Фармацевтична композиція, яка містить бісфосфонову кислоту (варіанти) та спосіб одержання таблеток, які містять бісфосфонову кислоту

1 Фармацевтическая композиция, содержащая бисфосфоновую кислоту, отличающаяся тем, что включает от 0,5 до 40мас % 4-амино-1гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и от 60 до 99,5мас % наполнителей, где указанные наполнители включают разбавитель, выбранный из безводной лактозы или водной хорошо сыпучей лактозы, сухое связующее, дезинтегрирующее средство и смазывающее средство 2 Фармацевтическая композиция,содержащая бисфосфоновую кислоту, отличающаяся тем, что включает от 0,5 до 40мас % 4-амино-1гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и от 60 до 99,5мас % наполнителей, включающих безводную лактозу или водную хорошо сыпучую лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль кроскармаллозы и стеарат магния 3 Фармацевтическая композиция, содержащая бисфосфоновую кислоту, отличающаяся тем, что включает от 0,5 до 40мас % 4-амино-1гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, от 10 до 80мас % безводной лактозы или водной хорошо сыпучей лактозы, от 5 до 50мас % микрокристаллической целлюлозы, от 0,5 до 10мас% натриевой соли кроскармаллозы и от 0,1 до 5мас % стеарата магния 4 Фармацевтическая композиция по п 3, отличающаяся тем, что включает от 0,5 до 25мас % 4амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, от 30 до 70мас % безводной лактозы или водной хорошо сыпучей лактозы, от 30 до 50мас % микрокристаллической целлюлозы, от 0,5 до 5мас % натриевой соли кроскармаллозы и от 0,1 до 2мас % стеарата магния 5 Фармацевтическая композиция по п 1, отличающаяся тем, что активным компонентом является тригидрат мононатриевой соли 4-амино-1гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты 6 Фармацевтическая композиция по п 2, отличающаяся тем, что активным компонентом является тригидрат мононатриевой соли 4-амино-1гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты 7 Фармацевтическая композиция по п 3, отличающаяся тем, что активным компонентом является тригидрат мононатриевой соли 4-амино-1гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты 8 Фармацевтическая композиция по п 4, отличающаяся тем, что активным компонентом является тригидрат мононатриевой соли 4-амино-1гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты 9 Фармацевтическая композиция по п 1, отличающаяся тем, что разбавителем является безводная лактоза 10 Фармацевтическая композиция по п 2, отличающаяся тем, что разбавителем является безводная лактоза 11 Фармацевтическая композиция по п 3, отличающаяся тем, что разбавителем является безводная лактоза 12 Фармацевтическая композиция по п 4, отличающаяся тем, что разбавителем является безводная лактоза 13 Фармацевтическая композиция по п 5, отличающаяся тем, что разбавителем является безводная лактоза 14 Фармацевтическая композиция по п 6, отличающаяся тем, что разбавителем является безводная лактоза 15 Фармацевтическая композиция по п 7, отличающаяся тем, что разбавителем является безводная лактоза 16 Фармацевтическая композиция по п 8, отличающаяся тем, что разбавителем является безводная лактоза 17 Фармацевтическая композиция по п 16, отличающаяся тем, что включает О о (О 46701 от 1 до 25мас % тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1-гид роксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, от 40 до бОмас % безводной лактозы, от 35 до 45мас % микрокристаллической целлюлозы, от 0,5 до 2мас % натриевой соли кроскармаллозы, и от 0,1 до 1 мае % стеарата магния 18 Фармацевтическая композиция по 1, представленная в форме таблетки 19 Фармацевтическая композиция по 2, представленная в форме таблетки 20 Фармацевтическая композиция по 3, представленная в форме таблетки 21 Фармацевтическая композиция по 4, представленная в форме таблетки 22 Фармацевтическая композиция по 5, представленная в форме таблетки 23 Фармацевтическая композиция по 6, представленная в форме таблетки 24 Фармацевтическая композиция по 7, представленная в форме таблетки 25 Фармацевтическая композиция по 8, представленная в форме таблетки 26 Фармацевтическая композиция по 9, представленная в форме таблетки 27 Фармацевтическая композиция