Спосіб лікування порушення жіночого сексуального збудження, порушення жіночого сексуального потягу, порушення жіночого оргазму й порушення жіночого сексуального інтересу

Реферат: Винахід стосується лікування у жінок сексуальних розладів, при яких застосовують інтравагінальний дегідроепіандростерон (DHEA) для лікування щонайменше одного стану, який вибирають із групи, яка включає порушення жіночого сексуального потягу, порушення жіночого сексуального збудження, порушення жіночого оргазму, порушення жіночого сексуального інтересу й порушення в жінки, яка або не страждає від симптомів вульвовагінальної атрофії й/або не страждає від помірної або тяжкої диспареунії. UA 114517 C2 (12) UA 114517 C2 UA 114517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до інтравагінального застосування прастерону (DHEA, дегідроепіандростерон) для лікування наступних доменів жіночої сексуальної дисфункції (FSD): розлад сексуального збудження в жінок (FSAD), порушення сексуального потягу (HSDD) у жінок і порушення оргазму в жінок (FOD) окремо або в комбінації (включаючи порушення сексуального потягу й збудження (SIAD)...) у жінок у менопаузі, які не страждають або незалежних від диспареунії (біль при сексуальній активності) або від інших симптомів вульвовагінальної атрофії. Рівень техніки Як відомо з WO 94/16709, попередник статевих стероїдів DHEA може бути застосований для лікування й/або попередження вульвовагінальної атрофії або зниженого лібідо. Зокрема в WO 06/42409 розкриті нові способи лікування або зниження ймовірності розвитку вагінальної дисфункції, особливо, сухості піхви й диспареунії, які часто супроводжуються сексуальною дисфункцією і зниженим сексуальним потягом, за допомогою інтравагінального введення попередників статевих стероїдів, таких як DHEA. WO 09/21323 розкриває певні дози й композиції DHEA, особливо, вагінальні супозиторії, для лікування таких симптомів менопаузи, як вагінальна атрофія, диспареунія й сухість, а також знижене лібідо. Останні дані показують, що інтравагінальне введення DHEA протягом дванадцяти тижнів сприятливо впливає на чотири домена сексуальної дисфункції, відображені в Діагностичних і статистичних рекомендаціях (DSM)-IV, а саме, сексуальний потяг, сексуальне збудження, оргазм і диспареунія (American Psychiatric Association 2000; Labrie, Archer et al. 2009b). Оскільки, у застосованих дозах, DHEA, після його місцевого перетворення на андрогени й/або естрогени інтракринологічними механізмами, діє винятково в піхві (Labrie 1991; Labrie, Luu-The et al. 2005) без системного впливу або істотних змін рівню тестостерону або естрадіолу в сироватці (Labrie, Cusan et al. 2008a; Labrie, Cusan et al. 2008b), то нещодавно виявлений ефект DHEA суперечить існуючій парадигмі патогенезу й лікування FSD (жіночої сексуальної дисфункції). Висловлювалося припущення, що збудливі й гальмуючі фактори в головному мозку контролюють сексуальну функцію. Згідно даної концепції, порушення сексуального потягу в жінок відбувається внаслідок дисбалансу між цими збудливими й гальмуючими факторами. Серед інших факторів, для статевої функції важливі нейротрансмітери, допамін і серотонін. Вважається, що допамін збільшує сексуальний потяг, суб'єктивне відчуття збудження й бажання продовжувати сексуальну активність, коли стимуляція тільки почалася, тоді як серотонін може впливати гальмуюче на сексуальний потяг. Іншими задіяними нейротрансмітерами є норадреналін і окситоцин зі збудливими ефектами, і пролактин і опіоїди з гальмуючими ефектами. У рамках цієї концепції, згідно з якою ЦНС відіграє важливу роль у реалізації жіночої сексуальної функції, лікування FSD було зосереджено на лікарських засобах, які безпосередньо впливають на головний мозок, а саме, на тестостероні, флібансерині або інших засобах, що мали, однак, тільки незначний успіх. Нове й зовсім несподіване виявлення того, що місцеве інтравагінальне введення DHEA без системного впливу впливає на симптоми жіночої сексуальної дисфункції, дозволяє припустити, що повинні бути й інші негуморальні механізми, які відповідають за вплив на статеву функцію на рівні ЦНС. Сексуальна дисфункція