Алкоксисполуки для лікування нейродегенеративних хвороб

Реферат: UA 110089 C2 (12) UA 110089 C2 Даний винахід загалом стосується композицій і методів для лікування нейродегенеративних хвороб і розладів, зокрема очних хвороб і розладів. Запропоновані алкоксильні похідні сполук і фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки. Відповідні композиції можуть бути використані для лікування і попередження очних хвороб і розладів, включаючи вікову макулярну дегенерацію (ВМД) і хворобу Старгардта. (R33) n R3 R 4 R5 O Z R 12 N R 11 UA 110089 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Перехресне посилання Ця заявка претендує на пріоритет попередньої заявки США № 60/977,957, поданої 5 жовтня 2007 р., попередньої заявки США № 61/066,353, поданої 19 лютого 2008 р., попередньої заявки США № 61/043,127, поданої 7 квітня 2008 р., попередньої заявки США № 61/051,657, поданої 8 травня 2008 р., і попередньої заявки США № 61/060,083, поданої 9 червня 2008 р., кожну з яких включено в цей опис за посиланням у всій їх повноті. Рівень знань Нейродегенеративні хвороби, такі як глаукома, макулярна дегенерація і хвороба Альцгеймера, вражають мільйони пацієнтів по всьому світі. Оскільки втрата якості життя, асоційована з цими хворобами є значною, розробка і дослідження лікарських препаратів в цій галузі мають велике значення. Вікова макулярна дегенерація (ВМД) вражає від 10 до 15 мільйонів пацієнтів в США ї є провідною причиною сліпоти серед населення похилого віку у всьому світі. ВМД вражає центральний зір і викликає втрату фоторецепторних клітин в центральній частині сітківки, що називається макулою або жовтою плямою. Макулярну дегенерація можна класифікувати на два типи: суху форму і вологу форму. Суха форма є більш поширеною, ніж волога; приблизно у 90 % пацієнтів з віковою макулярною дегенерацією діагностується суха форма. Волога форма цієї хвороби і географічна дистрофія, яка є фенотипом кінцевої стадії сухої форми ВМД, викликають найбільш серйозні втрати зору. Вважається, що всі пацієнти, у яких розвинулась волога форма ВМД, попередньо впродовж тривалого часу мали суху форму ВМД. Точні причини ВМД досі є невідомими. Суха форма ВМД може бути результатом старіння і стоншення макулярних тканин, які пов'язують з відкладенням пігменту в макулярному ретинальному пігментному епітелії. При мокрій формі ВМД нові кровоносні судини виростають під сітківкою, утворюють рубцеву тканину, кровоточать і підтікають. Сітківка, що залягає вище цієї ділянки, може сильно вражатись, створюючи "сліпі" зони в центральному зорі. Для переважної більшості пацієнтів з сухою формою ВМД ефективного лікування досі не знайдено. Оскільки суха форма ВМД передує розвитку вологої форми ВМД, терапевтичне втручання, спрямоване на попередження або відстрочення прогресування хвороби при сухій формі ВМД, принесло б користь пацієнтам з сухою формою ВМД і могло б знизити частоту вологої форми ВМД. Погіршення зору, відмічене пацієнтом, або характерні ознаки, виявлені офтальмологом під час рутинного обстеження очей, можуть бути першим індикатором ВМД. Формування "друзи" або мембранозного дебрису під ретинальним пігментним епітелієм макули часто є першою фізичною ознакою того, що розвивається ВМД. Пізні симптоми включають відчуття викривлення прямих ліній і, в просунутих випадках, темна, розпливчаста зона або зона з відсутнім зором, що з'являється в центрі зору; та/або можуть спостерігатись зміни у сприйнятті кольорів. Різні форми пов'язаних з генетикою макулярних дегенерацій можуть траплятись також у пацієнтів молодого віку. При інших макулопатіях чинниками розвитку хвороби є спадковість, харчування, травма, інфекція або інші екологічні чинники. Глаукома – це широкий термін, який описує групу захворювань, що викликають повільно прогресуючу втрату поля зору, звичайно без симптомів. Відсутність симптомів може призвести до пізньої постановки діагнозу глаукоми, аж до термінальних стадій цієї хвороби. Поширеність глаукоми оцінюється як 2,2 мільйонів випадків в США, і приблизно 120000 випадків сліпоти приписуються саме цьому стану. Ця хвороба особливо поширена в Японії, де зареєстровано 4 мільйони випадків глаукоми. В багатьох частинах світу лікування є менш доступним, ніж в США і Японії, внаслідок чого глаукома є провідною причиною сліпоти у світі. Навіть коли суб'єкти, вражені глаукомою, не стають сліпими, їх зір часто сильно порушується. Прогресуюча втрата периферичного поля зору при глаукомі викликається смертю гангліонарних клітин в сітківці. Гангліонарні клітини є специфічним типом проекційних нейронів, які з'єднують око з головним мозком. Глаукома звичайно супроводжується підвищенням внутрішньоочного тиску. Сучасне лікування включає використання препаратів, які знижують внутрішньоочний тиск; однак наявних методів зниження внутрішньоочного тиску часто недостатньо, щоб повністю зупинити прогресування хвороби. Вважається, що гангліонарні клітини є чутливими до тиску і можуть піддаватись перманентній дегенерації раніше, ніж буде досягнуто зниження внутрішньоочного тиску. Спостерігається збільшення кількості випадків глаукоми з нормальним тиском, коли гангліонарні клітини дегенерують без відчутного підвищення внутрішньоочного тиску. Сучасні препарати лікують тільки внутрішньоочний тиск і є неефективними в попередженні або реверсуванні дегенерації гангліонарних клітин. Останні дані дозволяють припустити, що глаукома є нейродегенеративним захворюванням, 1 UA 110089 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 подібним до хвороби Альцгеймера і хвороби Паркінсона в головному мозку, за виключенням того, що вона специфічно вражає нейрони сітківки. Нейрони сітківки ока беруть свій початок від нейронів проміжного головного мозку. Хоча часто помилково вважають, що ретинальні нейрони не є частиною головного мозку, ретинальні нейрони є ключовими компонентами центральної нервової системи, які інтерпретують сигнали від чутливих до світла клітин. Хвороба Альцгеймера (ХА) є найпоширенішою формою деменції у людей похилого віку. Деменція є розладом головного мозку, який серйозно вражає здатність особи здійснювати повсякденну діяльність. Хворобою Альцгеймера вражені 4 мільйони людей тільки в США. Ця хвороба характеризується втратою нервових клітин в ділянках головного мозку, що є життєво важливими для пам'яті та інших ментальних функцій. Наразі, наявні препарати можуть пом'якшити симптоми ХА на відносно короткий період часу, але немає препаратів, які лікували б цю хворобу або повністю зупиняли прогресуючий спад ментальної функції. Останні дослідження дозволяють припустити, що гліальні клітини, які підтримують нейрони або нервові клітини, можуть мати дефекти у тих, хто страждає на ХА, але причина ХА залишається нез'ясованою. Індивіди з ХА очевидно мають підвищену частоту глаукоми і вікової макулярної дегенерації, що вказує на те, що схожий патогенез може лежати в основі цих нейродегенеративних захворювань ока і головного мозку (дивись Giasson et al., Free Radic. Biol. Med. 32:1264-75 (2002); Johnson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:11830-35 (2002); Dentchev et al., Mol. Vis. 9:184-90 (2003)). В основі цієї патології лежить смерть нервових клітин. На жаль, розроблено дуже мало композицій і методів, здатних посилити виживання нейронів, зокрема виживання фоторецепторних клітин. Існує гостра потреба у винайденні і розробці композицій, які могли б бути використані для профілактики і лікування низки хвороб і розладів сітківки, первинним або асоційованим елементом патогенезу яких є смерть нервових клітин. В фоторецепторних клітинах хребетних щільність енергії фотону викликає ізомеризацію 11cis-ретиніліденового хромофору до повністю trans-ретинілідену і від'єднання від зорових опсинових рецепторів. Ця фотоізомеризація запускає конформаційні зміни опсинів, які, в свою чергу, ініціюють біохімічний ланцюг реакцій, які називаються фототрансдукцією (Filipek et al., Annu. Rev. Physiol. 