по 10, представленная в форме таблетки 28 Фармацевтическая композиция по 11, представленная в форме таблетки 29 Фармацевтическая композиция по 12, представленная в форме таблетки 30 Фармацевтическая композиция по 13, представленная в форме таблетки 31 Фармацевтическая композиция по 14, представленная в форме таблетки 32 Фармацевтическая композиция по 15, представленная в форме таблетки 33 Фармацевтическая композиция по 16, представленная в форме таблетки 34 Фармацевтическая композиция по 17, представленная в форме таблетки 35 Способ получения таблеток, содержащих 4амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, отличающийся тем, что способ включает образование смеси смешиванием активного компонента с разбавителем, выбранным из выбранный из безводной лактозы или водной хорошо сыпучей лактозы, сухого связующего, дезинтегрирующего средства, и, необязательно, с одной или более вспомогательной добавки, выбранной из группы, состоящей из добавки для прессования, вкусовых добавок, усилителей вкуса, подсластителей и консервантов, смазывание смеси смазывающим веществом и прессование полученной смазанной смеси в целевую таблетированную форму 36 Способ по п 35, отличающийся тем, что активным компонентом является тригидрат мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1бисфосфоновой кислоты 37 Способ по п 35, отличающийся тем, что разбавителем является безводная лактоза 38 Способ по п 35, отличающийся тем, что сухим связующим является микрокристаллическая целлюлоза 39 Способ по п 35, отличающийся тем, что, дезинтегрирующее средство выбрано из группы, состоящей из модифицированного крахмала, модифицированного целлюлозного полимера и натриевой соли кроскармаллозы или их комбинации 40 Способ по п 35, отличающийся тем, что дезинтегрирующим средством является натриевая соль кроскармаллозы 41 Способ по п 35, отличающийся тем, что смазывающим веществом является стеарат магния В фармацевтической промышленности применяют различные способы смешивания фармацевтических средств для получения препаратов в форме таблеток В частности, сырое гранулирование является одним из наиболее широко распространенных способов Описано много бисфосфоновых кислот, пригодных для лечения и предупреждения заболеваний, включающих костную резорбцию, например в патенте США №3962432, патенте США №4054598, патенте США №4267108, патенте США №4327039, патенте США №4621077, патенте США №4624947, патенте США №4746654, патенте США №4922077 и патенте ЕРО публ №0252504 Однако, при применении стандартных способов изготовления таблеток бисфосфоновых кислот появляются серьезные трудности В частности, бисфосфоновые кислоты, которые имеют азотсодержащие функциональные группы основного характера, могут взаимодействовать с лактозой стандартных составов, вызывая обесцвечивание, нестабильность и потерю активности Такое разложение активного компонента в частности проявляется в присутствии воды и/или при повышенной температуре Полагают, что такая несовместимость специфически обусловлена реакцией Maillard (или "побурения"), в которой свободная аминогруппа бисфосфоновой кислоты реагирует с "гликозидной" гидроксигруппой сахара (например лактозы), в результате чего происходит образование в конце концов бурого цвета Хотя эту проблему можно решить исключением из составов лактозы, однако, применение лактозы в качестве инертного разбавителя обычно желательно Настоящее изобретение решает эту проблему предложением состава для таблетирования и способа его получения, который исключает взаимодействие между бисфосфоновой кислотой и лактозой в составе» Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает также преимущество в технологии, поскольку требуется только смешива 46701 ниє компонентов без гранулирования или добав1,1-бис-фосфоновую кислоту, ления воды до прессования 1 -гидрокси-3-(г\І-метил-І\Іпентиламино)проп ил иден-1,1-бисфосфоновую Первым вариантом осуществления настоящекислоту, го изобретения является способ получения фармацевтических композиций бисфосфоновых ки1-гидрокси-2-(3-пиридил) этил иден-1,1слот прямым прессованием состава для бисфосфоновую кислоту, и получения таблеток (сухой смеси) В этом способе 4-(гидроксиметилен-1,1-бисфосфоновая киприменяют смесь бисфосфоновой