є поширеною проблемою з показниками до 50% за самооцінкою серед жінок у соціологічних дослідженнях за допомогою опитувачів (Bejin 1994; Kontula and Haavio-Mannila 1995; Burwell, Case et al. 2006). Поширеність сексуальної дисфункції збільшується після оварієктомії й з віком (Nathorst-Boos and von Schoultz 1992; Laumann, Paik et al. 1999), і висока частота захворювання спостерігається в жінок у постменопаузі в порівнянні з жінками в пременопаузі (Hallstrom 1977; Osborn, Hawton et al. 1988; Hallstrom and Samuelsson 1990; Dennerstein, Smith et al. 1994; Bancroft and Cawood 1996; Avis, Stellato et al. 2000; Dennerstein, Dudley et al. 2001), ефект, швидше за все, пов'язаний, з точністю до невідомого ступеня, із загальною гормональною недостатністю в менопаузі. Хоча психологічні фактори, як вважається, відіграють важливу роль у втраті сексуального потягу/інтересу й збудження, багато досліджень повідомляють про позитивний ефект андрогенів на сексуальну функцію жінок (Sherwin and Gelfand 1985; Sherwin and Gelfand 1987; Davis, Mccloud et al. 1995: Sarrel, Dobay et al. 1998; Tuiten, Van Honk et al. 2000; Tuiten, van Honk et al. 2002; Goldstat, Briqanti et al. 2003; Lobo, Rosen et al. 2003; Shifren, Davis et al. 2006; Hubavter and Simon 2008). Ці спостереження привели до більш широкого застосування тестостерону за цим показанням (Hulter and Lundberq 1994; Davis and Tran 2001), хоча деякі розбіжності думок усе ще зберігаються щодо ефективності андрогенів на сексуальну 1 UA 114517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дисфункцію (Myers, Dixen et al. 1990; Basson 2007). Хоча як причина симптомів гормональної недостатності в жінок у постменопаузі була зазначена низька активність DHEA (Labrie 2010a), у недавніх дослідженнях були показані знижені рівні DHEA і/або DHEA-S у сироватці жінок із сексуальними дисфункціями в порівнянні з контрольною групою (Davis, Davison et al. 2005; Basson, Brotto et al. 2010). Оскільки утворення статевих стероїдів з DHEA є тканиноспецифічним, то застосування DHEA дає можливість забезпечити фізіологічні рівні андрогенів і/або естрогенів, які в кожній тканині виробляються, діють та інактивуються місцево за допомогою інтракринних механізмів, і де в кровоток виділяються тільки неактивні метаболіти (Labrie, Luu- The et al. 2005). Таким чином, застосування DHEA дозволяє уникнути системних ефектів статевих стероїдів, які неминуче надходять через загальний кровоток після перорального або трансдермального введення (Labrie, Diamond et al. 1997; Labrie 2001; Lasco, Frisina et al. 2001; Labrie, Luu-The et al. 2003). Оскільки зазнається, що естрогени послабляють симптоми вагінальної атрофії, діючи в самому поверхневому шарі піхви, не зачіпаючи сексуальної дисфункції (Lobo, Rosen et al. 2003; Long, Liu et al. 2006; Raqhunandan, Aqrawal et al. 2010), у той час як DHEA корегує як симптоми вагінальної атрофії, так і сексуальної дисфункції (Labrie, Archer et al. 2009b; Labrie, Archer et al. 2009a), то видається логічним припустити, що вагінальна атрофія й сексуальна дисфункція (які називаються VVSD, вульвовагінальна сексуальна дисфункція) є двома окремими нозологічними одиницями, які спричиняються гормональною недостатністю, за аналогією з остеопорозом і припливами, які є двома різними нозологічними одиницями, які звичайно зумовлені відсутністю активності DHEA. Якщо естрогени послабляють вагінальну атрофію, діючи на поверхневий вагінальний шар, то андрогени, отримані в результаті місцевого перетворення DHEA, послабляють сексуальну дисфункцію, діючи як у піхві, так і в іншому місці й іншими місцевими механізмами. Фактично, недавно було показано, що введення DHEA збільшує щільність нервових волокон у двох найглибших шарах піхви в пацюків, а саме у власній пластинці слизової оболонки й у мускулатурі (Pelletier, Quelle, et al. 2012a: Pelletier. Quelle, et al. 2012b). Оскільки біль при сексуальній активності є симптомом, який переважно зустрічається у жінок у постменопаузі, що страждають від вагінальної атрофії (Labrie, Archer et al. 2009a), і в той же час розглядається як один із чотирьох доменів FSD (American Psychiatric