Топічна композиція, що містить рибний желатин

1. Топічна фармацевтична або косметична композиція, що містить безперервну водну фазу з температурою плавлення у межах 20-42 °С, зазначена композиція містить фармацевтично або косметично активний агент і желювальний агент, яка відрізняється тим, що зазначений желювальний агент містить рибний желатин і полісахарид, де зазначений полісахарид здатний піддаватися переходу розчин/гель. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить безперервну водну фазу з температурою желювання у межах 10-30 °С. 3. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що температура желювання лежить у межах 15-28 °С. 4. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що температура плавлення лежить у межах 24-40 °С. 2 (19) 1 3 92344 4 17. Композиція за будь-яким з пунктів 9-15, яка відрізняється тим, що містить косметично активний агент у формі агента гідратації шкіри. 18. Спосіб терапевтичного або косметичного лікування суб'єкта – людини, який включає нанесення на шкіру зазначеного суб'єкта ефективної кількості фармацевтичної або косметичної композиції за будь-яким з пунктів 1-17. 19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що для поліпшення еластичності шкіри на шкіру зазначеного суб'єкта наносять ефективну кількість стерильної композиції, що містить рибний желатин. 20. Застосування рибного желатину у виготовленні топічної косметичної або фармацевтичної композиції за пп. 1-17, яка містить косметично або фармацевтично активний агент, призначений для використання згідно зі способом терапевтичного або косметичного лікування, який включає нанесення зазначеної композиції на шкіру людини або іншого ссавця. 21. Застосування рибного желатину за п. 20 і полісахаридного желювального агента у виготовленні медикаменту, що містить лікарську речовину для топічного введення, призначеного для використання згідно зі способом лікування, який включає нанесення зазначеного медикаменту на шкіру людини. 22. Застосування рибного желатину за п. 20 у виготовленні топічної композиції для нанесення на шкіру людини для поліпшення цим її еластичності. 23. Спосіб виготовлення композиції за будь-яким з пунктів 1-17, який включає змішування рибного желатину, полісахаридного желювального агента, фармацевтично або косметично активної речовини і, як бажаний варіант, води, і, як варіант, включає емульсифікацію цієї суміші. Винахід стосується желатиновмісних топічних композицій, наприклад, фармацевтичних або косметичних композицій для шкіри, і їх приготування і застосування. Якщо фармацевтична або косметична композиція призначається для зовнішнього топічного застосування, вона звичайно містить на додаток до "активного" компоненту, компоненти, які забезпечують у цій композиції необхідні властивості для зберігання, застосування і часу затримки на поверхні шкіри. Для цього багато таких композицій містять желатин ссавців, наприклад, як желювальний агент . Желатин є похідною колагену, найбільш поширеного протеїну у тваринах. Колаген є головною складовою з'єднувальної тканини, в якій він присутній як водонерозчинні колагенові волокна. Загальна амінокислотна послідовність - Gly-X-Y, де X часто є проліном, a Y гідроксипроліном. Вміст в імінокислотах проліну і гідроксипроліну є різним для різних видів, і колаген гомоітермних тварин (наприклад, ссавців) має вищий вміст цих імінокислот порівняно з колагеном поїкілотермних тварин (наприклад, риб). Желатин звичайно отримують з колагену кісток і шкіри рогатої худоби і свиней обробкою кислотою або лугами. Це дає желатини типу А і типу В, відповідно, причому желатини типу А і типу В мають різні ізоелектричні точки. Молекула колагену є правою потрійною спіраллю, побудованою з трьох альфа-ланцюгів. Потрійні спіралі, що визначають структуру колагену, стабілізуються проліновими і гідроксипроліновими одиницями в альфаланцюгах. Термін колаген стосується немодифікованих молекул у потрійних спіралях. Желатин є екстрагованим колагеном, в якому втрачено термінальні кінці молекул колагену. Вважають, що желювання желатину є результатом регенерації зон потрійно-спіральної структури (упорядкована структура), зв'язаних неупорядкованими амінокислотними