кислоты и мислота)пиперидин, нимальных количеств других технологических или их фармацевтически пригодные соли вспомогательных средств без добавления воды Способ получения бисфосфоновых кислот Состав для приготовления таблеток получают описаны в патенте США №3962432, патенте США смешиванием компонентов состава без гидрата№4054598, патенте США №4267108, патенте США ции (те без добавления в смесь воды) до прямо№4326039, патенте США №4407761, патенте США го прессования №4621077, патенте США №4624947, патенте США №4746654, патенте США №4982077 и патент на Более конкретно, этот вариант осуществления публикацию ЕРО №0252504 В частности способы настоящего изобретения относится к способу пополучения 4-амино-1-гид роксибутил иден-1,1лучения таблетки, содержащей бисфосфоновую кислоту в качестве активного компонента, предубисфосфоновой кислоты и тригидрата мононасматривающему триевой соли 4-амино-1-гид роксибутил иден-1,1бисфосфоновой кислоты описаны в патенте США образование смеси путем смешивания актив№4407761 и патенте США №4922077, соответстного компонента с венно разбавителем, сухим связующим, В настоящем изобретении можно также придезинтегрирующим средством менять фармацевтически пригодные соли бисфосфоновых кислот Примеры солей бисфосфои возможно одним или несколькими дополниновых кислот с основаниями включают тельными компонентами, выбранными из группы, аммониевые соли, соли щелочных металлов, насостоящей из вспомогательных добавок для преспример калия и натрия (включая моно-, ди- и трисования, корригентов, усилителей действия корринатриевые соли), которые предпочтительны, соли гентов, подслащивающих веществ и консерванщелочноземельных металлов, например кальциетов, вые и магниевые соли, соли с органическими оссмазывающим веществом и прессование понованиями, например соли с дициклогексиламилученной смазанной смеси в целевые таблетки ном, N-метил-Д-глюкамином, и соли с Описанный способ можно применять для поаминокислотами, например аргинином, лизином и лучения твердых дозированных фармацевтичет д Предпочтительны нетоксичные физиологических препаратов, в частности форме таблеток, для ски пригодные соли Соли можно получить спосомедицинского назначения бами, известными в данной области, например как Предпочтительные разбавители включают описано в патенте США №4922077 лактозу В частности, с точки зрения сыпучести предпочтительна безводная лактоза, хотя можно В настоящем изобретении в качестве бистакже применять водную быстро сыпучую лактозу фосфоновой кислоты предпочтительна 4-амино-1гид роксибутил иден-1,1-бисфосфоновая кислота Предпочтительным сухим связующим являетДаже более предпочтительной в качестве бисся целлюлоза В частности предпочтительна микфосфоновой кислоты является натриевая соль 4рокристаллическая целлюлоза Коммерчески досамино-1-гид роксибутил иден-1,1-бисфосфоновой тупна микрокристаллическая целлюлоза с кислоты, в частности тригидратмононатриевой фирменным названием «Avicel» от FMCсоли 4-амино-1-гид роксибутил иден-1,1корпорации В качестве дезинтегрирующего средства можбисфосфоновой кислоты но применять один из нескольких модифицироДругим примером осуществления настоящего ванных крахмалов или модифицированных целизобретения является прямое прессование фарлюлозных полимеров, в частности мацевтического препарата, например с образовапредпочтительна натриевая соль кроскармеллонием таблеток, который содержит бисфосфонозы Натриевая соль кроскармеллозы NF типа А вую кислоту и который получают описанным коммерчески доступна под фирменным названием способом Обычно эти фармацевтические препа«Ас - di - sol» раты содержат около 0,5-40% бисфосфоновой кислоты в качестве активного компонента, и от Предпочтительные смазывающие вещества около 60 до 99,5 масс % технологических вспомовключают стеарат магния гательных средств В эти препараты не добавляют Примеры бисфосфоновых кислот, которые воду Более конкретно, технологическими вспомоможно применять в качестве активных компоненгательными средствами являются разбавитель, тов в данном изобретении, включают сухое связующее, дезинтегрирующее средство и 4-амино-1-гид роксибутил иден-1,1смазывающее вещество Предпочтительные техбисфосфоновую кислоту, ІЧ-метил-4-амино-1 