C/60 % ВВ і 40 °C/75 % ВВ, відповідно. Як і в прикладах 1 і 2, розчинність дроспіренону було незадовільно повільним. Приклад 4 - Пряме пресування; мікрокристалічна целюлоза/моногідрат лактози Для дослідження, чи може бути підвищена розчинність дроспіренону, було ухвалене рішення готувати таблетку відповідно до прикладу 1, але в якій приблизно одну третину мікрокристалічної целюлози заміняли на моногідрат лактози (незважаючи на те, що моногідрат 17 UA 105078 C2 лактози має дестабілізуючу дію на 5-метил-(6S)-тетрагідрофолат кальцію, порівн. приклади 2 і 3). Таким чином, ядро таблетки 80 мг, що має наступний склад, готували шляхом прямого пресування: 5 Компонент Етинілестрадіол (як комплекс мікронізований βциклодекстрин) Мікронізований дроспіренон Metafolin® Мікрокристалічну целюлозу (Avicel® PH-101) Моногідрат лактози (Pharmatose® DCL 11) Кроскармелоза натрію Стеарат магнію 10 Кількість (мг) 0,030 3,000 0,451 48,899 24,420 1,600 1,600 Спостерігали задовільну стабільність 5-метил-(6S)-тетрагідрофолату кальцію при зберіганні в різних умовах. Профіль розчинення представлений на фіг. 3, і як можна побачити з фіг. 3, розчинення дроспіренону було незадовільно повільним і одержували кількість, ідентичну для профілю вивільнення таблетки, приготовленої в прикладі 1. Example 5 - Грануляція в псевдозрідженому шарі; мікрокристалічну целюлозу/моногідрат лактози Готували ядро таблетки 80 мг, що має наступний склад 15 Компонент Етинілестрадіол (як комплекс мікронізований βциклодекстрин) Мікронізований дроспіренон Metafolin® Мікрокристалічна целюлоза (Avicel® PH 101) Моногідрат лактози, кристалічний НРС, в'язкість 5 Кроскармелоза натрію Стеарат магнію 20 25 30 Кількість (мг) 0,020 3,000 0,451 24,800 45,319 1,600 3,200 1,600 Гранульований препарат готували шляхом завантаження в гранулятор із псевдозрідженим шаром дроспіренону, етинілестрадіолу, моногідрату лактози, мікрокристалічної целюлози й активації псевдозрідженого шару. Водний розчин сполучні (НРС) безперервно розпилювали на псевдозріджений шар, у той час як висушували шляхом нагрівання повітряного потоку псевдозрідженого шару. При закінченні процесу, у гранулятор всмоктували 5-метил-(6S)тетрагідрофолат кальцію, кроскармелозу й стеарат магнію й змішували із гранулами шляхом підтримки псевдозрідженого шару. Отриманий гранульований матеріал спресовували в ядра таблеток, використовуючи таблетувальний прес. Спостерігали задовільну стабільність 5-метил-(6S)-тетрагідрофолату кальцію при зберіганні в різних умовах. Більше того, і як можна побачити з фіг. 3, спостерігали профіль негайного вивільнення, тобто розчинення дроспіренону було порівнянним із профілем розчинення перорального протизаплідного засобу Yasmin®, що містить дроспіренон. Приклад 6 - Грануляція в псевдозрідженому шарі; мікрокристалічна целюлоза Готували ядро таблетки 80 мг, що має наступний склад 18 UA 105078 C2 Компонент Етинілестрадіол (як комплекс мікронізований βциклодекстрин) Мікронізований дроспіренон Metafolin® Мікрокристалічна целюлоза (Avicel® PH 101) НРС, в'язкість 5 Кроскармелоза натрію Стеарат магнію 5 Кількість (мг) 0,030 3,000 0,451 71,719 1,600 1,600 1,600 Гранульований препарат готували, як описано в прикладі 5. Спостерігали задовільну стабільність 5-метил-(6S)-тетрагідрофолату кальцію при зберіганні в різних умовах. Як можна побачити з таблиці 3, дроспіренон вивільнявся повільніше із цієї таблетки, у порівнянні з таблеткою, приготовленою в прикладі 5. Проте, вивільнення дроспіренону усе ще було задовільним і порівнянним з пероральним протизаплідним засобом Yaz®, що містить дроспіренон. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 15 20 25 30 35 40 1. Тверда одинична лікарська форма для перорального застосування, яка містить і) 5-метил-(6S)-тетрагідрофолієву кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; і іі) гранули, які містять прогестоген і мікрокристалічну целюлозу. 2. Лікарська форма за п. 1, у якій прогестоген вибирають із групи, яка включає лево-норгестрел, норгестрел, норетиндрон (норетистерон), норетиндрон (норетистерон) ацетат, дієногест, етинодіол діацетат, дидрогестерон, медроксипрогестерон ацетат, норетинодрел, алілестренол, лінестренол, хінгестанол ацетат, медрогестон, норгестриєнон, диметистерон, етистерон, хлормадинон ацетат, мегестрол, промегестон, дезогестрел, 3-кето-дезогестрел, норгестимат, гестоден, тиболон, ципротерон ацетат і дроспіренон. 3. Лікарська форма за п. 2, у якій прогестоген являє собою дроспіренон. 4. Лікарська форма за п. 1, у якій гранули містять естроген. 5. Лікарська форма за п. 4, у якій естроген вибирають із групи, яка включає етинілестрадіол, естрадіол, естрадіолу сульфамати, естрадіолу валерат, естрадіолу бензоат, естрон, местранол і естрону сульфат. 6. Лікарська форма за п. 5, у якій естроген являє собою етинілестрадіол. 7. Лікарська форма за будь-яким з пп. 4-6, у якій прогестоген являє собою дроспіренон і естроген являє собою етинілестрадіол. 8. Лікарська форма за п. 1, у якій фармацевтично прийнятна сіль 5-метил-(6S)тетрагідрофолієвої кислоти являє собою кальцієву сіль. 9. Лікарська форма за п. 8, у якій кальцієва сіль 5-метил-(6S)-тетрагідрофолієвої кислоти знаходиться в кристалічній формі. 10. Лікарська форма за п. 9, у якій кристалічна форма являє собою кристалічну форму І типу. 11. Лікарська форма за пунктом 1, яка знаходиться у формі таблетки, капсули або саше. 12. Лікарська форма за будь-яким з пп. 3-11, що містить 2-4 мг дроспіренону. 13. Лікарська форма за будь-яким з пп. 6-12, що містить 0,01-0,05 мг етинілестрадіолу. 14. Фармацевтичний набір, що складається по суті з 21, 22, 23 або 24 твердих одиничних лікарських форм, які окремо упаковані і які видаляють окремо, для перорального застосування, як визначено в будь-якому з пунктів 1-13, поміщених в одну упаковку, і 7, 6, 5 або 4 твердих одиничних лікарських форм, які окремо упаковані і які видаляють окремо, для перорального застосування, що містять як єдиний активний компонент фармацевтично прийнятну сіль 5метил-(6S)-тетрагідрофолієвої кислоти, поміщених в одну упаковку. 19 UA 105078 C2 20 UA 105078 C2 Комп’ютерна верстка С. Чулій Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 21