Попередження несприятливих ефектів, спричинених специфічними доменами зв’язування cd3

Реферат: Винахід стосується застосування дексаметазону для послаблення, лікування або профілактики несприятливих неврологічних явищ, спричинених введенням МТ103. UA 113397 C2 (12) UA 113397 C2 UA 113397 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Цей винахід стосується глюкокортикоїду (GC), що використовується для послаблення, лікування або профілактики несприятливих неврологічних або психіатричних несприятливих явищ, спричинених доменом зв'язування CD3. Також розглядаються набори, які містять GC, домен зв'язування CD3 та інструкцію із застосування, яка вказує, що GC вживається для послаблення, лікування або профілактики несприятливих неврологічних або психіатричних явищ, спричинених зазначеним доменом зв'язування CD3. Заснована на використанні антитіл протиракова терапія, щоб бути дієвою, потребує щоб цільовий антиген був міцно зв'язаний з поверхнею ракових клітин. Зв'язуванням з поверхневою мішенню антитіло може прямо надіслати сигнал на знищення до ракової клітини або непрямо, наприклад, задіявши цитотоксичну Т-клітину, якщо це антитіло біспецифічне. В ідеальній схемі лікування цільовий антиген присутній у достатку й доступний на кожної ракової клітини й водночас відсутній, екранований або мало доступний на нормальних клітинах. Така ситуація породжує терапевтичне вікно, в якому певна кількість лікарського засобу на основі антитіл знищує ракові клітини, але зберігає нормальні клітини. Хоча домени зв'язування, наприклад, антитіла, є ефективним засобом лікування багатьох захворювань, зокрема, раку, їх застосування не завжди буває позбавлене побічних явищ. Ці несприятливі ефекти можуть спричинювати оборотні або необоротні зміни у стані здоров'я пацієнта. Оскільки несприятливі ефекти можуть бути шкідливими та небажаними, вкрай доцільно їх уникати. Однак, хоча й відомо, що той чи інший лікарський засіб здатний спричинювати несприятливі ефекти, його призначення та застосування буває неможливо уникнути або є прийнятним, оскільки такий засіб чинить величезну терапевтичну дію або навіть рятує життя. При клінічних випробуваннях, як правило, чітко розрізняють несприятливі ефекти (AE) та серйозні несприятливі ефекти (SAE). У цілому несприятливі ефекти поділяються на 5 ступенів згідно з Загальними термінологічними критеріями несприятливих явищ (CTCAE). Ступінь 1 – це легкі AE, ступінь 2 – помірні, ступінь 3 – важкі AE, АЕ ступеню 4 несуть загрозу життю або призводять до інвалідності, а АЕ ступеню 5 закінчуються летальним кінцем. При лікуванні антитілами мають місце несприятливі ефекти, пов'язані з вливанням ліків, наприклад, синдром виділення цитокінів ("CRS"). Також з CRS пов'язують такі несприятливі ефекти, як виснаження, блювання, тахікардія, гіпертензія, біль у спині та реакції центральної нервової системи (реакції ЦНС, неврологічні та/або психіатричні), а саме судоми, енцефалопатія, набряк мозку, асептичний менінгіт та головний біль. Несприятливі явища, як от виділення цитокінів та неврологічні та/або психіатричні реакції, спостерігаються не лише у антитіл, що зв'язуються з рецепторами Т-клітин, але також у біспецифічного одноланцюгового антитіла CD19xCD3, яке зв'язується з частиною CD3 рецептора Т-клітин (воно називається Блінатумомаб (MT103)). Блінатумомаб (MT103) – це націлене на лімфому рекомбінантне біспецифічне одноланцюгове антитіло CD19xCD3, яке зв'язується з CD19 на поверхні майже всіх В-клітин та пухлинних В-клітин і одночасно може активувати Т-клітини, таким чином ініціюючи їх на знищення цільових В-клітин або пухлинних Вклітин. Блінатумомаб складається з чотирьох імуноглобуліннових варіабельних доменів, які зібрані в єдиний поліпептидний ланцюг. Два варіабельні домени утворюють сайт зв'язування CD19 – поверхневого клітинного антигену, який експресується на поверхні більшості В-клітин та пухлинних В-клітин. Інші два варіабельні домени утворюють сайт зв'язування комплексу CD3 на Т-клітинах. Блінатумомаб призначений спрямовувати в організмі цитотоксичні, тобто ті, що знищують клітини, Т-клітини проти пухлинних клітин і являє собою новий підхід до лікування раку. Зараз блінатумомаб проходить клінічні випробування. Як зазначалося, наприклад, у WO 99/54440, несприятливі ефекти спостерігалися у попередньому дослідженні блінатумомабу, який вводили повторними струменевими інфузіями хворому на хронічну лімфатичну лейкемію В-клітинного походження (B-CLL). Як видно з фіг. 19 та 20 WO 99/54440, у відповідь на кожне 20-хвилинне вливання доз по 3 мкг та 10 мкг зазначеного біспецифиічного одноланцюгового антитіла відповідно спостерігалося виділення TNF (фактору фактору некрозу пухлин), IL-6 та IL-8, причому після кожного вливання виділялися цитокіни. Максимальне виділення цитокінів мало місце після введення 10 мкг біспецифиічного одноланцюгового антитіла. У наступних клінічних випробуваннях, коли наростаючі дози біспецифиічного одноланцюгового антитіла CD19xCD3 струменево вводили хворим із злоякісними новоутвореннями В-клітин, також спостерігалися несприятливі ефекти. За даними ретроспективного аналізу, у 7 з 22 пацієнтів зазначалися ранні неврологічні реакції, наприклад, розгубленість, розлади мовлення або втрата орієнтації. Як показали Bargou et al. (Science 321 (2008): 974-7), навіть такі низькі дози, як 0. 005 2 мг/м /добу, які постійно вводили хворим на неходжкінську лімфому, протягом 4 тижнів 1 UA 113397 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приводять до винищення цільових лімфомних клітин у крові. Часткова та повна регресія пухлин 2 вперше відзначається при дозі 0. 015 мг/м /добу, й у всіх сімох хворих, які одержували дозу 0. 2 06 мг/м /добу, мала місце регресія пухлини (Bargou et al.,там же). Біспецифиічне одноланцюгове антитіло CD19xCD3 також призводить до зникнення пухлинних клітин з кісткового мозку та печінки. Однак, хоча це дослідження (ще не закінчене) дало клінічні докази терапевтичної могутності формату біспецифиічного одноланцюгового антитіла CD19xCD3 у лікуванні спричиненого кров'яними клітинами раку, у ході зазначених клінічних випробувань були виявлені неврологічні реакції. Щоб поставити під контроль ці небажані побічні ефекти, тактику введення біспецифиічного одноланцюгового антитіла CD19xCD3 було змінено – від струменевих інфузій перейшли до безперервного внутрішньовенного введення зазначеного антитіла протягом тривалого часу. Відповідно, оскільки бінатумомаб є дуже перспективним засобом лікування неходжкінських лімфом (NHL), таких, як дифузна В-великоклітинна лімфома (DLBCL), фолікулярна лімфома та лімфома з клітин мантійної зони (MCL), гостра лімфобластна лейкемія (ALL) та/або хронічна лімфоцитарна лейкемія (CLL), є дуже бажаним послабити та/або зовсім запобігти появі несприятливих побічних ефектів при лікуванні, якого потребують хворі, біспецифиічним одноланцюговим антитілом CD19xCD3. Однак виявляється трудно визначити схему терапії, основаної на антитілі CD19xCD3, яка б не спричинювала реакцій ЦНС (неврологічних та/або психіатричних), або, інакше кажучи, є бажаним