нологические вспомогательные средства включагид роксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, ют безводную лактозу или водную хорошо сыпу4-(1\1,г\1-диметиламино)-1-гид роксибутил иден-1,1чую лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, бисфосфоновую кислоту,3-амино-1 натриевую соль, кроскармаллозы и стеарат маггидроксипропилиден-1,1 -бисфосфоновую кислоту ния 3-(г\1,1\1-диметиламино)-1-гидроксилропилиден 46701 8 Предпочтительные фармацевтические препакроскар-маллозы и около 0,5масс % стеарата маграты содержат около 0,5 - 40масс % бисфосфония новой кислоты в качестве активного компонента, Фармацевтические таблетированные препаоколо 10-80масс % безводной лактозы или водной раты настоящего изобретения могут также содерхорошо сыпучей лактозы, около 5 - 50 масс % жать один или несколько дополнительных компомикрокристаллической целлюлозы, около 0,5 - 10 нентов, которые можно отобрать из широкого масс % натриевой соли кроскармаллозы и около набора наполнителей, известных в технологии 0,1 - 5масс % стеарата магния приготовления фармацевтических препаратов В соответствии с желаемыми свойствами таблеток Предпочтительные фармацевтические препаможно отобрать любое число компонентов (можно раты обычно имеют форму таблеток Таблетки применять один или комбинацию компонентов) на могут иметь напримере от 50мг до 1,0г чистого основе известного применения их при получении веса, более предпочтительно 100 - 500мг чистого таблетированных препаратов Такие компоненты веса и еще более предпочтительно 200 - 300мг включают, но список не ограничивается ими, разчистого веса бавители, средства, помогающие прессованию, Более предпочтительные фармацевтические дезинтегрирующие средства, смазывающие вепрепараты в соответствии с настоящим изобретещества, связующие, корригенты, усилители корринием содержат около 0,5 - 25масс % бисфосфоногентов, подслащивающие вещества и консерванвой кислоты, выбранной из 4-амино-1-гидты роксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты и тригидрата мононатриевой соли 4-амино-ІТермин "таблетка", применяемый в описании, гидроксибутилиден-1,1-бисфосфо-новой кислоты, предназначен для обозначения прессованных около 30-70масс % безводной лактозы или водной фармацевтических дозированных препаратов хорошо сыпучей лактозы, около 30 - 50масс % всех форм и размеров, имеющих или не имеющих микрокристаллической целлюлозы, около 0,5 оболочки Вещества, которые можно применять 5масс % натриевой соли кроскармаллозы и около для образования оболочки, включают гидрокси0,1 - 2масс % стеарата магния пропил метил целлюлозу, гид рокси пропил целлюлозу, оксид титана, тальк, подслащивающие веОсобенно предпочтительные фармацевтичещества и красители ские препараты содержат около 1-25масс% активного компонента, около 40 - бОмасс % безводФармацевтические препараты настоящего ной лактозы, около 35-45масс % изобретения пригодны для терапии или профимикрокристаллической целлюлозы, около 0,5-2 лактики нарушений кальциевого и фосфатного масс % натриевой соли кроскармаллозы и около метаболизма и связанных с этими нарушениями 0,1 - 1масс % стеарата магния Для коммерческого болезней Эти болезни можно разделить на две развития изобретения рассматриваются следуюкатегории щие предпочтительные фармацевтические препа1 Ненормальное (эктопическое) отложение раты кальциевых солей, главным образом, фосфата кальция, патологическое уплотнение тканей и Таблетки с активностью 2,5мг свободной кимальформацию костей слоты около 1,63масс% тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,12 Состояния, на которые может оказать блабисфосфоновой кислоты, около 56,87масс % безгоприятное действие снижение резорбции костей водной лактозы, около 40масс % микрокристаллиСнижение резорбции костей должно улучшить ческой целлюлозы, около 1масс % натриевой соли баланс между резорбцией и образованием, кроскармаллозы и около 0,5масс % стеарата магуменьшить остеопороз или привести к костному ния нарастанию Таблетки с активностью 5мг свободной кислоСнижение резорбции костей может облегчить ты около 3,25масс % тригидрата мононатриевой боль, связанную с остеолитическими поражениясоли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1ми и снизить число