65:851-79 (2003)). Регенерація зорових пігментів вимагає того, щоб хромофор повернувся до своєї 11-cis-конфігурації через низку процесів, які об'єднують під назвою ретиноїдний (зоровий) цикл (дивись, наприклад, McBee et al., Prog. Retin. Eye Res. 20:469-52 (2001)). Спочатку хромофор вивільнюється з опсину і відновлюється у фоторецепторі ретинол дегідрогеназами. Продукт цього, повністю trans-ретинол, захоплюється суміжним ретинальним пігментним епітелієм (РПЕ) у формі нерозчинних ефірів жирних кислот в підклітинні структури, відомі як ретиносоми (Imanishi et al., J. Cell Biol. 164:373-87 (2004)). При хворобі Старгардта (Allikmets et al., Nat. Genet. 15:236-46 (1997)), асоційованій з мутаціями в ABCR транспортері, який діє як фліпаза, накопичення повністю trans-ретинолу може відповідати за утворення ліпофусцинового пігменту А2Е, що є токсичним по відношенню до клітин ретинального пігментного епітелію і викликає прогресуючу дегенерацію сітківки і, відповідно, втрату зору (Mata et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:7154-59 (2000); Weng et al., Cell 98:13-23 (1999)). Лікування пацієнтів інгібітором ретинол дегідрогеназ 13-cis-RA (Isotretinoin, Accutane®, Roche) вважалось терапією, яка може попередити або уповільнити утворення А2Е і володіє захисними властивостями для підтримання нормального зору (Radu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:4742-47 (2003)). Препарат 13-cis-RA використовувався для уповільнення синтезу 11-cis-ретинолу за рахунок пригнічення 11-cis-RDH (Law et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 161:825-9 (1989)), але його застосування може асоціюватись також з суттєвою втратою нічного зору. Інші припускали, що дія препарату 13-cis-RA спрямована на попередження регенерації хромофору через зв'язування RPE65 – білку, що є суттєво важливим для процесу ізомеризації в оці (Gollapalli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:10030-35 (2004)). Gollapalli et al. повідомляли, що препарат 13-cis-RA блокує утворення А2Е, і припустили, що таке лікування є здатним пригнічувати накопичення ліпофусцину, а отже і відстрочувати початок втрати зору при хворобі Старгардта або вікову макулярну дегенерацію, які асоціюються з накопиченням ліпофусцину, пов'язаним з пігментом сітківки. Однак блокування ретиноїдного циклу і утворення незв'язаного лігандом опсину можуть мати своїм наслідком більш тяжкі наслідки і погіршення прогнозу для пацієнта (дивись, наприклад, Van Hooser et al., J. Biol. Chem. 277:19173-82 (2002); Woodruff et al., Nat. Genet. 35:158-164 (2003)). Перешкоджання утворенню хромофору може призвести до прогресуючої дегенерації сітківки і може дати фенотип, подібний до вродженого амаврозу Лебера (ВАЛ), що є дуже рідкісним генетичним станом, який вражає дітей незабаром після народження. Суть винаходу 2 UA 110089 C2 5 10 Отже, існує потреба в ефективному лікуванні очних хвороб або розладів, що призводять до офтальмічної дисфункції, включаючи ті, що описані вище. Зокрема, відчувається нагальна потреба в композиціях і способах для лікування хвороби Старгардта і вікової макулярної дегенерації (ВМД) без спричинення до подальших небажаних побічних ефектів, таких як прогресуюча дегенерація сітківки, ВАЛ-подібні стани, нічна сліпота або системний дефіцит вітаміну А. Існує потреба також в ефективному лікуванні інших офтальмічних хвороб і розладів, які несприятливо впливають на сітківку. В одному варіанті здійснення пропонується сполука формули (А) або її таутомер, стереоізомер, геометричний ізомер або її фармацевтично прийнятні сольват, гідрат, сіль, Nоксид або попередник лікарського засобу: (R33) n R3 R 4 R 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5 O Z R 12 N R 11 формула (A), де: 9 10 1 2 31 32 9 10 1 2 36 37 Z – це -C(R )(R )-C(R )(R )-, -X-C(R )(R )-, -C(R )(R )-C(R )(R )-C(R )(R )- або -X31 32 1 2 C(R )(R )-C(R )(R )-; 1 2 6 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, галогену, алкілу C1-C5, фторалкілу, -OR 7 8 1 2 або -NR R ; або R і R разом утворюють оксо; 31 32 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу C1-C5 або фторалкілу; 36 37 6 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, галогену, алкілу C1-C5, фторалкілу, -OR 7 8 36 37 36 1 або –NR R ; або R і R разом утворюють оксо; або необов'язково, R і R разом утворюють 36 1 прямий зв'язок, щоб забезпечити подвійний зв'язок; або необов'язково, R і R разом 37 2 утворюють прямий зв'язок, а R і R разом утворюють подвійний зв'язок, щоб забезпечити потрійний зв'язок; 3 4 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу, алкенілу, фторалкілу, арилу, 3 4 гетероарилу, карбоциклілу або C-приєднаного гетероциклілу; або R і R , разом з атомом 3 4 вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоцикліл або гетероцикліл; або R і R разом утворюють іміно; 5 R є алкілом C5-C15 або карбоциклоалкілом; 7 8 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу, карбоциклілу, гетероциклілу, 13 13 13 або 24 25 7 8 C(=O)R , SO2R , CO2R SO2NR R ; або R і R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють N-гетероцикліл; 30 35 35 X – це -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R )-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR )- або -C(=N-OR )-; 9 10 19 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, галогену, алкілу, фторалкілу, -OR , 20 21 9 10 9 1 NR R або карбоциклілу; або R і R утворюють оксо; або необов'язково, R і R разом 9 1 утворюють прямий зв'язок, щоб забезпечити подвійний зв'язок; або необов'язково, R і R разом 10 2 утворюють прямий зв'язок, і R з R разом утворюють прямий зв'язок, щоб забезпечити потрійний зв'язок; 11 12 23 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу, карбоциклілу, -C(=O)R , 23 23 або 28 29 11 12 C(NH)NH2, SO2R , CO2R SO2NR R ; або R і R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють N-гетероцикліл; 13 22 23 кожний з R , R і R незалежно вибираються з алкілу, гетероалкілу, алкенілу, арилу, аралкілу, карбоциклілу, гетероарилу або гетероциклілу; 6 19 30 34 35 R , R , R , R і R , кожний незалежно, є воднем або алкілом; 20 21 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу, карбоциклілу, гетероциклілу, 22 22 22 26 27 20 21 C(=O)R , SO2R , CO2R або SO2NR R ; або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють N-гетероцикліл; і 24 25 26 27 28 29 кожний з R , R , R , R , R і R незалежно вибираються з водню, алкілу, алкенілу, фторалкілу, арилу, гетероарилу, карбоциклілу або гетероциклілу; 33 34 кожний R незалежно вибирається з галогену, OR , алкілу або фторалкілу; а n є 0, 1, 2, 3 5 або 4; за тієї умови, що R не є 2-(циклопропил)-1-етилом або незаміщеним нормальним алкілом. В іншому варіанті здійснення пропонується сполука формули (А), де: 9 10 1 2 31 32 9 10 1 2 36 37 Z – це -C(R )(R )-C(R )(R )-, -X-C(R )(R )-, –C(R )(R )-C(R )(R )-C(R )(R )- або -X31 32 1 2 C(R )(R )-C(R )(R )-; 1 2 6 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, галогену, алкілу C 1-C5, фторалкілу, -OR 7 8 1 2 або -NR R ; або R і R разом утворюють оксо; 3 UA 110089 C2 31 5 10 15 20 25 32 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу C1-C5 або фторалкілу; 36 37 6 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, галогену, алкілу C 1-C5, фторалкілу, -OR 7 8 36 37 або –NR R ; або R і R разом утворюють оксо; 3 4 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу, алкенілу, фторалкілу, арилу, 3 4 гетероарилу, карбоциклілу або C-приєднаного гетероциклілу; або R і R , разом з атомом 3 4 вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоцикліл або гетероцикліл; або R і R разом утворюють іміно; 5 R є алкілом C5-C15 або карбоциклілалкілом; 7 8 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу, карбоциклілу, гетероциклілу, 13 13 13 або 24 25 7 8 C(=O)R , SO2R , CO2R SO2NR R ; або R і R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють N-гетероцикліл; 30 35 35 X is –O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R )-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR )- або -C(=N-OR )-; 9 10 19 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, галогену, алкілу, фторалкілу, -OR , 20 21 9 10 NR R або карбоциклілу; або R і R утворюють оксо; 11 12 23 23 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу, карбоциклілу, -C(=O)R , SO2R , 23 або 28 29 11 12 CO2R SO2NR R ; або R і R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють N-гетероцикліл; 13 22 23 кожний з R , R і R незалежно вибираються з алкілу, гетероалкілу, алкенілу, арилу, аралкілу, карбоциклілу, гетероарилу або гетероциклілу; 6 19 30 34 35 R , R , R , R і R , кожний незалежно, є воднем або алкілом; 20 21 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу, карбоциклілу, гетероциклілу, 22 22 22 26 27 20 21 C(=O)R , SO2R , CO2R або SO2NR R ; або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють N-гетероцикліл; і 24 25 26 27 28 29 кожний з R , R , R , R , R і R незалежно вибираються з водню, алкілу, алкенілу, фторалкілу, арилу, гетероарилу, карбоциклілу або гетероциклілу; 33 34 кожний R незалежно вибирається з водню, OR , алкілу або фторалкілу; а n є 0, 1, 2, 3 або 4. В іншому варіанті здійснення пропонується сполука, що має структуру формули (В): (R33) n R3 R 4 R 30 35 40 45 50 5 O Z R 12 N R 11 формула (B) де: 9 10 1 2 31 32 Z – це -C(R )(R )-C(R )(R )- або -O-C(R )(R )-; 1 2 6 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, галогену, алкілу C 1-C5, фторалкілу, -OR 7 8 1 2 або -NR R ; або R і R разом утворюють оксо; 31 32 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу C1-C5 або фторалкілу; 3 4 3 4 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню або алкілу; або R і R разом утворюють іміно; 5 R є алкілом C5-C15 або карбоциклілалкілом; 7 8 13 7 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу, карбоциклілу або -C(=O)R ; або R 8 і R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють N-гетероцикліл; 9 10 19 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, галогену, алкілу, фторалкілу, -OR , 20 21 9 10 NR R або карбоциклілу; або R і R разом утворюють оксо; 11 12 23 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу, карбоциклілу або -C(=O)R ; або 11 12 R і R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють N-гетероцикліл; і 13 22 23 кожний R , R і R незалежно вибирається з алкілу, алкенілу, арилу, аралкілу, карбоциклілу, гетероарилу або гетероциклілу; 6 19 34 R , R і R , кожний незалежно, вибираються з водню або алкілу; 33 34 кожний R незалежно вибирається з галогену, OR , алкілу або фторалкілу; а n є 0, 1, 2, 3 або 4; 20 21 22 20 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу, карбоциклілу, -C(=O)R ; або R і 21 R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють N-гетероцикліл; і 24 25 26 27 28 29 кожний R , R , R , R , R і R незалежно вибираються з водню, алкілу, алкенілу, фторалкілу, арилу, гетероарилу, карбоциклілу або гетероциклілу. В іншому варіанті здійснення пропонується сполука, що має структуру формули (С): 4 UA 110089 C2 (R 33) n R 14 R 15 R 16 R 17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 O R18 11 R 1 R2 R N 12 R R 9 10 3 4 R R R формула (C), де: 1 2 6 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, галогену, алкілу C 1-C5, фторалкілу, -OR 7 8 1 2 або –NR R ; або R і R разом утворюють оксо; 3 4 3 4 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню або алкілу; або R і R разом утворюють іміно; 7 8 13 7 R і R кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу, карбоциклілу або -C(=O)R ; або R 8 і R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють N-гетероцикліл; 9 10 19 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, галогену, алкілу, фторалкілу, -OR , 20 21 9 10 NR R або карбоциклілу; або R і R разом утворюють оксо; 11 12 23 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу, карбоциклілу або -C(=O)R ; або 11 12 R і R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють N-гетероцикліл; 13 22 23 кожний R , R і R незалежно вибирається з алкілу, алкенілу, арилу, аралкілу, карбоциклілу, гетероарилу або гетероциклілу; 6 19 34 R , R іR , кожний незалежно є воднем або алкілом; 20 21 22 20 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу, карбоциклілу, -C(=O)R ; або R і 21 R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють N-гетероцикліл; і 24 25 26 27 28 29 кожний R , R , R , R , R і R незалежно вибирається з водню, алкілу, алкенілу, фторалкілу, арилу, гетероарилу, карбоциклілу або гетероциклілу; 14 15 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню або алкілу; 16 17 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу C1-C13, гало або фторалкілу; або 16 17 R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоцикліл; 33 34 кожний R незалежно вибирається з галогену, OR , алкілу або фторалкілу; а n є 0, 1, 2, 3 або 4; і 18 R вибирається з водню, алкілу, алкокси, гідрокси, гало або фторалкілу. В подальшому варіанті здійснення пропонується сполука формули (С), в якій n є 0 і кожний з 11 12 R і R є воднем. 3 В подальшому варіанті здійснення пропонується сполука формули (С), в якій кожний з R , 4 14 15 R , R і R є воднем. В подальшому варіанті здійснення пропонується сполука формули (С), в якій 1 2 6 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, галогену, алкілу C 1-C5 або -OR ; 9 10 19 9 10 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, галогену, алкілу або -OR ; або R і R разом утворюють оксо; 6 19 R і R , кожний незалежно, є воднем або алкілом; 16 17 R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоцикліл; і 18 R вибирається з водню, алкокси або гідрокси. 16 17 В подальшому варіанті здійснення пропонується сполука формули (С), в якій R і R , разом 18 з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклогексил або циклогептил і R є воднем або гідрокси; 16 17 В подальшому варіанті здійснення пропонується сполука формули (С), в якій R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклобутил, циклопентил, циклогексил, 18 циклогептил або циклооктил і R є воднем або гідрокси; 11 В подальшому варіанті здійснення пропонується сполука формули (С), в якій R є воднем і 12 23 23 R є -C(=O)R , де R є алкілом. В подальшому варіанті здійснення пропонується сполука формули (С), в якій 1 2 6 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, галогену, алкілу C1-C5 або -OR ; 9 10 19 9 10 R і R кожний незалежно, вибираються з водню, галогену, алкілу або –OR ; або R і R разом утворюють оксо; 6 19 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню або алкілу; 16 17 R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоцикліл; і 18 R є воднем, гідрокси або алкокси. В подальшому варіанті здійснення пропонується сполука формули (С), в якій n є 0; 16 17 R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопентил або циклогексил; і 5 UA 110089 C2 18 5 R є воднем або гідрокси. В подальшому варіанті здійснення пропонується сполука формули (С), в якій 1 2 6 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, галогену, алкілу C 1-C5 або -OR ; 9 10 19 9 10 R і R кожний незалежно, вибираються з водню, галогену, алкілу або –OR ; або R і R разом утворюють оксо; 6 19 R і R , кожний незалежно, є воднем або алкілом; 16 17 R і R незалежно вибираються з алкілу C1-C13; і 18 R є воднем, гідрокси або алкокси. В додатковому варіанті здійснення пропонується сполука, що має структуру формули (D): (R 33)n R 14 10 15 20 25 30 35 R 16 R 17 R 15 O R18 11 R31 R32 R N 12 O R R3 R 4 формула (D), де: 31 32 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу C1-C5 або фторалкілу; 3 4 3 4 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню або алкілу; або R і R разом утворюють іміно; 11 12 23 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу, карбоциклілу або -C(=O)R ; або 11 12 R і R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють N-гетероцикліл; 23 R вибирається з алкілу, алкенілу, арилу, карбоциклілу, гетероарилу або гетероциклілу; 14 15 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню або алкілу; 16 17 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу C1-C13, гало або фторалкілу; або 16 17 R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоцикліл; 18 R вибирається з водню, алкілу, алкокси, гідрокси, гало або фторалкілу; 34 R є воднем або алкілом; і 33 34 кожний R незалежно вибирається з водню, OR , алкілу або фторалкілу; а n є 0, 1, 2, 3 або 4. В подальшому варіанті здійснення пропонується сполука формули (D), в якій n є 0, а кожний 11 12 з R і R є воднем. 