створити медичну терапію, основану на антитілі CD19xCD13, для хворих з підвищеною чутливістю, тобто терапію, яка зводить до мінімуму або не допускає небажаних несприятливих ефектів на зразок реакцій ЦНС. Хоча фармацевтичні засоби та прийоми, які дозволяють досягти більш поступової активації популяцій Т-клітин (див. WO 2007/068354), вже допомогли уникнути суттєвих несприятливих побічних ефектів у хворих, яких лікували біспецифічним одноланцюговим антитілом CD19xCD3, на жаль, такими заходами неможливо попередити неврологічні реакції, зокрема, у випадках, 2 коли дози антитіла перевищують 5-10 мкг/м /добу. Отже, в основу цього винаходу поставлено технічне завдання створити засоби та способи подолання вищезазначених проблем. Цей винахід вирішує дане завдання і пропонує варіанти засобів та способів для застосування з метою послабленні, лікування або профілактики неврологічних небажаних несприятливих ефектів, спричинених доменом зв'язування CD3, наприклад, біспецифічним антитілом CD19xCD3. Ці варіанти здійснення винаходу описуються далі й відбиваються у формулі винаходу. Треба зазначити, що слова, які вживаються тут в однині, означають також множину, якщо інше не витікає однозначно з контексту. Наприклад, під "реагентом" розуміються один або кілька реагентів, а посилання на "методику" стосується також еквівалентних заходів та методик, відомих середнім фахівцям, що ними можна модифікувати або заміняти методики, описані у тексті. Усі публікації та патенти, що згадуються у цьому описі, цілком включаються до його складу як посилання. У тому ступені, у якому матеріал, включений як посилання, суперечить або не згоджується з цим описом, перевагу у порівнянні з таким матеріалом має опис. Якщо не зазначено інакше, вираз "принаймні", вживаний перед низкою об'єктів, треба розуміти як такий, що стосується кожного об'єкту в низці. Фахівці розпізнають або зможуть віднайти простим експериментуванням багато еквівалентів до наведених тут конкретних варіантів здійснення винаходу. Такі еквіваленти розглядаються як такі, що охоплюються обсягом винаходу. Всюди в описі та формулі винаходу, якщо з контексту не витікає інше, слово "містить" та його форми "містять", "такий, що містить" тощо, мають на увазі включення пойменованого цілого числа, або операції, або групи цілих чисел або операцій, а не виключення будь-якого цілого числа, або операції, або групи цілих чисел або операцій. У кожному випадку кожний з виразів "містить", "складається по суті з" і "складається з" можна замінити будь-яким із двох інших. У тексті цього опису цитуються кілька документів. Кожний з цитованих тут документів (включаючи всі патенти, патентні заявки, наукові публікації, матеріали виробників, інструкції тощо), як вище, так і нижче, включаються цілком як посилання. Ніщо у цьому тексті не можна розглядати як визнання, нібито новизна цього винаходу ганиться більш раннім винаходом. З урахуванням несприятливих явищ, описаних вище, зокрема, несприятливих впливів на ЦНС, включаючи неврологічні реакції, що мають місце у зв'язку із специфічними до CD3 доменами зв'язування, відкриття, що ці несприятливі ефекти можна послабити або навіть запобігти, якщо введення специфічного домену зв'язування CD3 супроводжується або йому 2 UA 113397 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 передує введення глюкокортикоїду, має велике значення. Зокрема, автори цього винаходу помітили, що у хворих, у яких введення біспецифічного антитіла CD19xCD3 викликало побічні неврологічні ефекти, попередня та/або супутня терапія глюкокортикоїдами могла попередити або пом'якшити ці побічні неврологічні ефекти. Відповідно автори цього винаходу вперше винайшли, що глюкокортикоїди, наприклад, дексаметазон, пом'якшують ба й навіть запобігають несприятливим неврологічним або психіатричним ефектам, які можуть мати місце при лікуванні специфічними доменами зв'язування CD3 (див. також Приклади). Глюкокортикоїди (GC) є й досі найпоширенішим класом імунодепресантів для лікування запалень та аутотоімунних захворювань. Глюкокортикоїди (GC) - це клас стероїдних гормонів, які зв'язуються з рецептором глюкокортикоїдів (GR), наявним у клітинах майже всіх хребетних тварин, включаючи людину. Ці сполуки чинять потужну протизапальну дію, незалежно від причини запалення. Глюкокортикоїди подавляють, між іншим, медійований клітинами імунітет, інгібуючи гени, що кодують цитокіни IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 та IFN-γ. Кортизон, який належить до групи GC, є важливим засобом, який застосовується проти багатьох хвороб, від хвороби Аддісона до ревматоїдного артриту. Після відкриття його протиревматичних властивостей, за що його було проголошено чудодійними ліками, з'явилося багато похідних кортизону з поліпшеними властивостями для кращого лікування тієї чи іншої хвороби. Кортизон належить до групи стероїдів, які називають кортикостероїдами. Ці стероїди виробляє кора наднирковика – зовнішньої частини надниркової залози поряд з нирками. Кортикостероїди поділяються на дві основні групи: глюкокортикоїди (GC), які регулюють обмін жирів, білків, кальцію та вуглеводів, та мінералокортикоїди, які контролюють рівні натрію та калію. Кортизон належить до першої групи - GC. Кортизон та його численні похідні використовуються для лікування багатьох хвороб. Кортизон також допоміг втілити у життя пересадку органів, бо здатний зводити до мінімуму захисну реакцію організму на чужі білки, наявні в імплантованому органі, яка заважає функціонуванню пересадженого органу. Однак, хоча кортизон застосовується у клінічній практиці вже більше 50 років, специфічна протизапальна дія GC на різні відділи клітин імунної системи залишається нез'ясованою. GC діють на майже всі клітини імунної системи, і з'являються все нові свідоцтва на користь механізмів, специфічних до певного типу клітин. Перший варіант здійснення цього винаходу стосується глюкокортикоїду (GC) для застосування з метою послаблення, лікування або профілактики несприятливих неврологічних ефектів, спричинених доменом зв'язування CD3. Як зазначалося вище, такі несприятливі явища часто супроводжують лікування доменом зв'язування CD3. Цей винахід усуває дані недоліки й пропонує глюкокортикоїд (глюкокортикоїди) для послаблення, лікування або профілактики небажаних неврологічних явищ у хворого, якого піддають лікуванню доменом зв'язування CD3. Відповідно цей винахід стосується глюкокортикоїду (GC), призначеному для застосування у способі послаблення, лікування або профілактики небажаних неврологічних ефектів, спричинених доменом зв'язування CD3. Цей винахід стосується глюкокортикоїду, що застосовується у способі послаблення, лікування або профілактики несприятливих неврологічних ефектів, спричинених доменом зв'язування CD3 у хворої людини, де зазначений глюкокортикоїд вводять до, одночасно або після введення зазначеного домену зв'язування. Також цей винахід стосується способу послаблення, лікування або профілактики небажаних неврологічних ефектів, спричинених доменом зв'язування CD3, згідно з яким хворому, який потребує цього, вводять глюкокортикоїд (GC). GC краще вводять у кількості, яка є достатньою для послаблення, лікування або профілактики небажаних неврологічних ефектів, спричинених доменом зв'язування CD3. Неврологічні побічні ефекти "спричинюються" введенням хворому домену зв'язування CD3. Вираз "спричинених" означає, що домен зв'язування CD3 є причиною неврологічних побічних явищ. Фахівець легко визначить, чи спричинює введення домену зв'язування CD3 неврологічні явища, чи ні. Для цього потрібно лише пильно слідкувати за хворим, що приймає курс лікування, і вчасно визначити, що введення домену зв'язування CD3 спричинило неврологічні побічні явища. Подібним чином передбачається, що введення домену зв'язування CD3 буде призупинено, після чого буде визначено, чи послабшали або навіть зникли неврологічні побічні ефекти, що також буде доказом, що неврологічні побічні явища були спричинені зазначеним доменом зв'язування CD3. Термін "глюкокортикоїд" означає сполуку, яка зв'язується, краще специфічно, з рецептором глюкокортикоїдів. Ці сполуки обрані з-поміж групи, що включає кортизон, кортизол (гідрокортизон), клопреднол, преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, дефлазакорт, 3 UA 113397 C2 5 10 15 20 25 30 флуокортолон, триамцинолон (у тому числі триамцинолонацетонид), дексаметазон, бетаметазон, кортівазол, параметазон, флустіказонпропіонат, триамцинолонацетонид та/або флутіказон (у тому числі флустіказонпропіонат), включаючи їх фармацевтично прийнятні похідні. У варіантах здійснення цього винаходу зазначені сполуки можуть застосовуватися нарізно або у комбінаціях. Перевага віддається дексаметазону. Однак цей винахід не обмежується переліченими конкретними глюкокортикоїдами. Передбачається, що всі речовини, які класифіковані або будуть класифіковані як глюкокортикоїди, можуть бути задіяні у рамках цього винаходу. До таких майбутніх глюкокортикоїдів належать сполуки, які специфічно зв'язуються з рецептором глюкокортикоїдів та активують його. Вираз "специфічно зв'язуються з рецептором глюкокортикоїдів" означає згідно з цим винаходом, що GC (або сполука, яка вважається такою, що діє як GC) сполучається (наприклад, взаємодіє) з рецептором GC (також відомий як NR3C1) у статистично значущому ступені у порівнянні з білками або рецепторами взагалі (тобто неспецифічним зв'язуванням). При зв'язуванні рецептора GC з глюкокортикоїдами первинним механізмом дії є регулювання транскрипції генів. За відсутності GC рецептор глюкокортикоїдів (GR) знаходиться у цитозолі у комплексі з різними білками, а саме білком теплового шоку 90 (hsp90), білком теплового шоку 70 (hsp70) та білком FKBP52 (FK506-зв'язуючий білок 52). Зв'язування GC з рецептором глюкокортикоїдів (GR) приводить до звільнення білків теплового шоку. Тому передбачається, що майбутній GC або фармацевтично прийнятне похідне чи сіль GC краще є здатним зв'язуватися з рецептором GC зі звільненням зазначених білків теплового шоку. Активований рецепторний комплекс GR посилює експресію протизапальних білків у ядрі або придушує експресію прозапальних білків у цитозолі (запобігаючи транслокації інших факторів транскрипції з цитозолю до ядра). У кращому варіанті здійснення винаходу зазначений глюкокортикоїд є обраний з-поміж найбільш використованих у клінічній практиці та придатних глюкокортикоїдів, наприклад, дексаметазону, флутіказонпропіонату, преднізолону, метилпреднізолону, бетаметазону, триамцинолонацетониду або їх комбінацій. У найкращому варіанті здійснення винаходу зазначений глюкокортикоїд є дексаметазон. Дексаметазон має найвищу глюкокортикоїдну активність серед найбільш поширених стероїдів та найбільший термін напіввиведення (див. таблицю внизу). Але фахівець може підібрати один з інших глюкокортикоїдів, деякі з яких наведені тут, і призначити відповідну ефективну дозу, щоб пом'якшити та/або запобігти небажаним неврологічним реакціям, які можуть мати місце у ході лікування хворого на DLBCL біспецифічним одноланцюговим антитілом CD19xCD3. Речовина Приблизна еквівалентна доза, мг Відносна протизапальна (глюкокортикоїдна) активність Кортизон Гідрокортизон Преднізон Преднізолон Метилпреднізолон Дексаметазон 25 20 5 5 5 0.75 0.8 1 4 4 5 25 Відносна мінеральнокортикоїдна (утримування + Na ) активність 0.8 1 0.8 0.8 0.5 0 Період напіввиведення, годин 8-12 8-12 18-36 18-36 18-36 36-54 35 40 45 Дексаметазон також чинить сприятливу дію на злоякісні хвороби центральної нервової системи (ЦНС) (наприклад, лімфому ЦНС або метастази до мозку), можливо, завдяки специфічному проникненню до ЦНС. Також йому віддається перевага перед іншими стероїдами при лікуванні набряку мозку. Хоча кортикостероїди послаблюють капілярну проникність у самій пухлині, на тваринних моделях встановлено, що дексаметазон може діяти навпаки та скорочувати набряк за рахунок масового винесення потоку з пухлини (Molnar, Lapin, & Goothuis, 1995, Neurooncol. 1995;25(1):19-28). Для клінічних випробувань у зв'язку з застосуванням біспецифічного одноланцюгового антитіла CD19xCD3 для лікування пухлинної маси тканин лімфатичних вузлів або екстранодальної лімфоми, спричинених DLBCL, автори цього винаходу мали розробити режим лікування, який був би ефективним та стерпним для більшості хворих. З цією метою автори застосували ступінчасте введення хворим біспецифічного одноланцюгового антитіла CD19xCD3 2 у дозах 5/15/60 мкг/м /добу. Завдяки цьому стало можливим скоротити кількість несприятливих явищ, зокрема, неврологічних або психіатричних, послабити й навіть запобігти їм. Також 4 UA 113397 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 передбачалося при ступінчастому режимі введення біспецифічного одноланцюгового антитіла 2 2 CD19xCD3 вживати дві дози, наприклад, 5/15 мкг/м /добу, 5/60 мкг/м /добу або 15/60 2 мкг/м /добу, протягом курсу лікування хворого. Відповідну дозу клініцист може підібрати, виходячи з ефективності, стерпності та безпечності, з мінімальними несприятливими ефектами у хворого. Але автори також розглядали лікування пухлинної маси тканини лімфатичних вузлів та/або екстранодальної лімфоми, спричиненої DLBCL, шляхом безперервного введення однакової дози, яку далі не збільшували. Наприклад, цей режим лікування полягає у введенні доз 5 2 2 2 мкг/м /добу, 15 мкг/м /добу або 60 мкг/м /добу біспецифічного одноланцюгового антитіла до закінчення курсу лікування до 8 тижнів (56 днів) з доброю стерпністю, без побічних ефектів і навіть довшого курсу, якщо він був визначений безпечним та ефективним. 2 У цілому краще переводити наведені тут дози з величини мкг/м /добу у величину мкг/добу, помножуючи відповідну дозу на коефіцієнт 1. 9. Відповідно кожну наведену тут дозу можна застосовувати у способах за винаходом, помножуючи її на коефіцієнт 1. 9. Наприклад, доза 5 2 2 2 мкг/м /добу стає дозою 9. 5 мкг/добу, доза 1 5 мкг/м /добу стає дозою 28. 5 мкг/м , а доза 60 2 2 мкг/м /добу стає дозою 114 мкг/м . Дробові результати множення на коефіцієнт краще округляти у бік зменшення або збільшення до цілого числа. Наприклад, дозу 9. 5 мкг/добу округляють до 9 2 мкг/добу, а дозу 28. 5 мкг/м – до 28 мкг/добу. Подібним чином можна округлити дозу 9. 