случаев и/или рост этих поражений бисфосфоновой кислоты, около 55,25масс % безводной лактозы, около 40масс % микрокристаллиЭти заболевания включают остеопороз ческой целлюлозы, около 1масс % натриевой соли (включая дефицит эстрогена, иммобилизацию, кроскармаллозы и около 0,5масс % стеарата магиндуцированную глюкокортикоидами, и старение), ния остеодистроофию, болезнь Педжета, оссифицирующий MHO3HT(myositis ossificans), болезнь БехТаблетки с активностью 25мг свободной китерева, злокачественную гиперкальциемию, метаслоты около 16,4масс% тригидрата мононатриестазирующее костное заболевание, вой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден1,1/бисфосфоновой кислоты, около 42,1 масс % периодонтальное заболевание, нефролитиаз, безводной лактозы, около 40масс % микрокриуролитиаз, мочевой конкремент, уплотнение артесталлической целлюлозы, около 1масс% натриерий (склероз), артрит, бурсит, неврит и тетанию вой соли кроскармаллозы и около 0,5масс % стеаПовышенная резорбция костей может сопрората магния вождаться патологически высокой концентрацией кальция и фосфата в плазме крови, которая будет Таблетки с активностью 50мг свободной киснижаться при применении фармацевтических слоты около 21,6масс% тригидрата мононатриепрепаратов настоящего изобретения вой соли 4-амино-1-гидроксйбутилиден-1,1бисфосфоновой кислоты, около 36,7масс % безПриведенные ниже примеры даны для целей водной лактозы, около 40масс % микрокристаллииллюстрации настоящего изобретения и не должческой целлюлозы, около 1масс % натриевой соли ны рассматриваться как ограничение объема или 46701 существа изобретения ПРИМЕР 1 Методика получения таблеток с активностью 5 мг 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1бисфосфоновой кислоты НатабНа 4000 Компоненты летку таблеток Активный компонент (тригидрат мононатрие6,55мг 26,2г вой соли) Безводная лактоза, NF 110,45мг 441,8г Микрокристаллическая 80,8мг 320,0г целлюлоза, NF Стеарат магния, неося1,00мг 4,0г заемый порошок, NF Натриевая соль кро2,00мг 8,0г скармеллозы NFTHna A Активный компонент (эквивалентный 5мг безводной свободной кислоты на таблетку) предварительно смешивали с 1/3 микрокристаллической целлюлозы NF и 1/2 безводной лактозы) в мешалке с ленточной винтовой лопастью в течение 5мин при скорости вращения 20об/мин В примекс добавляли оставшиеся 2 - 3 микрокристаллической целлюлозы NF и оставшуюся 1/2 безводной лактозы NF Массу перемешивали в течение Юмин при скорости вращения 20об/мин Добавляли натриевую соль кросскармаллозы и смесь перемешивали 5мин Наконец, в смесь добавляли стеарат магния пропусканием через сито 90маш и массу перемешивали дополнительно в течение 5мин при скорости вращения 20 об/мин Смазанную смесь прессовали с образованием таблеток с 5мг активного компонента ПРИМЕР 2 Методика получения таблеток с активностью 2,5мг 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1бисфосфоновой кислоты Компоненты На таблетку Активный компонент (тригидрат мононатриевой соли) 3,26мг Безводная лактоза, NF 113,74мг Микрокристаллическая целлюлоза,NF 80,0мг Стеарат магния, неосязаемый порошок, NF 1,00мг Натриевая соль кроскармеллозы NFTHna А 2,00мг Таблетки получали с применением методики примера 1 ПРИМЕРЗ Методика получения таблеток с активностью 10,0мг 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1бисфосфоновой кислоты Компоненты На таблетку Активный компонент (тригидрат мононатриевой соли) 13,05мг Безводная лактоза ,NF 103,95мг Микрокристаллическая целлюлоза, NF 80,0мг Стеарат магния, неосязаемый порошок, NF 1,00мг Натриевая соль кроскармеллозы NF типа А 2,00мг Таблетки получали с применением методики примера 1 10 ПРИМЕР 4 Методика получения таблеток с активностью 40,0мг 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1бисфосфоновой кислоты Компоненты На таблетку Активный компонент (тригидрат мононатриевой соли) 51,21 мг Безводная лактоза, NF 64,79мг Микрокристаллическая целлюлоза, NF 80,0мг Стеринат магния, неосязаемый порошок, NF 1,00мг Натриевая соль кроскармеллозы NF типа А 2,00мг Таблетки получали с применением методики примера 1 ПРИМЕР 5 Методика получения таблеток с активностью 25мг 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1бисфосфоновой кислоты НатабНа 4000 