Association 2000), ми проаналізували можливі відмінності в показниках тяжкості порушень параметрів сексуальної дисфункції, а саме потягу, збудження й оргазму й відповідь цих показників тяжкості порушень на інтравагінальне введення DHEA жінкам з помірним або сильним болем при сексуальній активності й без нього на вихідному рівні нашого дослідження ERC-210 (Labrie, Archer et al. 2009b). Виявлення аналогічного ефекту DHEA у жінок з вагінальною атрофією, які страждають від помірного до сильного (MS) болю (добре відомий вид сексуальної дисфункції), і в жінок, що не страждають від MS болю, буде означати, що вагінальна атрофія (біль при сексуальній активності, сухість піхви й подразнення/свербіння) і сексуальна дисфункція, зумовлена дисфункцією вагінальних нервових волокон, розташованих у другому (власній пластинці слизової оболонки) і в третьому (мускулатурі) шарах, є двома цілком окремими об'єктами. Розкриття винаходу Даний винахід відноситься до інтравагінального застосування DHEA для лікування, окремо або в комбінації, проблем із сексуальним збудженням, сексуальним потягом і/або оргазмом у жінок, які не страждають від диспареунії або симптомів вульвовагінальної атрофії, а також у жінок у пременопаузі, які не мають симптомів/ознак вагінальної атрофії. Часто, жінки в постменопаузі страждають від зниженого сексуального збудження, зниженого сексуального потягу й/або від труднощів з оргазмом, часто пов'язаних зі змінами у вульварних і вагінальних тканинах, відомих як вульвовагінальна атрофія (VVA). Однак знижений сексуальний потяг, зниження збудження й труднощі з оргазмом набагато менш ясної етіології також спостерігаються у жінок у постменопаузі, що мають евтрофний вагінальний епітелій (= співрозмірний із предкліматеричною піхвою без ознак атрофії). Потім популяція жінок у постменопаузі може бути розділена на три субпопуляції: жінки з (1) VVA від помірної до важкої, (2) з легкою VVA і (3) без VVA або з нормальним вагінальним епітелієм. Зокрема, популяція (1) має такі проблеми, як сухість піхви, яка у свою чергу може привести до помірного/сильного болю під час сексуальної активності, у свою чергу, можливо, супроводжується зниженим сексуальним потягом і/або збудженням і/або оргазмом. Щоб виправити цей обтяжуючий стан, таких пацієнтів раніше лікували естрогенами, включаючи DHEA, який перетворюється місцево в піхві на естрадіол (E2) і тестостерон (T), що пом'якшують VVA, і, як ми показали, (Labrie, Archer et al. 2009b; Labrie, Archer et al. 2009a), також збільшує сексуальний потяг, збудження й оргазм. Однак механізми, що приводять до корекції симптомів VVA і сексуальної дисфункції, як показано в даному винаході, відрізняться й включають різні 2 UA 114517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 точки прикладення впливу. Відповідно до цієї пропозиції, лікування естрогенами, виліковуючи симптоми VVA, не виправляють сексуальної дисфункції. Популяція (2) має менш важкі симптоми VVA, і її звичайно з обмеженим успіхом лікують симптоматично лубрикантами або зволожуючими речовинами. Застосування естрогенів, лубрикантів і зволожуючих речовин у популяціях (1) і (2) є відомим, і, отже, не має ознак винаходу. Однак під час досліджень за участю пацієнтів з помірним або сильним болем при сексуальній активності й без нього, було зроблено несподіване спостереження, яке покладене в основу описаного винаходу: Всупереч очікуванням, вагінальне лікування з DHEA збільшувало тією ж мірою сексуальний потяг, збудження й оргазм у жінок з помірним або сильним болем і без нього при сексуальній активності. Жінок у постменопаузі без симптому від помірного до сильного болю при сексуальній активності лікували з рівним успіхом у даному дослідженні, і вони відповідали несподівано однаково добре поліпшенням сексуального потягу, сексуального збудження й здатністю до оргазму. Такі дані свідчать про те, що гормональна недостатність у жінок у постменопаузі може викликати симптоми вагінальної атрофії, особливо, диспареунії або болю при сексуальній активності й, незалежно, викликати сексуальну дисфункцію (слабкий потяг, слабке збудження й труднощі з оргазмом). Наші