5 2 мкг/добу до 10 мкг/добу, а дозу 28. 5 мкг/м – до 29 мкг/добу… Термін "фармацевтично прийнятні похідні" охоплює солі, ефіри, енолестери, ацеталі, кеталі, ортоефіри, геміацеталі, гемікеталі, кислоти, основи, сольвати, гідрати або промотори їх попередники. Такі похідні фахівці можуть легко виготовити відомими способами. Доза глюкокортикоїду, що може застосовуватися у варіантах здійснення цього винаходу, не обмежується, тобто залежить від обставин окремого хворого. GC можна вводити внутрішньовенно або перорально. Кращі дози GC можуть бути, однак, від 1-6 мг (еквівалент дексаметазону), як нижня межа, до 40 мг/добу (еквівалент дексаметазону). Зазначену дозу можна приймати за один раз або ділити на менші дози (див. приклади). Зокрема, краща доза знаходиться у межах від 4 до 24 мг/добу. Ще кращими є добові дози 4, 8, 12, 16, 20 або 24 мг. Особливо успішними можуть бути дози 1 × 4 мг/добу, 2 × 4 мг/добу, 1 × 8 мг/добу; 1 × 4 мг плюс 1 × 8 мг/добу, 2 × 8 мг/добу, 2 × 10 мг/добу або 5 × 4 мг/добу та 3 × 8 мг/добу дексаметазону. "Доба" означає один день. Інші режими дозування наведені у прикладах. Всі дози, наведені у цьому розділі, стосуються еквіваленту дексаметазону. "Несприятливий ефект", який іноді називають також "побічним ефектом" або "несприятливим явищем (у клінічних дослідженнях)», - це шкідливий або небажаний ефект, що виникає внаслідок лікування хворого доменом зв'язування CD3. "Неврологічний/психіатричний несприятливий ефект", яке іноді також називають неврологічним синдромом або несприятливим явищем у ЦНС, включає такі стани хворого, як усі форми болю, включаючи головний біль та біль у спині, м'язова слабкість або розлад координації, ненормальні відчуття на шкірі, розлади мислення, судоми, енцефалопатію, набряк мозку, розгубленість, атаксію, розлад мовлення, галюцинації, апраксію, парез, тремор або втрату орієнтації. Неврологічні ефекти тут краще включають несприятливі психічні ефекти. Однак іноді терміни "неврологічні несприятливі ефекти" та "психіатричні несприятливі ефекти" можуть використовуватися як синоніми. Зокрема, неврологічно/психіатричними реакціями під час лікування доменом зв'язування CD3 можуть бути, наприклад, розгубленість та втрата орієнтації. "Розгубленість" тут означає втрату орієнтації, тобто здатності правильно сприймати себе у світі відносно часу, місцезнаходження та власної особистості, а також втрату пам'яті, тобто здатності правильно згадувати попередні події або засвоювати новий матеріал. Хворим часто буває трудно зосередитися, а мислення в них не просто притуманене й нечітке, а й помітно уповільнене. Хворі з неврологічно/психіатричними реакціями також страждають від втрати пам'яті. Часто розгубленість доходить до того, що вони не впізнають людей та/або місця, не знають, котра година або день. При розгубленості людина звичайно відчуває втрату орієнтації, та послаблюється здатність приймати рішення. Також при неврологічних реакціях мовлення стає нечітким, важко підбирати слова. Цей розлад відбивається як на висловленні своїх думок, так і на розумінні співбесідника, а також на писанні й читанні. Крім того, у деяких хворих неврологічні реакції можуть супроводжуватися нетриманням сечі, запамороченням та нудотою. 0001«Хворий" тут є ссавець, краще людина, який буде проходити або вже проходить лікування доменом зв'язування CD3. Також передбачається, що у хворого співвідношення В- та Т-клітин менше 1:5 (див. PCT/EP2010/066207). У кращому варіанті здійснення винаходу хворий підозрюється або в нього вже визнана 5 UA 113397 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наявність злоякісних CD19-позитивних лімфоцитів (зокрема, В-клітин). В останньому випадку у зазначеного хворого вже діагностовано наявність таких клітин. Ці злоякісні CD19-позитивні лімфоцити (зокрема, В-клітини) присутні в організмі хворого, у якого розвивається або вже розвилася лейкемія та/або лімфома. "Домен зв'язування CD3" у зв'язку з цим винаходом означає домен зв'язування, який містить каркасну область та "антиген-зв'язуючий сайт" або "сайт взаємодії з антигеном", здатний специфічно взаємодіяти з антигеном CD3. Зазначене зв'язування/взаємодію можна також вважати "специфічним розпізнаванням". Термін "специфічна взаємодія/взаємодіяти" згідно з цим винаходом означає, що домен зв'язування здатний зв'язувати принаймні дві, краще принаймні три, ще краще принаймні чотири амінокислоти антигену CD3, краще антигену CD3епсилон, ще краще людського антигену CD3-епсилон. Такі домени зв'язування CD3, а також специфічні CD3-епсилон епітопи, добре відомі фахівцям і докладно описані, наприклад, у WO2008119567 або у WO2008119566, обидві заявки включені сюди як посилання. У цьому описі CD3-епсілон - це молекула, яка експресується як частина рецептора Т-клітини й має значення, що звичайно надається їй у прототипі. У людини вона охоплює в індивідуальній або незалежно комбінованій формі всі відомі субодиниці CD3, наприклад, CD3-епсілон, CD3дельта, CD3-гамма, CD3-дзета, CD3-альфа та CD3-бета. Зразок людської CD3-єпсілон знаходиться у Банку генів під номером NM_000733. Кращою молекулою зв'язування CD3 є та, що зв'язується з людським CD3-епсилон. Ще більш бажаний CD3-епислон епітоп, докладно описаний у WO2008119567 або у WO2008119566. Термін "каркас" стосується платформи для побудови антиген-зв'язуючих сайтів. Наприклад, такою платформою може слугувати протеїн А, зокрема, його Z-домен (афітіла), ImmE7 (імунопротеїни), BPTI/APPI (домени Куніца), Ras-зв'язуючий протеїн AF-6 (PDZ-домени), харибдотоксин (токсин скорпіону), CTLA-4, Min-23 (ноттини), ліпокаліни (антикаліни), неокарциностатин, фібронектиновий домен, домен консенсусного повтору анкиріну або тіоредоксин (Skerra, Curr. Opin. Biotechnol. 18, 295-304 (2005); Hosse et al., Protein Sci. 15, 14-27 (2006); Nicaise et al., Protein Sci. 13, 1882-1891 (2004); Nygren and Uhlen, Curr. Opin. Struc. Biol. 7, 463-469 (1997)). Кращим "каркасом" у цьому винаході слугують визнані фахівцями частини варіабельного регіону антитіла, які існують між більш дивергентними (тобто гіперваріабельними) регіонами, що визначають комплементарність (CDR) у варіабельній області антитіла. Такі каркасні області звичайно позначаються як каркаси 1-4 (FR1, FR2, FR3 та FR4) і слугують основами для представлення шістьох CDR (трьох з важкого і трьох з легкого ланцюга) у тривимірному просторі, утворюючи поверхню зв'язування антигену. Кращим прикладом домену зв'язування у зв'язку з цим винаходом є антитіло. Домен зв'язування може бути моноклональним чи поліклональним антитілом або бути отриманий з моноклонального чи поліклонального антитіла. Термін "антитіло" охоплює похідні або їх функціональні фрагменти, які тим не менш зберігають специфічність зв'язування. Методики продукції антитіл добре відомі фахівцям і описані, наприклад, у Harlow and Lane "Antibodies, A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988 та Harlow and Lane "Using Antibodies: A Laboratory Manual" Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999. Під "антитілами" також розуміють імуноглобуліни (Ig) різних класів (наприклад, IgA, IgG, IgM, IgD та IgE) та підкласів (як от lgG1, lgG2 тощо). Визначення терміну "антитіло" також охоплює такі різновиди, як химерні, одноланцюгові та гуманізовані антитіла, а також фрагменти антитіл, у тому числі фрагменти Fab. Ще до фрагментів або похідних антитіл належать фрагменти F(ab')2, Fv, scFv або однодоменні антитіла, антитіла з одним варіабельним доменом, або один іммуноглобуліновий варіабельний домен, що містять лише один варіабельний домен, який може бути VH або VL і специфічно зв'язується з антигеном або епітопом незалежно від інших V регіонів чи доменів (див., наприклад, цитовані вище Harlow and Lane (1988) та (1999). Такий єдиний імміуноглобуліновий варіабельний домен включає не лише ізольоіваний поліпептид одного варіабельного домену антитіла, але й більші поліпептиди, які утворюють один або кілька мономерів поліпептидної послідовності антитіла з одним варіабельним доменом. Кращими є біспецифічні формати антитіла, однак не виключається інші багатоспецифічні формати (триспецифічні, тетратіла тощо). В іншому кращому варіанті здійснення цей винахід стосується способів лікування та режимів дозування з використанням біспецифічних антитіл CD19xCD3, які містять перший домен зв'язування, здатний приєднуватися до епітопу людського ланцюга CD3-епсилон, та другий домен зв'язування, здатний приєднуватися до людського CD19. Приклади біспецифічних молекул згідно із способами за винаходом докладно описані у WO 99/54440, WO 2004/106381 та 6 UA 113397 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 WO 2008/119565. Усі біспецифічні антитіла CD19xCD3, що описані тут, включно з їх варіантами, фрагментами, еквівалентами тощо, бажано є біспецифічними антитілами CD19xCD3 згідно з винаходом. У цьому описі термін "біспецифічне антитіло CD19xCD3" (включаючи біспецифічне одноланцюгове антитіло CD19xCD3 – обидва терміни вживаються як синоніми) означає одиночний поліпептидний ланцюг з двома доменами зв'язування. Такі біспецифічні одноланцюгові антитіла CD19xCD3 є найбільш придатні для способу лікування та дозування згідно з винаходом. Кожний домен зв'язування включає принаймні один варіабельний регіон від важкого ланцюга антитіла ("регіон VH або H"), де область VH першого домену зв'язування специфічно зв'язується з молекулою CD3-епсілон, а область VH другого домену зв'язування специфічно зв'язується з CD19. Два домени зв'язування можуть з'єднуватися між собою короткою поліпептидною перемичкою. Одним з прикладів поліпептидної перемички може бути Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (G-G-G-G-S) та його повтори. Кожний домен зв'язування може додатково містити одну область, від легкого ланцюга антитіла (область "VL або L "), причому область VH та область VL у кожному першому та другому доменах зв'язування з'єднуються між собою поліпептидним лінкером такого типу, як описаний та заявлений у EP 623679 B1, але в усякому разі достатньо довгим, щоб область VH та область VL першого домену зв'язування і область VH та область VL другого домену зв'язування утворюють між собою пари таким чином, що разом вони здатні специфічно прив'язуватися до відповідно першого та другого зв'язувальних доменів. Такі біспецифічні одноланцюгові антитіла CD19CD3 дуже докладно описані у WO 99/54440, WO 2004/106381 та WO2008/1 19565. Людський білок CD19 знаходиться у Банку генів під номером AAA69966. Біспецифічне антитіло, яке застосовується у способах лікування за цим винаходом, бажано має розташування доменів VL(CD19)-VH(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3). Однак способи згідно з винаходом можливо також здійснити з біспецифічними одноланцюговими антитілами CD19xCD3, які мають інші розташування доменів, наприклад VH(CD19)-VL(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3), VL(CD19)-VH(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3), VH(CD19)-VL(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3), VL(CD3)-VH(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19), VH(CD3)-VL(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19), VL(CD3)-VH(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19), або VH(CD3)-VL(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19). Біспецифічне антитіло CD19xCD3, яке застосовується у способах лікування за цим винаходом, переважно містить (a) анти-CD3 CDR (гіперваріабельні регіони) важкого ланцюга, показані як CD3 CDR-H1 у SEQ ID NO: 11 (rytmh), краще у SEQ ID NO: 11 (GYTFTRYTMH), CD3 CDR-H2 у SEQ ID NO: 12 (yinpsrgytnynqkfkd) та CD3 CDR-H3 у SEQ ID NO: 13 (yyddhycldy); та/або (b) анти-CD3 CDR (гіперваріабельні регіони) легкого ланцюга, показані як CD3 CDR-L1 у SEQ ID NO: 14 (rasssvsymn), CD3 CDR-L2 у SEQ ID NO: 15 (dtskvas) та CD3 CDR-L3 у SEQ ID NO: 16 (qqwssnplt); та/або (c) анти-CD19 CDR (гіперваріабельні регіони) важкого ланцюга, показані як CD19 CDR-H1 у SEQ ID NO: 17 (sywmn), краще у SEQ ID NO: 17 (GYAFSSYWMN), CD19 CDR-H2 у SEQ ID NO: 18 (qiwpgdgdtnyngkfkg) та CD19 CDR-H3 у SEQ ID NO:19 (retttvgryyyamdy); та/або (d) анти-CD19 CDR (гіперваріабельні регіони) легкого ланцюга, показані як CD19 CDR-L1 у SEQ ID NO: 20 (kasqsvdydgdsyln), CD19 CDR-L2 у SEQ ID NO: 21 (dasnlvs) та CD19 CDR-L3 у SEQ ID NO: 22 (qqstedpwt). Бажано, щоб біспецифічне одноланцюгове антитіло CD19xCD3, яке застосовується у способах за цим винаходом, містило гіперваріабельні регіони зв'язування CD3 важкого та легкого ланцюгів. Ще краще, щоб біспецифічне одноланцюгове антитіло CD19xCD3, яке застосовується у способах за цим винаходом, містило гіперваріабельні регіони CD3 важкого та легкого ланцюгів, а також гіперваріабельні регіони CD19 важкого та легкого ланцюгів. Гіперваріабельні регіони, що згадуються тут, відповідають системі нумерації Кабата. Схема нумерації Кабата є загально прийнятим стандартом нумерації залишків у послідовній манері (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 1991). Як альтернатива, біспецифічне одноланцюгове антитіло CD19xCD3, яке застосовується у способах за цим винаходом, краще містить (a) варіабельний важкий ланцюг CD19, показаний у SEQ ID NO: 3 (послідовність нуклеотидів показана у SEQ ID NO: 4); та/або (b) варіабельний легкий ланцюг CD19, показаний у SEQ ID NO: 5 (послідовність нуклеотидів 7 UA 113397 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 показана у SEQ ID NO: 6); та/або (c) варіабельний важкий ланцюг CD3, показаний у SEQ ID NO: 7 (послідовність нуклеотидів показана у SEQ ID NO: 8); та/або (d) варіабельний легкий ланцюг CD3, показаний SEQ ID NO: 9 (послідовність нуклеотидів показана у SEQ ID NO: 10). У найкращому варіанті біспецифічне одноланцюгове антитіло CD19xCD3, яке застосовується у способах за цим винаходом, містить варіабельні важкі та легкі ланцюги CD19, а також варіабельні важкі та легкі ланцюги CD3. Ще краще, щоб біспецифічне антитіло CD19xCD3, яке застосовується у способах за винаходом, містило варіабельні легкий та важкий ланцюги CD19 й варіабельні легкий та важкий ланцюги CD3. У ще одному варіанті також можливо, щоб зазначене біспецифічне одноланцюгове антитіло містило