3 4 В подальшому варіанті здійснення пропонується сполука формули (D), в якій кожний R , R , 14 15 R і R є воднем. 31 32 В подальшому варіанті здійснення пропонується сполука формули (D), в якій R і R , кожний незалежно, є воднем або алкілом C1-C5; 16 17 R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоцикліл; і 18 R є воднем, гідрокси або алкокси. 16 17 В подальшому варіанті здійснення пропонується сполука формули (D), в якій R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопентил, циклогексил або 18 циклогептил і R є воднем або гідрокси. 31 32 В подальшому варіанті здійснення пропонується сполука формули (D), в якій R і R , 18 кожний незалежно, вибираються з водню або алкілу C1-C5; і R є воднем, гідрокси або алкокси. В подальшому варіанті здійснення пропонується сполука формули (Е): (R 33)n R 14 R 15 40 45 50 R 16 R 17 O R18 11 R31 R32 R N 12 X R R3 R 4 формула (E), де: 30 35 35 X є -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R )-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR )- або -C(=N-OR )-; 31 32 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу C1-C5 або фторалкілу; 3 4 3 4 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню або алкілу; або R і R разом утворюють іміно; 11 12 23 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу, карбоциклілу або -C(=O)R ; або 11 12 R і R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють N-гетероцикліл; 23 R вибирається з алкілу, алкенілу, арилу, карбоциклілу, гетероарилу або гетероциклілу; 14 15 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню або алкілу; 16 17 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу C1-C13, гало або фторалкілу; або 16 17 R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоцикліл; 6 UA 110089 C2 30 5 10 15 34 35 R , R і R , кожний незалежно, є воднем або алкілом; 18 R вибирається з водню, алкілу, алкокси, гідрокси, гало або фторалкілу; 33 34 кожний R незалежно вибирається з галогену, OR , алкілу або фторалкілу; а n є 0, 1, 2, 3 або 4. В подальшому варіанті здійснення пропонується сполука формули (Е), в якій n є 0 і кожний 11 12 R і R є воднем. 3 4 В подальшому варіанті здійснення пропонується сполука формули (Е), в якій кожний R , R , 14 15 R і R є воднем. В подальшому варіанті здійснення пропонується сполука формули (Е), в якій 31 32 R і R , кожний незалежно, є воднем або алкілом C1-C5; 16 17 R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоцикліл; і 18 R є воднем, гідрокси або алкокси. 16 17 В подальшому варіанті здійснення пропонується сполука формули (Е), в якій R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопентил, циклогексил або 18 циклогептил і R є воднем або гідрокси. 31 32 В подальшому варіанті здійснення пропонується сполука формули (Е), в якій R і R , 18 кожний незалежно, вибираються з водню або алкілу C1-C5; і R є воднем, гідрокси або алкокси. В додатковому варіанті здійснення пропонується сполука формули (А), вибрана з групи, яка включає: NH2 O NH2 O OH , 20 , OH NH2 O O NH2 O , , NH 2 O NH 2 O OH , NH 2 O OH , NH 2 O NH 2 O O OH , NH 2 O OH , OH , OH OH OH O , NH 2 O OH O O NH 2 O NH2 O 25 , H N O OH , NH2 , O , O , NH2 , 7 UA 110089 C2 NH 2 O , NH 2 O OH OH O OH , O NH2 O , O , NH 2 O , OH O NH 2 O OH O NH2 O OH , NH 2 O NH 2 O , OH O O , NH 2 O , 5 NH 2 O OH , NH 2 O OH NH 2 O OH NH 2 O , , NH 2 O OH , , O O H N O O NH 2 O OH O NH 2 OH O OH , , NH 2 O , 10 NH 2 O OH , NH 2 O NH 2 O OH , O , NH 2 O OH , 8 , UA 110089 C2 NH 2 O OH O OH , NH 2 O O NH 2 O O , O NH 2 O O , NH 2 NH 2 O , , NH 2 O OH NH 2 O OH , NH 2 O O OH 5 , NH 2 O , , NH 2 O O , O O NH 2 O NH 2 O O NH 2 O , NH 2 O OH NH 2 O OH OH NH 2 O NH 2 O , NH 2 O OH , NH 2 O O O , NH2 O O OH , NH 2 , NH 2 O , O , OH NH 2 O , , , 10 , NH 2 , O , O NH2 , 9 , UA 110089 C2 NH 2 O NH 2 O OH OH , O NH 2 O OH O O , O NH 2 S O O , , NH2 O N O O NH2 NH 2 N , , NH 2 N H NH 2 S , NH 2 S O , O NH 2 , , 5 OH OH NH 2 O OH HO OH , NH 2 HO O OH HO , NH 2 O OH , NH2 HO O OH O NH 2 O NH2 O OH , O NH 2 , , NH 2 , , F O 10 15 NH 2 O NH 2 OH NH ,і . В ще інших варіантах здійснення пропонується сполука, що має структуру формули (І): R11 R1 R2 N R5 O X R12 R3 R4 формула (I) як таутомер або суміш таутомерів, або як фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват, N-оксид або попередник лікарського засобу, де: R1 і R2 є однаковими або різними і незалежно один від одного воднем, галогеном, алкілом, 10 UA 110089 C2 5 10 15 фторалкілом, -OR6, -NR7R8 або карбоцикліл; або R1 і R2 утворюють оксо; R3 і R4 є однаковими або різними і незалежно один від одного воднем або алкілом; R5 є алкілом C5-C15 або карбоциклілалкілом; R6 є воднем або алкілом; R7 і R8 є однаковими або різними і незалежно один від одного воднем, алкілом, карбоциклілом або -C(=O)R13; або R7 і R8, разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють N-гетероцикліл; X є -C(R9)(R10)- або -O-; R9 і R10 є однаковими або різними і незалежно один від одного воднем, галогеном, алкілом, фторалкілом, -OR6, -NR7R8 або карбоциклілом; або R9 і R10 утворюють оксо; R11 і R12 є однаковими або різними і незалежно один від одного воднем, алкілом, або C(=O)R13; або R11 і R12, разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють N-гетероцикліл; і R13 є алкілом, алкенілом, арилом, аралкілом, карбоциклілом, гетероарилом або гетероциклілом. Також пропонуються сполуки, що мають структури за будь-якою з формул (II), (IIa) або (IIb): R14 R15 R16 R1 O R2 X R17 R18 R11 N R12 R3 R4 формула (II) R14 R15 R16 20 O R17 R18 R1 R9 R10 R R R12 3 4 формула (IIa) R1 O O R17 R18 25 30 35 40 45 R11 N R14 R15 R16 R2 R2 R11 N R12 R3 R4 формула (IIb) де R1, R2, R3, R4, R5, R9, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17 і R18 є такими, як визначено вище і тут (дивись Докладний опис). В додатковому варіанті здійснення пропонується фармацевтична композиція, що включає фармацевтично прийнятний носій і сполуку, описану тут, включаючи без обмеження сполуку за будь-якою з формул (A)-(E), (I), (IIa), (IIb) або їх відповідні структурні похідні. В ще іншому варіанті здійснення пропонується сполука, яка пригнічує вироблення 11-cisретинолу з IC50 біля 1 мкМ або менше при тестуванні in vitro з використанням екстракту клітин, які експресують RPE65 і LRAT, причому цей екстракт додатково містить CRALBP, а сполука є стабільною в розчині щонайменше біля 1 тижня при кімнатній температурі. В одному спеціальному варіанті здійснення така сполука пригнічує вироблення 11-cis-ретинолу з IC50 біля 100 нМ або менше при тестуванні in vitro з використанням екстракту клітин, які експресують RPE65 і LRAT, причому цей екстракт додатково містить CRALBP, а сполука є стабільною в розчині щонайменше біля 1 тижня при кімнатній температурі. В подальшому варіанті здійснення сполука за цим винаходом пригнічує вироблення 11-cis-ретинолу з IC50 біля 10 нМ або менше при тестуванні in vitro з використанням екстракту клітин, які експресують RPE65 і LRAT, причому цей екстракт додатково містить CRALBP, а сполука є стабільною в розчині щонайменше біля 1 тижня, 1 місяця, 2 місяців, 4 місяців, 6 місяців, 8 місяців, 10 місяців, 1 року, 2 років, 5 років або довше при кімнатній температурі. В додатковому варіанті здійснення пропонується не ретиноїдна сполука, яка пригнічує реакцію ізомерази, що приводить до продукції 11-cis-ретинолу, де вказана реакція ізомерази здійснюється в ретинальному пігментному епітелії (РПЕ) і де вказана сполука має величину ED50 1 мг/кг або менше при введенні суб'єкту. В подальшому варіанті здійснення пропонується сполука, що не є ретиноїдом, а величина ED50 вимірюється після введення однієї дози сполуки вказаному суб'єкту впродовж приблизно 2 годин або довше. В одному додатковому варіанті здійснення така сполука є аміном, зв'язаним алкоксифенілом. В подальшому варіанті здійснення така сполука не є ретиноїдом. 