сегментами (випадкові витки). Ці гелі є термореверсивними і для них температури желювання і плавлення залежать від вмісту проліну і гідроксипроліну. Желатини ссавців, які містять приблизно 24% цих імінокислот, мають температури желювання і плавлення приблизно 20-25 С і 35-40 С, відповідно. Холодноводні види риб містять лише 16-18%, і рибний желатин звичайно желюється при температурі нижче 8 С і плавиться при 12-14 С. Отже, гелі на основі немодифікованого рибного желатину є механічно стабільними лише при температурах, що існують у холодильниках (0 - 5 С). Желатини десятиріччями використовували у фармакології, харчовій промисловості і косметиці, а також у фотографії, у клеях і композитних матеріалах. Протягом останніх років проводились пошуки альтернатив желатину ссавців, особливо після появи бичачої губчастої енцефалопатії (BSE), смертельного неврологічного розладу у дорослої рогатої худоби, який може також вражати людину у формі нового варіанту хвороби Кройцфельдта-Якоба (nvCJD). Крім того, використання желатину ссавців обмежене релігійними міркуваннями; мусульмани (Halal/Haram), євреї (Kosher), індуси не вживають желатину ссавців. Нами було виявлено, що желювальні властивості рибного желатину, вживання якого не обмежене релігійними законами і який не пов'язаний з nvCJB, можуть бути модифіковані для отримання композицій, придатних для зовнішнього топічного застосування, наприклад, на шкірі, у суміші з полісахаридними желювальними агентами. Наприклад, використовуючи такі суміші, можна отримати композиції з желювальними характеристиками, що є не гіршими або навіть кращими порівняно з композиціями, що містять желатин ссавців. Згідно з одним з аспектів, винахід стосується топічних фармацевтичних або косметичних композицій, які містять фармацевтично або косметично активний агент і желювальний агент і відрізняються тим, що зазначений желювальний агент містить рибний желатин і полісахарид. Композиції винаходу можуть мати форму гелів, емульсій, кремів, лоьйонів, розчинів, дисперсій тощо і звичайно містять додаткові звичайні інгре 5 дієнти, наприклад, розчинники, забарвлювачі, ароматизатори, стабілізатори, модифікатори рН, модифікатори в'язкості, поліпшувачи проникнення у шкіру (наприклад, ДМСО), антиоксиданти, наповнювачі тощо. Вони можуть також містити такі компоненти, як інкапсулятори, підтримувачі тощо, наприклад, для використання у вигляді накладок для трансдермального введення, наприклад, іонофорезом. Бажано, щоб композиція містила безперервну водну фазу з температурою желю-вання у межах 10 - 30 С, більш бажано, 15 - 28 С і температуру плавлення у межах 20 -42 С, більш бажано, 24 40 С, зокрема, 28 - 37 С. У фармацевтичних композиціях винаходу фармацевтично активним агентом може бути будьяка лікувальна речовина, здатна забезпечити бажаний терапевтичний або профілактичний ефект у місці застосування або після введення через шкіру, наприклад, антибіотичний, антизапальний ефект або припинення свербіння. У композиціях винаходу можуть бути використані більшість з лікувальних речовин, які застосовують топічно у звичайних топічних композиціях (наприклад, стероїди, NSAID, наприклад, ібупрофен), антигрибкові агенти (наприклад, кетоконазол), сполуки літію (наприклад, для лікування себорейного дерматиту або molluscum contagiosum), сполуки проти угрів (наприклад, азелаїнова кислота), ліки проти лупи (наприклад, піритіон цинку) тощо. У косметичних композиціях винаходу косметично активним агентом може бути будь-яка речовина, здатна забезпечити бажаний косметичний ефект у місці застосування або після проникнення у шкіру, наприклад, вітаміни, рослинні олії, поглиначі УФ, зволожувачі шкіри, очищаючі агенти, забарвлювані, ароматизатори тощо. У композиціях винаходу можуть бути використані більшість косметичних агентів, які застосовують топічно у звичайних топічних композиціях у концентраціях, близьких до концентрацій, що звичайно використовуються. Термін полісахарид тут стосується сахаридних полімерів з карбогідратною основою, придатних для переходу розчин/гель. Полісахаридні желювальні агенти у композиціях згідно з винаходом можуть походити від різних джерел, наприклад, наземних або водних