послідовність амінокислот, обрану з-поміж (a) послідовності амінокислот, зображеної у SEQ ID NO: 1; (b) послідовності амінокислот, кодованої послідовністю нуклеїнових кислот, як зображено у SEQ ID NO: 2; (c) послідовності амінокислот, кодованої послідовністю нуклеїнових кислот, яка збігається принаймні на 70 %, 80 %, 90 %, 95 % або 99 % з послідовністю нуклеїнових кислот (b), причому зазначена послідовність амінокислот здатна специфічно зв'язуватися з CD3 та CD19; (d) послідовності амінокислот, кодованої послідовністю нуклеїнових кислот, яка вироджена внаслідок генетичного коду до послідовності нуклеотидів (b), причому зазначена послідовність амінокислот здатна специфічно зв'язуватися з CD3 та CD19. Треба розуміти, що збіг послідовностей визначається в усій послідовності амінокислот. Для вирівнювання послідовностей можна використовувати, наприклад, програми Gap або BestFit (Needleman and Wunsch J. Mol. Biol. 48 (1970), 443-453; Smith and Waterman, Adv. Appl. Math 2 (1981), 482-489) з пакету програмного забезпечення GCG (Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wisconsin, USA 5371 1 (1991). Для фахівців буде неважко визначити та ідентифікувати послідовність амінокислот, яка збігається, наприклад, на 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % або 99 % з послідовністю амінокислот описаного тут біспецифічного одноланцюгового антитіла CD19xCD3 (переважно MT103). Наприклад, за гіпотезою неоднозначної відповідності Кріка, 5' основа на антикодоні не так просторово обмежена, як дві інші основи, а тому можна одержати нестандартне спарювання основ. Інакше кажучи, третя позиція кодонного триплету може бути змінною таким чином, що два триплети, які розрізняються у цій третій позиції, можуть кодувати один і той самий амінокислотний залишок. Ця гіпотеза добре відома фахівцям (див., наприклад, /en. wikipedia. org/wiki/Wobble_Hypothesis; Crick, J Mol Biol 19 (1966): 548-55). Більш того, фахівцю буде не важко визначити цитотоксичну активність послідовності амінокислот, яка на, наприклад, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % або 99 % збігається з послідовностями нуклеотидів або амінокислот описаного тут біспецифічного одноланцюгового антитіла CD19xCD3. Цитотоксичну активність біспецифічного одноланцюгового антитіла CD19xCD3 або конструкта антитіла, послідовність якого на, наприклад, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % або 99 % збігається з послідовностями амінокислот біспецифічного одноланцюгового антитіла CD19xCD3, можна визначити методами, наведеними, наприклад, у WO 99/54440. Найкраще за все зазначене біспецифічне одноланцюгове антитіло CD19xCD3 має послідовність амінокислот, показану у SEQ ID NO: 1. Також перевага віддається, зокрема, біспецифічному антитілу CD19xCD3 MT103, описаному у WO 99/54440, і біспецифічним антитілам CD19xCD3, описаним у WO 2004/106381 або WO2008/1 19565. Цей винахід також стосується біспецифічного антитіла CD19xCD3, яке застосовується для лікування злоякісних CD19-позитивних лімфоцитів у хворої людини, причому зазначене антитіло вводять до, одночасно або після введення глюкокортикоїду. Далі, цей винахід стосується способу (i) введення домену зв'язування CD3, наприклад, біспецифічного антитіла CD19xCD3, хворій людині (ii) лікування злоякісних CD19-позитивних лімфоцитів у хворої людини шляхом введення домену зв'язування CD3; у якому зазначене антитіло вводять до, одночасно або після введення глюкокортикоїду. Домен зв'язування CD3 або фармацевтичну композицію, яка містить зазначений домен зв'язування CD3, переважно вводять внутрішньовенно. Глюкокортикоїд або фармацевтичну композицію, яка містить зазначений глюкокортикоїд, краще вводять внутрішньовенно або перорально. Вводити можна разовою дозою або безперервно, останній варіант кращий. 8 UA 113397 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Безперервне введення здійснюється без зупинок. "По суті безперервне введення" означає, що звичайно введення здійснюється без зупинки потоку або без просторового подовження. Наприклад, у WO 2007/068354 описується режим лікування, який повністю включено сюди як посилання. Інші режими лікування, що передбачаються у рамках цього винаходу, описані у PCT/EP2010/066207. У переважному варіанті здійснення винаходу першу дозу домену зв'язування CD3 вводять протягом першого періоду часу, після чого за бажанням другу дозу домену зв'язування CD3 вводять протягом другого періоду часу, причому друга доза перебільшує першу дозу. Термін "перебільшує" означає, що другий період часу є принаймні на один день довшим, ніж перший період часу. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу вводять третю дозу домену зв'язування CD3 протягом третього періоду часу після введення першої та другої доз протягом першого та другого періодів часу. Відповідно цей винахід передбачає трьохстадійну (трьохступінчасту) схему введення (режим дозування) для описаних тут застосувань та методик. У подальшому кращому варіанті цей винахід передбачає безперервне введення однакової дози домену зв'язування CD3 без її наступного збільшення. Наприклад, передбачається 2 2 2 введення дози домену зв'язування CD3 60 мкг/м /добу, 15 мкг/м /добу або 5 мкг/м /добу, зокрема, біспецифічного антитіла CD19xCD3, до закінчення курсу лікування протягом до 8 тижнів 56 днів ба й навіть довше, якщо лікування виявилося безпечним та ефективним. Зокрема, у трьохступінчастій схемі введення дексаметазон вводять у проміжку від 6 до 48 годин до введення першої дози домену зв'язування CD3, краще від 6 до 12 годин, оптимально за 12 годин до введення першої дози. Потім приблизно за 1 годину (в інтервалі від 15 хвилин до 2 годин, у тому числі за 30 хвилин, 45 хвилин, 60 хвилин, 75 хвилин, 90 хвилин) до введення першої дози домену зв'язування хворому знову дають дозу дексаметазону. Далі дексаметазон дають протягом ще принаймні 1 дня, краще 2-3 днів, після першої дози антитіла, бажано два дні після початку прийому антитіла, і вводять протягом 2 або більше днів після кожного збільшення дози, краще два дні після початку прийому збільшеної дози домену зв'язування. Кожна доза дексаметазону краще становить від 6 до 40 мг, ще краще приблизно 20-24 мг в дозі. Проміжок часу від 6 до 48 годин включає прийом дози дексаметазону й означає, що час до першого введення антитіла становить 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 та 48 годин. Подібним чином кращий проміжок часу від 6 до 12 годин включає прийом дози дексаметазону перед першим введенням домену зв'язування і становить 6, 7, 8, 9, 10, 11 та 12 годин, В іншому варіанті дексаметазон вводять протягом двох, трьох, чотирьох або п'яти днів, коли збільшується доза домену зв'язування. Наприклад, дексаметазон вводять у перший момент часу в дозі від 6 до 40 мг або від 6 до 48 мг, краще 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 або 48 мг, оптимально 20 або 24 мг, у другий момент часу у дозі краще 8, 12, 16, 20 або 24 мг, оптимально 16 мг, та/або у третій момент часу в дозі краще 2, 4, 6, 8, 10 або 12 мг, оптимально 8 мг. Його також можна