11 UA 110089 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В подальшому варіанті здійснення пропонується фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку, яка пригнічує вироблення 11-cis-ретинолу з IC50 біля 1 мкМ або менше при тестуванні in vitro з використанням екстракту клітин, які експресують RPE65 і LRAT, причому цей екстракт додатково містить CRALBP, а сполука є стабільною в розчині щонайменше біля 1 тижня при кімнатній температурі. В додатковому варіанті здійснення пропонується фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку, що не є ретиноїдом, яка пригнічує реакцію ізомерази, що приводить до продукції 11-cisретинолу, де вказана реакція ізомерази здійснюється в ретинальному пігментному епітелії (РПЕ) і де вказана сполука має величину ED50 1 мг/кг або менше при введенні суб'єкту. В іншому варіанті здійснення даного винаходу пропонується спосіб модулювання потоку хромофору в ретиноїдному циклі, який включає введення суб'єкту сполуки, описаної тут, включаючи сполуку за будь-якою з формул (A)-(E), (I), (IIa), (IIb) та їх відповідні структурні похідні. В подальшому варіанті здійснення такий спосіб забезпечує зменшення пігменту ліпофусцину, накопичуваного в оці суб'єкта. В ще іншому варіанті здійснення пігментом ліпофусцин є N-ретиніліден-N-ретиніл-етаноламін (A2E). В ще іншому варіанті здійснення пропонується спосіб лікування офтальмічної хвороби або розладу у суб'єкта, який включає введення цьому суб'єкту сполук або фармацевтичної композиції, описаних тут. В подальшому варіанті здійснення офтальмічною хворобою або розладом є вікова макулярна дегенерація або макулярна дистрофія Старгардта. В подальшому варіанті здійснення такий спосіб забезпечує зменшення пігменту ліпофусцину, накопичуваного в оці суб'єкта. В ще іншому варіанті здійснення пігментом ліпофусцин є N-ретиніліден-N-ретинілетаноламін (A2E). В додаткових варіантах здійснення офтальмічна хвороба або розлад вибираються з відшарування сітківки, геморагічної ретинопатії, retinitis pigmentosa, дистрофії колбочок-паличок, дистрофії очного дна Сорсбі, невропатії зорового нерва, запальної хвороби сітківки, діабетичної ретинопатії, діабетичної макулопатії, оклюзії кровоносних судин сітківки, ретинопатії недоношеності або пов'язаного з реперфузією ураження сітківки при ішемії, проліферативної вітреоретинопатії, дистрофії сітківки, спадкової невропатії зорового нерва, увеїту, травми сітківки, ретинального розладу, асоційованого з хворобою Альцгеймера, ретинального розладу, асоційованого з множинним склерозом, ретинального розладу, асоційованого з хворобою Паркінсона, ретинального розладу, асоційованого з вірусною інфекцією, ретинального розладу, пов'язаного з надмірним піддаванням дії світла, міопії і ретинального розладу, пов'язаного зі СНІДом. В подальшому варіанті здійснення пропонується спосіб пригнічення адаптації до темряви клітини паличкового фоторецептору сітківки, який включає контактування сітківки зі сполукою, описаною тут, включаючи сполуку за будь-якою з формул (A)-(E), (I), (IIa), (IIb) та їх відповідні структурні похідні. В додатковому варіанті здійснення пропонується спосіб пригнічення регенерації родопсину в клітині паличкового фоторецептору сітківки, який включає контактування сітківки зі сполукою, описаною тут, включаючи сполуку за будь-якою з формул (A)-(E), (I), (IIa), (IIb) та їх відповідні структурні похідні, сполукою, яка пригнічує продукцію 11-cis-ретинолу з IC50 біля 1 мкМ або менше при тестуванні in vitro з використанням екстракту клітин, які експресують RPE65 і LRAT, причому цей екстракт додатково містить CRALBP, а сполука є стабільною в розчині щонайменше біля 1 тижня при кімнатній температурі, або сполукою, що не є ретиноїдом, яка пригнічує реакцію ізомерази, що приводить до продукції 11-cis-ретинолу, де вказана реакція ізомерази здійснюється в ретинальному пігментному епітелії (РПЕ) і де вказана сполука має величину ED50 1 мг/кг або менше при введенні суб'єкту. В подальшому варіанті здійснення пропонується спосіб зменшення ішемії в оці суб'єкта, який включає введення цьому суб'єкту фармацевтичної композиції, що містить сполуку за будьякою з формул (A)-(E), (I), (IIa), (IIb) та їх відповідні структурні похідні, сполуку, яка пригнічує продукцію 11-cis-ретинолу з IC50 біля 1 мкМ або менше при тестуванні in vitro з використанням екстракту клітин, які експресують RPE65 і LRAT, причому цей екстракт додатково містить CRALBP, а сполука є стабільною в розчині щонайменше біля 1 тижня при кімнатній температурі, або сполуку, що не є ретиноїдом, яка пригнічує реакцію ізомерази, що приводить до продукції 11-cis-ретинолу, де вказана реакція ізомерази здійснюється в ретинальному пігментному епітелії (РПЕ) і де вказана сполука має величину ED50 1 мг/кг або менше при введенні суб'єкту. В подальшому варіанті здійснення ця фармацевтична композиція вводиться в таких умовах і в такий момент часу, які є достатніми, щоб пригнітити адаптацію до темряви клітини паличкового фоторецептору, тим самим зменшуючи ішемію в оці. В подальшому варіанті здійснення пропонується спосіб пригнічення неоваскуляризації в 12 UA 110089 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сітківці ока суб'єкта, який включає введення цьому суб'єкту фармацевтичної композиції, що містить сполуку за будь-якою з формул (A)-(E), (I), (IIa), (IIb) та їх відповідні структурні похідні. В одному конкретному варіанті здійснення ця фармацевтична композиція вводиться в таких умовах і в такий момент часу, які є достатніми, щоб пригнітити адаптацію до темряви клітини паличкового фоторецептору, тим самим пригнічуючи неоваскуляризацію в сітківці. В подальшому варіанті здійснення пропонується спосіб пригнічення дегенерації ретинальної клітини в сітківці, що включає контактування сітківки з фармацевтичною композицією, що містить сполуку формули (А), або сполуку, яка пригнічує продукцію 11-cis-ретинолу з IC50 біля 1 мкМ або менше при тестуванні in vitro з використанням екстракту клітин, які експресують RPE65 і LRAT, причому цей екстракт додатково містить CRALBP, а сполука є стабільною в розчині щонайменше біля 1 тижня при кімнатній температурі, або сполуку, що не є ретиноїдом, яка пригнічує реакцію ізомерази, що приводить до продукції 11-cis-ретинолу, де вказана реакція ізомерази здійснюється в ретинальному пігментному епітелії (РПЕ) і де вказана сполука має величину ED50 1 мг/кг або менше при введенні суб'єкту. В подальшому варіанті здійснення ця фармацевтична композиція вводиться в таких умовах і в такий момент часу, які є достатніми, щоб пригнітити адаптацію до темряви клітини паличкового фоторецептору, тим самим зменшуючи ішемію в оці. В одному конкретному варіанті здійснення пропонується спосіб, в якому ретинальна клітина є ретинальною нейрональною клітиною. В певному варіанті здійснення ретинальна нейрональна клітина є клітиною фоторецептору. В іншому варіанті здійснення пропонується спосіб лікування офтальмічної хвороби або розладу у суб'єкта, який включає введення цьому суб'єкту фармацевтичної композиції, що містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку, що має структуру за будь-якою з формул (A)-(E), (I), (IIa), (IIb), як описано вище і тут. В одному варіанті здійснення офтальмічною хворобою або розладом є хвороба або розлад сітківки. В конкретних варіантах здійснення хворобою або розладом сітківки є вікова макулярна дегенерація або макулярна дистрофія Старгардта. В іншому варіанті здійснення офтальмічна хвороба або розлад вибираються з відшарування