тварин, рослин, водоростей тощо, і можуть бути синтетичними або природними, або похідними від природних полісахаридів. Приклади придатних водних полісахаридів включають карагінани, альгінати, агари і хітозани. Приклади придатних рослинних полісахаридів включають пектини. Приклади придатних мікробних полісахаридів включають гелани і склероглюкани. Бажано використовувати заряджені, наприклад, електростатично заряджені і/або сульфа-товані полісахариди, а також полісахариди водного походження, зокрема, карагінани і альгінати, особливо карагінани. Подальший опис винаходу наведено на прикладі карагінанів. Родина карагінанів, яка включає йота- і каппакарагінани, є родиною лінійних сульфатованих полісахаридів, які отримують з червоних водоростей. Повторюваною ди-сахаридною одиницею у каппа-карагінані є -D-галактоза-4-сульфат і 3,6 92344 6 ангідро- -D-галактоза, а у йота-карагінані -Dгалактоза-4-сульфат і 3,6-ангідро- -D-галактоза-2сульфат. Як каппа- так і йота-карагінани використовують у приготування їжі. Карагінани використовують як стабілізатори, емульгатори, желювальні агенти і замінники жиру. Обидва ці карагінани у водному довкіллі утворюють реверсивні гелі, що твердіють з сіллю або на холоді. Переходи кільце-спіраль і агрегати спіралей утворюють гелеву мережу. Каппа-карагінани мають сайти зв'язування для специфічних моновалентних катіонів, що призводить до утворення гелю з зниженим модулем зрізу і пружності порядку Cs+>K+>>Na+>Li+. Як правило, підвищена концентрація солі поліпшує модуль пружності і температури твердіння і плавлення каппа-карагінанного гелю. Використання водорозчинних сполук калію, рубідію або цезію, зокрема, сполук калію і сполук природного походження (наприклад, солей) є бажаним при використанні каппа-карагінану згідно з винаходом, наприклад, при концентраціях до 100мМ, зокрема, до 50мМ. У йота-карагінані був виявлений солезалежний конформаційний перехід. Відомо, що ці молекули зазнають переходу кільце-спіраль з сильною спіральною стабілізацією у присутності мультивалентних катіонів, наприклад, Са2+. При використанні йота-карагінану згідно з винаходом бажано застосовувати водорозчинні сполуки кальцію, стронцію, барію, заліза або алюмінію, особливо кальцію, і, зокрема, сполуки природного походження (наприклад, солі), у концентраціях до 100мМ. Полісахариди, що використовуються згідно з винаходом, звичайно мають середню молекулярну масу від 5кДа до 2МДа, бажано, від 10кДа до 1МДа, більш бажано, від 100кДа до 900кДА, найкраще від 400 800кДа, і звичайно використовуються у концентраціях 0,01 - 5%, бажано 0,1 - 1,5%, зокрема, 0,2 - 1% (за масою). Якщо у композиції є моно- або мультивалентні катіони, звичайно, металеві іони груп 1 або 2, їх типова концентрація становить від 2,5 до 100мМ, зокрема, від 5 до 50мМ. Рибні желатини, що використовуються у композиції винаходу, можуть бути отримані з колагену будь-яких водних видів, однак бажаним є желатин з риби солоних або холодних вод. Бажаними є рибні желатини з вмістом імінокислот від 5 до 25% (за масою), особливо з вмістом від 10 до 20% (за масою). Рибні желатини звичайно мають середню молекулярну масу у межах від 10 до 250кДа, бажано, від 75 дo 175кДа, найкраще від 80 до 150кДа. Концентрація рибних желатинів у композиціях становить від 1 до 56% (за масою), бажано, 2 -15% (за масою), зокрема, 3 - 7% (за масою). Якщо бажаною є дія проти старіння, рибний желатин, як варіант, включає низькомолекулярні компоненти, наприклад, з середньою молекулярною масою 10кДа. Масове відношення рибного желатину полісахариду у композиціях звичайно становить від 50:1 до 5:1, бажано, від 40:1 до 9:1, зокрема, від 20:1 до 10:1. рН композицій винаходу становить 3-9, бажано, 5 - 7,5. 7 Комбінація рибного желатину і полісахаридів є синергічною і дає композиції, які утворюють при зовнішній температурі стабільні гелі (у концентраціях, при яких ці компоненти не використовуються індивідуально) з властивостями, що роблять їх придатними для топічного застосування, не можливого при індивідуальному використанні компонентів або при використанні звичайного желатину ссавців. Як уже відзначалось, рибний желатин від холодноводних видів має суттєво нижчі температури твердіння (