вводити у четвертий момент часу та п'ятий момент часу в дозі краще 2, 4, 6, 8, 10 або 12 мг, оптимально 8 мг. Також передбачається, що хвора людина згідно з винаходом має співвідношення В та Тклітин менше 1:5 (див. PCT/EP2010/066207). Як докладно описано у PCT/EP2010/066207, неврологічні побічні ефекти часто супроводжують введення біспецифичного антитіла CD19xCD3 у хворих із співвідношенням В та Т-клітин менше 1:5. Однак профілактика, послаблення або лікування неврологічних побічних ефектів, спричинених доменом зв'язування CD3, за допомогою глюкокортикоїдів, як описано тут, також можуть застосовуватися до хворих із співвідношенням В та Т-клітин більше 1:5 (див. PCT/EP2010/066207). Цей винахід також стосується фармацевтичного набору або комплекту, який містить глюкокортикоїд та/або домен зв'язування CD3 та інструкцію та/або наддруківку де зазначено, що GC використовується для лікування, послаблення та/або профілактики несприятливих неврологічних явищ, спричинених зазначеним доменом зв'язування CD3. Зазначені GC та домен зв'язування CD3 краще пакують разом до одного запечатаного набору чи пакету. Також передбачається, що набір або комплект згідно з цим винаходом також містить засіб для введення хворому GC та/або домену зв'язування CD3 та/або буфери, флакони, тефлонові пакети або інфузійні пакети, які можуть використовуватися для вливання лікарських речовин. "Засоби" тут означають один або кілька предметів, обраних з-поміж шприців, гіподермічних голок, канюль, катетерів, інфузійних пакетів для внутрішньовенного введення, крапельниць, флаконів, буферів, стабілізаторів, письмових інструкцій, які допомагають фахівцеві у приготуванні відповідних доз та вливань за винаходом тощо. 9 UA 113397 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Під "повним відкликом" тут розуміється відсутність клінічно помітних ознак хвороби при нормальних показниках спостережень, наприклад, радіографічних, у порівнянні з попередніми. Таке зцілення краще триває принаймні 4-8 тижнів, або більш ніж 8, 10, 12, 14, 16, 18 або 20 тижнів чи довше після лікування згідно з винаходом. Або ж поліпшення у картині хвороби можна класифікувати як частковий відклик. Повна ремісія в гострій лімфобластній лейкемії краще визначається як наявність бластних клітин менше 5 % у кістковому мозку та відновлення функцій кісткового мозку. Визначення ремісії та зцілення для хворих на неходжкінські лімфоми приводяться згідно з Cheson et al., 1999, J Clin Oncol. Apr;17(4):1244 "Частковий відклик" має місце, якщо є зменшення усього здатного до вимірювання пухлинного тягаря, на принаймні 50 % (тобто кількість злоякісних клітин, наявних у хворого, або виміряний обсяг пухлинних мас) за відсутності нових вражень і якщо це триває принаймні 4-8 тижнів, або більш ніж 8, 10, 12, 14, 16, 18 або 20 тижнів чи довше. Однак "повий відклик" не обов'язково означає зникнення хвороби, оскільки можливий рецидив. Втім, у такому разі хворого можна знову піддати лікуванню композицією, яка містить біспецифічне антитіло CD19xCD3, як описано тут. Приклади Наступні приклади ілюструють винахід. Ці приклади ніяким чином не обмежують обсяг винаходу. Приклади наводяться для ілюстрації, а цей винахід обмежується лише формулою. Хворі одержували блінатумомаб і водночас дексаметазон, який призначався для пом'якшення, лікування або профілактики несприятливих неврологічних та/або психіатричних явищ. Терапевтичне введення дексаметазону дало змогу усувати неврологічні та/або психіатричні симптоми без зупинки лікування блінатумомабом. 2 Хворий 109-015 на фолікулярну лімфому одержував блінатумомаб у дозі 60 мкг/м /добу з початку лікування (тобто без поступового збільшення дози) протягом 4 тижнів; для лікування головного болю додатково одержував дексаметазону перорально у дні 4-5: 3 × 8 мг, у дні 6-7: 1 × 8 мг. Курс лікування внаслідок несприятливих неврологічних та/або психіатричних явищ не припинявся. 2 Хворий 109-017 на фолікулярну лімфому одержував блінатумомаб у дозі 60 мкг/м /добу з початку лікування (тобто без поступового збільшення дози) протягом 5 тижнів; для лікування тремору йому давали дексаметазон перорально: день 7: 8мг-4мг-4мг; дні 8-9: 8мг-4мг-0мг; дні 10-11: 4мг-4мг-0мг; дні 12-15: 4мг-0мг-0мг. Курс лікування внаслідок несприятливих неврологічних та/або психіатричних явищ не припинявся. Хворий 109-026 на MCL (лімфому клітин з мантійної зони) одержував блінатумомаб у дозі 5 2 2 мкг/м /добу протягом 1 тижня, далі у дозі 60 мкг/м /добу протягом 6 тижнів. Хворому давали дексаметазон перорально для лікування апраксії у день 11: 3 × 8 мг і у день 12: 2 × 8 мг. Курс лікування внаслідок несприятливих неврологічних та/або психіатричних явищ не припинявся. 2 Хворий 135-001 на DLBCL одержував блінатумомаб у дозі 5 мкг/м /добу протягом одного 2 2 тижня, у дозі 15 мкг/м /добу протягом другого тижня, та 60 мкг/м /добу протягом ще 4 днів. Щоб 2 вгамувати тремор, йому давали дексаметазон у дозі 5 мкг/м /добу на день 3 (3 × 8 мг) і далі протягом менш ніж тижня доза постійно зменшувалася. Після збільшення дози до 15 мкг неврологічних явищ не було, що можна пояснити профілактичною дією дексаметазону. Однак 2 на 4-й день після збільшення дози до 60 мкг/м /добу лікування довелося припинити внаслідок неврологічних явищ, які настали надто швидко, щоб застосувати дексаметазон. 2 0002Хворий 109-036 на фолікулярну лімфому одержував блінатумомаб у дозі 5 мкг/м ./добу 2 протягом одного тижня, після того 6 тижнів по 60 мкг/м /добу. Несприятливі неврологічні явища (тремор та апраксія) з'явилися на 11-й день, тобто через 4 дні після збільшення дози до 60 2 мкг/м /добу. Йому ввели внутрішньовенно дексаметазон (3 × 8 мг), несприятливі неврологічні явища зникли, й лікування блінатумомабом продовжилося. 2 Хвора 109-038 з DLBCL одержувала блінатумомаб у дозі 5 мкг/м /добу перший тиждень, у 2 2 дозі 15 мкг/м /добу другий тиждень і 60 мкг/м /добу протягом останніх 6 тижнів курсу. На 15-й день у хворої з'явилося інтенційний тремор, який був усунений дексаметазоном (3 × 8 мг внутрішньовенно), й лікування блінатумомабом продовжилося. 2 Хворий 109-039 на MCL одержував блінатумомаб у дозі 5 мкг/м /добу перший тиждень, у 2 2 дозі 15 мкг/м /добу другий тиждень і 60 мкг/м /добу протягом останніх 12 днів курсу. На 17-й день у хворого розвинувся тремор та легкий розлад мовлення. Це було усунене дексаметазоном (3 × 8 мг внутрішньовенно), й лікування блінатумомабом продовжилося. 2 Хворий 153-002 на MCL одержував блінатумомаб у дозі 5 мкг/м /добу перший тиждень, у 2 2 дозі 15 мкг/м /добу другий тиждень і 60 мкг/м /добу третій тиждень. На 4-й день у хворого 10 UA 113397 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 виникли деякі труднощі з мовленням, які було повністю вирішені дексаметазоном (3 × 8 мг перорально), дози зменшувалися протягом кількох днів. На 22-й день лікування довелося припинити внаслідок парезу, який зник без медичного втручання. Дексаметазон використовувався не лише для лікування несприятливих неврологічних явищ, але й для їх профілактики. 