сітківки, геморагічної ретинопатії, retinitis pigmentosa, дистрофії колбочок-паличок, дистрофії очного дна Сорсбі, невропатії зорового нерва, запальної хвороби сітківки, проліферативної вітреоретинопатії, дистрофії сітківки, спадкової невропатії зорового нерва, увеїту, травми сітківки, ретинального розладу, асоційованого з хворобою Альцгеймера, ретинального розладу, асоційованого з множинним склерозом, ретинального розладу, асоційованого з хворобою Паркінсона, ретинального розладу, асоційованого з вірусною інфекцією, ретинального розладу, пов'язаного з надмірним піддаванням дії світла, міопії і ретинального розладу, пов'язаного зі СНІДом. В ще іншому варіанті здійснення офтальмічна хвороба або розлад вибираються з діабетичної ретинопатії, діабетичної макулопатії, оклюзії кровоносних судин сітківки, ретинопатії недоношеності або пов'язаного з реперфузією ураження сітківки при ішемії. Також пропонується спосіб зменшення ліпофусцинового пігменту, накопичуваного в сітківці суб'єкта, який включає введення цьому суб'єкту описаної тут фармацевтичної композиції. В одному варіанті здійснення ліпофусциновим пігментом є N-ретиніліден-N-ретиніл-етаноламін (A2E). В іншому варіанті здійснення пропонується спосіб пригнічення trans-cis ізомерази щонайменше в одному циклі перетворень родопсину в клітині, який включає контактування цієї клітини зі сполукою, що має структуру за будь-якою з формул (A)-(E), (I), (IIa), (IIb), як описано тут, тим самим пригнічуючи trans-cis ізомеразу щонайменше один циклі перетворень родопсину. В певному варіанті здійснення ця клітина є клітиною ретинального пігментного епітелію (РПЕ). Також пропонується, в іншому варіанті здійснення, спосіб пригнічення trans-cis ізомерази щонайменше в одному циклі перетворень родопсину у суб'єкта, який включає введення цьому суб'єкту фармацевтичної композиції, що містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку, що має структуру за будь-якою з формул (A)-(E), (I), (IIa), (IIb), як описано тут. В певних варіантах здійснення суб'єктом є людина або тварина, що не є людиною. В конкретних варіантах здійснення способів, описаних вище і тут, пригнічується накопичення ліпофусцинового пігменту в оці суб'єкта і в певних конкретних варіантах здійснення цим ліпофусциновим пігментом є N-ретиніліден-N-ретиніл-етаноламін (A2E). В певних інших варіантах здійснення пригнічується дегенерація ретинальної клітини. В спеціальному варіанті здійснення цією ретинальною клітиною є ретинальна нейрональна клітина, де ретинальною нейрональною клітиною є клітина фоторецептору, амакринова клітина (клітина сітківки, позбавлена аксону), горизонтальна клітина, гангліонарна клітина або біполярна клітина. В певному конкретному варіанті здійснення ретинальна клітина є клітиною ретинального пігментного епітелію (РПЕ). 13 UA 110089 C2 В додатковому варіанті здійснення пропонується фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку формули (А) або її таутомер, стереоізомер, геометричний ізомер або фармацевтично прийнятний сольват, гідрат, сіль, N-оксид або попередник лікарського засобу: (R33) n R3 R 4 R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5 O Z R 12 N R 11 формула (A) де: 9 10 1 2 31 32 9 10 1 2 36 37 Z – це -C(R )(R )-C(R )(R )-, -X-C(R )(R )-, –C(R )(R )-C(R )(R )-C(R )(R )- або -X31 32 1 2 C(R )(R )-C(R )(R )-; 1 2 6 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, галогену, алкілу C 1-C5, фторалкілу, -OR 7 8 1 2 або –NR R ; або R і R разом утворюють оксо; 31 32 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу C1-C5 або фторалкілу; 36 37 6 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, галогену, алкілу C 1-C5, фторалкілу, -OR 7 8 36 37 36 1 або –NR R ; або R і R разом утворюють оксо; або необов'язково, R і R разом утворюють 36 1 прямий зв'язок, щоб забезпечити подвійний зв'язок; або необов'язково, R і R разом 37 2 утворюють прямий зв'язок, щоб забезпечити подвійний зв'язок; і R з R разом утворюють прямий зв'язок, щоб забезпечити потрійний зв'язок; 3 4 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу, алкенілу, фторалкілу, арилу, 3 4 гетероарилу, карбоциклілу або C-приєднаного гетероциклілу; або R і R , разом з атомом 3 4 вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють карбоцикліл або гетероцикліл; або R і R разом утворюють іміно; 5 R є алкілом C5-C15 або карбоциклілалкілом; 7 8 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу, карбоциклілу, гетероциклілу, 13 13 13 або 24 25 7 8 C(=O)R , SO2R , CO2R SO2NR R ; або R іR , разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють N-гетероцикліл; 30 35 35 X є –O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R )-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR )- або -C(=N-OR )-; 9 10 19 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, галогену, алкілу, фторалкілу, -OR , 20 21 9 10 9 1 NR R або карбоциклілу; або R і R утворюють оксо; або необов'язково, R і R разом 9 1 утворюють прямий зв'язок, щоб забезпечити подвійний зв'язок; або необов'язково, R і R разом 10 2 утворюють прямий зв'язок, і R з R разом утворюють прямий зв'язок, щоб забезпечити потрійний зв'язок; 11 12 23 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу, карбоциклілу, -C(=O)R , 23 23 або 28 29 11 12 C(NH)NH2, SO2R , CO2R SO2NR R ; або R і R , разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють N-гетероцикліл; 13 22 23 кожний R , R і R незалежно вибирається з алкілу, гетероалкілу, алкенілу, арилу, аралкілу, карбоциклілу, гетероарилу або гетероциклілу; 6 19 30 34 35 R , R , R , R і R , кожний незалежно, є воднем або алкілом; 20 21 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу, карбоциклілу, гетероциклілу, 22 22 22 26 27 20 21 C(=O)R , SO2R , CO2R або SO2NR R ; або R і R , разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють N-гетероцикліл; 24 25 26 27 28 29 кожний R , R , R , R , R і R незалежно вибирається з водню, алкілу, алкенілу, фторалкілу, арилу, гетероарилу, карбоциклілу або гетероциклілу; 33 34 кожний R незалежно вибирається з галогену, OR , алкілу або фторалкілу; а n є 0, 1, 2, 3 5 або 4; за тієї умови, що R не є 2-(циклопропил)-1-етилом або незаміщеним нормальним алкілом. В додатковому варіанті здійснення пропонується сполука, що не є ретиноїдом, яка пригнічує реакцію ізомерази, що приводить до продукції 11-cis-ретинолу, де вказана реакція ізомерази здійснюється в ретинальному пігментному епітелії (РПЕ) і де вказана сполука має величину ED50 1 мг/кг або менше при введенні суб'єкту. В подальшому варіанті здійснення пропонується сполука, що не є ретиноїдом, величина ED 50 якої вимірюється після введення однієї дози сполуки вказаному суб'єкту впродовж приблизно 2 годин або довше. В подальшому варіанті здійснення пропонується сполука, що не є ретиноїдом, де ця неретиноїдна сполука є алкоксильною сполукою. В додатковому варіанті здійснення пропонується фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку, що не є ретиноїдом, як тут описано. В додатковому варіанті здійснення пропонується спосіб лікування офтальмічної хвороби або розладу у суб'єкта, який включає введення цьому суб'єкту фармацевтичної 14 UA 110089 C2 5 10 15 композиції, яка містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку, що не є ретиноїдом, як тут описано. В додатковому варіанті здійснення пропонується сполука, яка пригнічує вироблення 11-cisретинолу з IC50 біля 1 мкМ або менше при тестуванні in vitro з використанням екстракту клітин, які експресують RPE65 і LRAT, причому цей екстракт додатково містить CRALBP, а сполука є стабільною в розчині щонайменше біля 1 тижня при кімнатній температурі. В подальшому варіанті здійснення ця сполука пригнічує вироблення 11-cis-ретинолу з IC50 біля 0,1 мкМ або менше. В подальшому варіанті здійснення ця сполука пригнічує вироблення 11-cis-ретинолу з IC50 біля 0,01 мкМ або менше. В подальшому варіанті здійснення сполука, яка пригнічує вироблення 11-cis-ретинолу, не є ретиноїдною сполукою. В