Компоненты летку таблеток Активный компонент (тригидрат мононатрие- 32,75мг 131,0мг вой соли) Безводная лактоза, NF 84,25мг 337,Ог Микрокристаллическая 80,0мг 320,0г целлюлоза, NF Стеарат магния, неося, ПГ1 4,0г мг1,00мг заемыи порошок, NF 8,0г Натриевая соль кроскар _, -мгл 2,00мг меллозы NF типа А Таблетки получали по методике примера 1 ПРИМЕР 6 Методика получения таблеток с активностью 50 мг4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1Компоненты бисфосфоновой кислоты НатабНа 2500 летку таблеток Активный компонент (тригидрат мононатрие65,5мг 163,75г вой соли) Безводная лактоза, NF 110,0мг 275,Ог 3 2 0 Ог Микрокристаллическая целлюлоза, NF 1,5мг 3,75г Стеарат магния, неосязаемый порошок, NF 3,00мг 7,5г Натриевая соль кроскармеллозы NFTHna A Таблетки получали с применением методики примера 1 ПРИМЕР 7 Изучение стабильности Составы для получения таблеток активного компонента (эквивалентного 5мг безводной свободной 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1бисфосфоновой кислоты на таблетку) получали в различных условиях с применением различных наполнителей Таблетки прямого прессования получали по методике примера 1 и таблетки из влажной гранулированной массы получали способом, указанным ниже Стабильность таблеток изучали в условиях открытых чашек при 40°С/75% относительной влажности Были сделаны настоящие наблюдения 1 Изменение цвета таблеток происходило в течение 2 недель в случае препаратов, которые 11 46701 12 хх были изготовлены с применением влажного гра100,0% нулирования и содержали безводную лаісгозу 94,6% 5,6% 40°С/75% RH 84,1% 15,9% хх 2 Изменение цвета таблеток происходило в 99,7% течение 4 недель в случае препаратов, которые следы™ 94,3% следы™ 60°С 92,6% были изготовлены с применением влажного гра94,6% следы нулирования и содержали водную лактозу 100,4% ... ... RT/90%RH 101,4% 3 Таблетки не изменяли цвет после 4 недель 99,4% в случае препаратов, которые были изготовлены С осушителем хкх прямым прессованием (сухой смеси) состава для Следы обозначают, что пик аддукта детектиполучения таблеток Анализ активного компонента руем (около 5%), но количество его невозможно подтвердили, что не было потери активности или определить в условиях эксперимента образования продуктов разложения в течение cpd обозначает 4-амино-1-гидроксибутилидентакого же периода времени Таблица демонстри1,1-бисфосфо-новую кислоту Способ получения рует показатели стабильности препарата, полутаблеток с влажным гранулированием ченного прямым прессованием, по сравнению с 1) Безводную лактозу, алендронат - натрий и препаратом, полученным с применением влажномикрокристаллическую целлюлозу смешивали в го гранулирования подходящем по размеру смесителе ТАБЛИЦА 2) Смесь просеивали через сита # ЗОмеш и затем снова перемешивали дополнительное вреСтабильность партии проб 5мг в течение трех мя месяцев 3) Порошкообразную смесь гранулировали с адекватным количеством воды до образования а) Прямое прессование гранул Условия Анализ, % от исходного 4) Влажную массу пропускали через сито #- 5 Открытая НДРЕ/CRC - кол5) Влажный гранулят сушили в сушилке в чашка ба форсированном режиме при 40 - 50°С до тех пор, cpd аддукт МК-0217 аддукт пока потеря при сушке при 105°С не была менее 2% 40°С 101,2% ... 99,8% ... 6) Сухие грануляты просеивали через подхо98,5% ... ... 40°С/75% RH 102,9% дящее сито 100,9% 7) Высушенные гранулы смешивали с натрие60°С 100,6% ... 101,3% ... вой солью кроскармеллозы и затем со стеаратом RT A/ 790%RH^ 103,5% ... 102,1% ... магния Дублированная величина 8) Таблетки получали прессованием с примеRTxx-кoмнaтнaя температура, RH - относительнением меченых гранул Хотя в приведенном выная влажность ше описании изложены принципы настоящего изобретения с примерами, приведенными для б) Сырое гранулирование цели иллюстрации, следует понимать, что практиУсловия Анализ, % от исходного ческое использование изобретения включает все НДРЕ/CRC - колОткрытая чашка случайные вариации, адаптации, модификации, ба пропуска или добавления к описанным в нем споМКсобам и протоколам в пределах объема следуюcpd аддукт аддукт 0217 щих формул изобретения и их эквиваленты 40°С 99,7% ... 97,0% ... ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71