2 Хворий 135-002 на DLBCL одержував блінатумомаб у дозі 5 мкг/м /добу перший тиждень, у 2 2 дозі 15 мкг/м /добу другий тиждень і 60 мкг/м /добу протягом останніх 2 тижнів курсу, а для профілактики додатково одержував дексаметазон (доза: 3 × 8 мг у день початку лікування антитілом та у дні збільшення дози). Хворому не довелося припиняти курс лікування блінатумомабом внаслідок небажаних неврологічних/психіатричних явищ. Хворий 155-001 у досліді 103-206 з рецидивом ALL (гострого лімфоцитарного лейкозу) 2 одержував безперервні вливання блінатумомабу в дозі 15 мкг/м /добу протягом 16 днів. Перед введенням блінатумомабу йому давали дексаметазон згідно з цим винаходом. Зокрема, дексаметазон вводили профілактично (8 мг перед початком курсу). Курс лікування внаслідок несприятливих явищ не припинявся. У хворого настала повна ремісія. Кожному з наступних 5 хворих у досліді 103-104 (усі з DLBCL) робили безперервні вливання 2 2 блінатумомабу в дозах 5 мкг/м /добу протягом одного тижня, у дозі 15 мкг/м /добу протягом 2 другого тижня, та 60 мкг/м /добу протягом ще 2-6 тижнів. Також кожен з цих хворих одержував профілактично 20 мг дексаметазону за 12 годин і за 1 годину до початку лікування блінатумомабом і перед кожним збільшенням дози з 5 до 15 мкг и з 15 до 60 мкг. Хворому 135-003 не довелося припиняти курс лікування блінатумомабом внаслідок небажаних неврологічних/психіатричних явищ. Хворому 108-007 не довелося припиняти курс лікування блінатумомабом внаслідок небажаних неврологічних/психіатричних явищ. В нього настала повна ремісія лімфоми. Хворому 108-008 не довелося припиняти курс лікування блінатумомабом внаслідок небажаних неврологічних/психіатричних явищ. Хворому 108-009 не довелося припиняти курс лікування блінатумомабом внаслідок небажаних неврологічних/психіатричних явищ. Він об'єктивно зцілився від лімфоми. Хворому 108-010 додатково вводили 100 мг преднізолону за 1 годину до початку вливання. Йому не довелося припиняти курс лікування блінатумомабом внаслідок небажаних неврологічних/психіатричних явищ. Дексаметазон використовувався як профілактика несприятливих неврологічних явищ у 142 річної хворої на ALL, яка одержувала 15 мкг/м /добу блінатумомабу, яким з нею ділився хворийблагодійник. Перший курс становив 4 тижні. Хвора одержувала дексаметазон перорально: у день 1 3 × 6 мг, у день 2 2 × 6 мг та у день 3 1 × 6 мг). Хворій не довелося припиняти курс лікування блінатумомабом внаслідок небажаних явищ. В неї настала повна ремісія. Клінічні випробування фази І проводилися з хворими на різні форми неходжкінської лімфоми, включаючи DLBCL, для оцінки впливу конструкту біспецифічного антитіла CD19xCD3 на хворих на DLBCL. Хворі одержували лікування протягом 4-8 тижнів шляхом безперервного внутрішньовенного введення антитіла з наступним ступінчастим режимом дозування: у перший 2 2 2 тиждень 5 мкг/м /добу, у другий тиждень 15 мкг/м /добу і решту часу 60 мкг/м /добу. Випробування проводили на двох групах по 6 хворих на 6 DLBCL. Ці групи розрізнялися лише дозою та схемою введення глюкокортикоїду на початку вливання антитіла з метою уникнення несприятливих явищ. З дванадцяти хворих було 5 чоловіків та 7 жінок. Середній вік становив 57 років (розкид від 24 до 78 років). У середньому хворі до того проходили по 4 курси лікування (від 2 до 6). Усі одержували рітуксімаб. Вісім з 12 хворих піддавалися ASCT (аутологічній трансплантації стовбурових клітин). Міжнародний прогностичний індекс (IPI) при скрінінгу становив від 1 до 3, у середньому 2. У першій групі хворим давали 100 мг преднізолону за 1 годину до початку курсу, а хворі другої групи одержували дексаметазон (3 × 8 мг) у перший, другий та третій дні. Перед початком курсу хворим другої групи вводили 20 мг дексаметазону за 12 годин і за 1 годину до введення конструкту біспецифічного антитіла CD19xCD3. Хоча у групі хворих на DLBCL, які одержували преднізолон, мало місце лише одне оборотне явище у ЦНС 3-го ступеню, отже, ця група вважалася безпечною, друга група, де хворі на DLBCL профілактично одержували дексаметазон (3 × 8 мг на початку вливання або при збільшенні дози, причому у наступні 2 дні доза зменшувалася до 3 × 6 мг або 3 × 4 мг відповідно), виявилася більш відкритою для оптимізації контролю явищ у ЦНС. Оскільки одному з перших двох хворих довелося обмежити дозу за токсичністю внаслідок оборотних явищ у ЦНС, була впроваджена схема "раннього дексаметазону" (20 мг за (-12) - (-6) та за -1 годину до початку вливання та перед збільшенням дози, 3 × 8 мг у наступні 2 дні), щоб дізнатися, чи може 11 UA 113397 C2 5 завчасне й більш інтенсивне введення дексаметазону вгамувати несприятливі явища у ЦНС. Після цього удосконалення схеми введення дексаметазону більше не доводилося коригувати дозу антитіла. Отже, як група з дексаметазоном, так і ті, що одержували "ранній дексаметазон", вважаються безпечними. Із 5 хворих на DLBCL, які одержували "ранній дексаметазон", дозу антитіла нікому не обмежували. Тому дійшли до висновку, що додаткове введення "раннього дексаметазону" є найбільш безпечним шляхом введення блінатумомабу хворим на DLBCL. Також у хворих, які одержували "ранній дексаметазон", спостерігалися об'єктивні реакції 12 UA 113397 C2 13 UA 113397 C2 14 UA 113397 C2 15 UA 113397 C2 16 UA 113397 C2 17 UA 113397 C2 18 UA 113397 C2 19 UA 113397 C2 20 UA 113397 C2 21 UA 113397 C2 22 UA 113397 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 25 1. Застосування дексаметазону для послаблення, лікування або профілактики несприятливих неврологічних явищ, спричинених введенням МТ103, причому дексаметазон вводять перед введенням першої дози МТ103 та перед введенням другої дози та/або третьої дози МТ103. 2. Застосування за п. 1, де першу дозу МТ103 вводять протягом першого періоду часу, після чого другу дозу МТ103 вводять протягом другого періоду часу, причому друга доза перебільшує першу дозу. 3. Застосування за п. 2, де після першої та другої доз МТ103 протягом першого та другого періодів часу вводять третю дозу МТ103, причому третя доза перебільшує першу та другу дози. 4. Застосування за п. 1, де МТ103 вводять безперервно. 5. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де зазначене несприятливе неврологічне явище являє собою один або кілька з розладів сприйняття, судом, енцефалопатії, набряку мозку, розгубленості, атаксії, апраксії, розладів мовлення, галюцинацій, парезу, тремор, головного болю або втрати орієнтації. 6. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де зазначеним хворим є людина. 7. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де зазначений хворий має співвідношення В та Т-клітин менше 1:5. 8. Набір для послаблення, лікування або профілактики несприятливих неврологічних явищ, спричинених МТ103, який містить дексаметазон та МТ103 та інструкцію для користувача та/або наддруківку з вказівкою, що дексаметазон має використовуватися перед введенням першої дози МТ103 та перед введенням другої дози та/або третьої дози МТ103 для послаблення, лікування або профілактики несприятливих неврологічних явиш, спричинених зазначеним МТ103. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 23