додатковому варіанті здійснення пропонується фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку, яка пригнічує вироблення 11-cis-ретинолу, як тут описано. В додатковому варіанті здійснення пропонується спосіб лікування офтальмічної хвороби або розладу у суб'єкта, який включає введення цьому суб'єкту фармацевтичної композиції, яка містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку, яка пригнічує вироблення 11-cis-ретинолу, як тут описано. В додатковому варіанті здійснення пропонується спосіб лікування офтальмічної хвороби або розладу у суб'єкта, який включає введення цьому суб'єкту сполуки формули (F) або її таутомеру, стереоізомеру, геометричного ізомеру або фармацевтично прийнятного сольвату, гідрату, солі, N-оксиду або попередника лікарського засобу: (R33) n R3 R 4 R 20 25 30 35 40 45 50 55 5 O Z R 12 N R 11 формула (F) де: 1 2 9 10 1 2 31 32 9 10 1 2 Z – це зв'язок, –C(R )(R )-, –C(R )(R )-C(R )(R )-, -X-C(R )(R )-, –C(R )(R )-C(R )(R )36 37 31 32 1 2 C(R )(R )- або -X-C(R )(R )-C(R )(R )-; 1 2 6 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, галогену, алкілу C1-C5, фторалкілу, -OR 7 8 1 2 або –NR R ; або R і R разом утворюють оксо; 31 32 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу C1-C5 або фторалкілу; 36 37 6 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, галогену, алкілу C 1-C5, фторалкілу, -OR 7 8 36 37 36 1 або –NR R ; або R і R разом утворюють оксо; або необов'язково, R і R разом утворюють 36 1 прямий зв'язок, щоб забезпечити подвійний зв'язок; або необов'язково, R і R разом 37 2 утворюють прямий зв'язок, і R з R разом утворюють прямий зв'язок, щоб забезпечити потрійний зв'язок; 3 4 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу, алкенілу, фторалкілу, арилу, 3 4 гетероарилу, карбоциклілу або C-приєднаного гетероциклілу; або R і R разом з атомом 3 4 вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють карбоцикліл або гетероцикліл; або R і R разом утворюють іміно; 5 R є алкілом C1-C15, карбоциклілалкілом, арилалкілом, гетероарилалкілом або гетероциклілалкілом; 7 8 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу, карбоциклілу, гетероциклілу, 13 13 13 або 24 25 7 8 C(=O)R , SO2R , CO2R SO2NR R ; або R і R , разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють N-гетероцикліл; 30 35 35 X є –O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R )-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR )- або -C(=N-OR )-; 9 10 19 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, галогену, алкілу, фторалкілу, -OR , 20 21 9 10 9 1 NR R або карбоциклілу; або R і R утворюють оксо; або необов'язково, R і R разом 9 1 утворюють прямий зв'язок, щоб забезпечити подвійний зв'язок; або необов'язково, R і R разом 10 2 утворюють прямий зв'язок, а R і R разом утворюють прямий зв'язок, щоб забезпечити потрійний зв'язок; 11 12 23 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу, карбоциклілу, -C(=O)R , 23 23 або 28 29 11 12 C(NH)NH2, SO2R , CO2R SO2NR R ; або R і R , разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють N-гетероцикліл; 13 22 23 кожний R , R і R незалежно вибираються з алкілу, гетероалкілу, алкенілу, арилу, аралкілу, карбоциклілу, гетероарилу або гетероциклілу; 6 19 30 34 35 R , R , R , R і R , кожний незалежно, є воднем або алкілом; 20 21 R і R , кожний незалежно, вибираються з водню, алкілу, карбоциклілу, гетероциклілу, 22 22 22 26 27 20 21 C(=O)R , SO2R , CO2R або SO2NR R ; або R і R , разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють N-гетероцикліл; і 15 UA 110089 C2 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 25 26 27 28 29 кожний R , R , R , R , R і R , незалежно один від одного, вибираються з водню, алкілу, алкенілу, фторалкілу, арилу, гетероарилу, карбоциклілу або гетероциклілу; 33 34 кожний R незалежно вибирається з галогену, OR , алкілу або фторалкілу; а n є 0, 1, 2, 3 або 4. В додатковому варіанті здійснення пропонується спосіб модулювання потоку хромофору в ретиноїдному циклі, який включає введення суб'єкту сполуки формули (F). В подальшому варіанті здійснення пропонується спосіб, який забезпечує зменшення ліпофусцинового пігменту, накопичуваного в оці суб'єкта. В подальшому варіанті здійснення пропонується спосіб, який забезпечує зменшення ліпофусцинового пігменту, накопичуваного в оці суб'єкта, де цим ліпофусциновим пігментом є N-ретиніліден-N-ретиніл-етаноламін (A2E). В подальшому варіанті здійснення пропонується спосіб лікування офтальмічної хвороби або розладу у суб'єкта, як тут описано, який забезпечує зменшення ліпофусцинового пігменту, накопичуваного в оці суб'єкта. В подальшому варіанті здійснення пропонується спосіб лікування офтальмічної хвороби або розладу у суб'єкта, як тут описано, який забезпечує зменшення ліпофусцинового пігменту, накопичуваного в оці суб'єкта, де цим ліпофусциновим пігментом є N-ретиніліден-N-ретиніл-етаноламін (A2E). В подальшому варіанті здійснення пропонується спосіб лікування офтальмічної хвороби або розладу у суб'єкта, як тут описано, де офтальмічною хворобою або розладом є вікова макулярна дегенерація або макулярна дистрофія Старгардта. В подальшому варіанті здійснення пропонується спосіб лікування офтальмічної хвороби або розладу у суб'єкта, як тут описано, де офтальмічна хвороба або розлад вибираються з відшарування сітківки, геморагічної ретинопатії, retinitis pigmentosa, дистрофії колбочок-паличок, дистрофії очного дна Сорсбі, невропатії зорового нерва, запальної хвороби сітківки, діабетичної ретинопатії, діабетичної макулопатії, оклюзії кровоносних судин сітківки, ретинопатії недоношеності або пов'язаного з реперфузією ураження сітківки при ішемії, проліферативної вітреоретинопатії, дистрофії сітківки, спадкової невропатії зорового нерва, увеїту, травми сітківки, ретинального розладу, асоційованого з хворобою Альцгеймера, ретинального розладу, асоційованого з множинним склерозом, ретинального розладу, асоційованого з хворобою Паркінсона, ретинального розладу, асоційованого з вірусною інфекцією, ретинального розладу, пов'язаного з надмірним піддаванням дії світла, міопії і ретинального розладу, пов'язаного зі СНІДом. В подальшому варіанті здійснення пропонується спосіб лікування офтальмічної хвороби або розладу у суб'єкта, як тут описано, який забезпечує зменшення ліпофусцинового пігменту, накопичуваного в оці суб'єкта. В подальшому варіанті здійснення пропонується спосіб лікування офтальмічної хвороби або розладу у суб'єкта, як тут описано, який забезпечує зменшення ліпофусцинового пігменту, накопичуваного в оці суб'єкта, де цим ліпофусциновим пігментом є N-ретиніліден-N-ретиніл-етаноламін (A2E). В іншому варіанті здійснення пропонується спосіб пригнічення адаптації до темряви клітини паличкового фоторецептору сітківки, який включає контактування сітківки зі сполукою формули (F). В іншому варіанті здійснення пропонується спосіб пригнічення адаптації до темряви клітини паличкового фоторецептору сітківки, який включає контактування сітківки зі сполукою, що не є ретиноїдом, як тут описано. В іншому варіанті здійснення пропонується спосіб пригнічення адаптації до темряви клітини паличкового фоторецептору сітківки, який включає контактування сітківки зі сполукою, яка пригнічує вироблення 11-cis-ретинолу, як тут описано. В іншому варіанті здійснення пропонується спосіб пригнічення регенерації родопсину в клітині паличкового фоторецептору сітківки, який включає контактування сітківки зі сполукою формули (F). В іншому варіанті здійснення пропонується спосіб пригнічення регенерації родопсину в клітині паличкового фоторецептору сітківки, який включає контактування сітківки зі сполукою, що не є ретиноїдом, як тут описано. В іншому варіанті здійснення пропонується спосіб пригнічення регенерації родопсину в клітині паличкового фоторецептору сітківки, який включає контактування сітківки зі сполукою, яка пригнічує вироблення 11-cis-ретинолу, як тут описано. В іншому варіанті здійснення пропонується спосіб зменшення ішемії в оці суб'єкта, який включає введення цьому суб'єкту фармацевтичної композиції, що містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку формули (F). В іншому варіанті здійснення пропонується спосіб зменшення ішемії в оці суб'єкта, який включає введення цьому суб'єкту фармацевтичної композиції, що містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку, що не є ретиноїдом, як тут описано. В додатковому варіанті здійснення пропонується спосіб зменшення ішемії в оці суб'єкта, який включає введення цьому суб'єкту фармацевтичної композиції, що містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку, яка пригнічує вироблення 11-cis-ретинолу, як тут описано. В подальшому варіанті здійснення 16 UA 110089 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 пропонується спосіб зменшення ішемії в оці суб'єкта, в якому фармацевтична композиція вводиться в таких умовах і в такий момент часу, які є достатніми для пригнічення адаптації до темряви клітини паличкового фоторецептору, тим самим зменшуючи ішемію в оці. В додатковому варіанті здійснення пропонується спосіб пригнічення неоваскуляризації в сітківці ока суб'єкта, який включає введення цьому суб'єкту фармацевтичної композиції, що містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку, що не є ретиноїдом, як тут описано. В додатковому варіанті здійснення пропонується спосіб пригнічення неоваскуляризації в сітківці ока суб'єкта, який включає введення цьому суб'єкту фармацевтичної композиції, що містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку, яка пригнічує вироблення 11-cis-ретинолу, як тут описано. В подальшому варіанті здійснення пропонується спосіб пригнічення неоваскуляризації в сітківці ока суб'єкта, в якому фармацевтична композиція вводиться в таких умовах і в такий момент часу, які є достатніми для пригнічення адаптації до темряви клітини паличкового фоторецептору, тим самим пригнічуючи неоваскуляризацію в сітківці. В додатковому варіанті здійснення пропонується спосіб пригнічення дегенерації ретинальної клітини в сітківці, який включає контактування сітківки зі сполукою формули (F). В додатковому варіанті здійснення пропонується спосіб пригнічення дегенерації ретинальної клітини в сітківці, який включає контактування сітківки зі сполукою, що не є ретиноїдом, як тут описано. В додатковому варіанті здійснення пропонується спосіб пригнічення дегенерації ретинальної клітини в сітківці, який включає контактування сітківки зі сполукою, що пригнічує вироблення 11cis-ретинолу, як тут описано. В додатковому варіанті здійснення пропонується спосіб пригнічення дегенерації ретинальної клітини в сітківці, де ретинальна клітина є ретинальною нейрональною клітиною. В додатковому варіанті здійснення пропонується спосіб пригнічення дегенерації ретинальної клітини в сітківці, де ретинальна нейрональна клітина є клітиною фоторецептору. В додатковому варіанті здійснення пропонується спосіб зменшення ліпофусцинового пігменту, накопичуваного в сітківці суб'єкта, який включає введення цьому суб'єкту фармацевтичної композиції, що містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку формули (F). В додатковому варіанті здійснення пропонується спосіб зменшення ліпофусцинового пігменту, накопичуваного в сітківці суб'єкта, де ліпофусцином є N-ретиніліден-N-ретинілетаноламін (A2E). В додатковому варіанті здійснення пропонується спосіб зменшення ліпофусцинового пігменту, накопичуваного в сітківці суб'єкта, який включає введення цьому суб'єкту фармацевтичної композиції, що містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку, що не є ретиноїдом, як тут описано. В додатковому варіанті здійснення пропонується спосіб зменшення ліпофусцинового пігменту, накопичуваного в сітківці суб'єкта, який включає введення цьому суб'єкту фармацевтичної композиції, що містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку, що що пригнічує вироблення 11-cis-ретинолу, як тут описано. В додатковому варіанті здійснення пропонується спосіб зменшення ліпофусцинового пігменту, накопичуваного в сітківці суб'єкта, де ліпофусцином є N-ретиніліден-N-ретиніл-етаноламін (A2E). В подальшому варіанті здійснення пропонується спосіб для лікування офтальмічної хвороби або розладу у суб'єкта, який включає введення цьому суб'єкту сполуки формули (F), де сполука формули (F) вибирається з групи, яка містить: NH2 O NH2 O OH , , OH NH2 O O O 45 NH2 O , , NH 2 NH 2 O OH , 17 , UA 110089 C2 NH 2 O O OH , NH 2 O OH NH 2 O , NH 2 O OH , OH OH NH2 O OH OH O OH NH 2 OH , H N O , O 5 O , O NH 2 O NH 2 OH , O , NH 2 O OH , , O O H N O OH O O OH O NH 2 , NH 2 O OH , NH 2 O OH , OH NH 2 O , NH 2 O , NH 2 O OH OH NH 2 O OH , NH 2 O 10 , , NH 2 O OH , , NH 2 O OH O , NH 2 , 18 UA 110089 C2 NH 2 O NH2 O OH , NH2 O NH 2 O OH , , NH 2 O NH 2 O , OH , O , NH2 O OH N NH 2 O S , , NH2 O N 5 NH 2 O NH2 OH , NH , F OH NH 2 O NH 2 O , Br , OH NH 2 O OH NH2 O , , OH NH2 O O NH 2 O , , HO O NH 2 O NH 2 OH F , F O O , O O O 10 NH 2 NH2 O OH , 19 , UA 110089 C2 O OH O NH2 O OH NH2 O OH , , OH NH2 O OH NH2 O OH , HO , OH NH2 O NH2 O OH HO OH , , OH OH NH2 O OH NH 2 O OH , , OH NH 2 O OH 5 O O , N O , O O NH 2 , O O H N , NH 2 H N O , , H N O OH OH OH , H N O N O CF 3 O , H N O NH 2 NH , NH 2 O O , 10 , O NH 2 O F O , NH 2 , 20 , UA 110089 C2 F NH 2 O NH2 O , , NH2 O NH 2 O OH , NH 2 O OH O OH , NH 2 O OH , OH , NH 2 O OH 5 OH NH 2 OH NH 2 O , O , H 2N , O NH2 O HO NH2 O OH O NH 2 O O , NH 2 , NH 2 O OH NH2 OH NH 2 O , O , O , NH 2 O 10 , NH2 O O NH 2 O , , NH 2 O OH , , OH NH 2 O NH 2 O , OH OH NH 2 O OH OH OH O , NH2 O OH , 21 , NH2 O , NH2 O NH 2 O , O NH 2 O , , , UA 110089 C2 NH 2 O O NH 2 O , HO NH 2 O NH 2 O OH HO O , O NH 2 OH HO NH 2 OH , O NH 2 O OH , NH 2 O , O NH 2 10 NH 2 O OH OH OH OH NH 2 OH , , N NH 2 O O , OH OH , OH , NH 2 O OH , 22 , NH 2 O NH 2 HO O , O NH 2 O OH OH NH 2 O NH 2 O , O H2 N NH 2 O , NH 2 OH HO O , , O O NH 2 O OH OH H N NH2 , O , O O O NH 2 O N O HO , , OH 5 , O NH 2 , NH 2 O OH O H N NH 2 O , O O , , UA 110089 C2 HO NH 2 O OH OH , NH 2 O NH 2 O , O NH2 O , O O , NH 2 O OH , OH O O NH2 O , NH 2 O NH 2 O , O O , NH 2 O NH 2 O , 5 O O , NH 2 O NH 2 O , O O , NH 2 O O NH 2 , O , O NH2 O O NH 2 O , , OH O O NH 2 O O NH2 , O O NH 2 , O O , 10 O O , OH NH 2 NH 2 O , O NH 2 , 23 UA 110089 C2 O NH 2 O OH O O O NH 2 O O O O NH 2 NH 2 O O O O NH2 O O O NH 2 O NH 2 O O O O O , NH 2 O H 2N O , OH O , NH 2 NH2 O NH 2 O , O NH 2 O O OH HO O NH 2 , O OH 24 NH 2 NH2 O , , NH 2 O NH 2 OH O NH 2 O , O , O O NH 2 O O , , , HO O O N NH 2 , O NH 2 O O 10 HO NH 2 O , O O , NH 2 H N O , NH 2 O O , O , HO O NH 2 O , , O NH 2 O , , NH 2 O , O O NH 2 O O , O O 5 O , , , , UA 110089 C2 OMe NH 2 O NH 2 O , , Cl O NH 2 O NH 2 O OH , Cl , Cl NH 2 O NH2 O OH Cl , , NH 2 O Cl NH 2 O , MeO NH 2 O , O O NH 2 , 5 Cl , O O O NH 2 O Cl O NH 2 , O O , NH 2 O S NH 2 , O O S O N , NH 2 O S O O , NH 2 NH 2 , O NH 2 , , F O NH 2 O NH 2 , 10 OH , OH NH 2 O OH NH 2 O OH , 25 , UA 110089 C2 HO NH 2 HO O OH HO OH , NH2 HO O OH O , NH2 O OH , NH 2 N H NH 2 O O , NH2 OH і . В одному варіанті здійснення пропонується сполука, вибрана з групи, яка включає: NH2 O NH2 O OH , 5 , OH NH2 O NH 2 O , , NH 2 O OH OH OH OH NH2 O OH , OH OH , NH 2 O NH 2 O O 10 , NH 2 O , NH 2 O , OH O , NH 2 O NH 2 O , OH , O H N O NH 2 O OH O OH , , O O NH 2 O OH H N O OH , OH O NH 2 O OH OH , 26 O O , NH 2 , UA 110089 C2 NH 2 O OH NH 2 O , , NH 2 O NH 2 O OH , NH 2 O OH OH NH 2 OH OH , OH NH2 O , NH 2 O OH , , NH 2 O NH 2 O , NH2 O , 5 , NH 2 O NH 2 O NH 2 O , O , OH , O , NH2 O OH N NH 2 O S , , NH2 O N NH 2 O NH2 OH , NH , F OH NH 2 O O NH 2 , 10 Br OH NH 2 O OH , O , NH2 , 27 UA 110089 C2 OH NH2 O O NH 2 O , , HO O NH 2 O NH 2 OH F , F O O , O O NH 2 O NH2 O OH , , O OH O NH2 O OH NH2 O OH , , OH NH2 O OH 5 NH2 O OH , HO , OH NH2 O NH2 O OH HO OH , , OH OH NH2 O OH NH 2 O OH , OH NH 2 O OH O O 10 H N O O , N O , O , NH 2 , O , NH 2 O , H N , 28