останні дані розрізняють два захворювання (сексуальна дисфункція й вульвовагінальна атрофія) і показують, що DHEA може бути успішно застосований інтравагінально для лікування сексуальної дисфункції, незалежно від тяжкості або присутності вагінальної атрофії. Здійснення винаходу Наявні на сьогоднішній день результати показують, що, незважаючи на те, що біль при сексуальній активності є одним із чотирьох доменів FSD зі зниженим сексуальним потягом, зниженим сексуальним збудженням і стійкими утрудненнями або нездатністю в досягненні оргазму, відповідно до Посібника з діагностики й статистки (DSM) IV (American Psychiatric Association 2000), диспареунія від помірної до важкої не має значного впливу на переваги, які спостерігалися у відношенні потягу, збудження й оргазму після місцевої інтравагінальної дії DHEA. Сильний взаємозв'язок між різними областями FSD добре відомий. У міжгруповому дослідженні, проведеному на 1002 жінках, у віці від 20 до 70 років, у якому застосовували анкету для оцінки статевої функції (SFQ) і шкалу оцінки жіночих сексуальних розладів (FSDS), слабкий потяг був більшою мірою пов'язаний з факторами взаємин, а не з віком і менопаузою, тоді як слабке сексуальне збудження й слабка оргазмічна функція були більшою мірою пов'язані з фізіологічними й психологічними факторами (Hayes, Dennerstein et al. 2008). Сексуальна напруженість, з іншого боку, була зв'язана як із психологічними факторами, так і з факторами взаємин. Сексуальна напруженість була пов'язана з більш високим рівнем депресії й негативними емоціями стосовно партнера. Крім того, сексуальна напруженість може бути передвіщеною на підставі попередніх негативних емоцій стосовно партнера й більш сильного падіння в оцінках сексуальної функції. Більш висока кореляція була виявлена між моделями збудження (психологічного) і потягу за FSFI (показником жіночої сексуальної функції), у порівнянні з кореляцією між збудженням і любрикацією за FSFI, які пропонували для оцінки аналогічної моделі (Wieqel, Meston et al. 2005). Це дозволяє припустити, що сексуальний потяг й збудження (психологічне) можуть бути членами однієї й тієї ж моделі й є занадто взаємозалежними, щоб існувала можливість визначати їх окремо. При випробуваннях силденафілу, націлених на лікування FSAD (розладу сексуального збудження в жінок), було знайдено більше 50% збігу з жінками, які також задовольняли критеріям HSDD (порушення сексуального потягу) і FOD (порушення оргазму в жінок) (Caruso, Intelisano et al. 2001; Basson, Mclnnes et al. 2002; Berman, Berman et al. 2003; Caruso, Ruqolo et al. 2006). У даному аналізі в популяції жінок, які страждали або які не страждали від помірного до сильного болю при сексуальній активності на початку дослідження, слід зазначити, що ефект плацебо при лікуванні інтравагінальним DHEA практично повністю був обумовлений змінами, які спостерігалися при прийомі плацебо в групі жінок, які страждали від помірного до сильного болю (MS) при сексуальній активності на початку дослідження, у той час як практично ніякого ефекту плацебо на сексуальну дисфункцію не спостерігали в жінок, не що мали MS болю на початку дослідження (Фігури 10 і 11; таблиці 1 і 2). Як наслідок цього спостереження, жінки, які страждали на MS біль, мали дещо більш високі показники тяжкості порушень на початку дослідження як за опитуваннями MENQOL, так і за опитуваннями ASF (таблиці 4 і 5). На даному етапі доречно надати деяку інформацію про різні механізми дії DHEA при інтравагінальному введенні, які, можливо, можуть бути залучені для корекції сексуальної дисфункції, з одного боку, вагінальної атрофії, з іншого боку. Важливі клінічні проблеми зі 3 UA 114517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 здоров'ям, пов'язані з гормональною недостатністю з якими зустрічаються жінки в менопаузі, відносяться до припливів, вагінальної атрофії, втрати кісткової маси, втрати м'язової маси й сили, нагромадження жиру, діабету 2-го типу, сексуальної дисфункції, втраті пам'яті, втрати когнітивної функції й, можливо, до хвороби Альцгеймера (Labrie 2007). У зв'язку з різною чутливістю морфології й функції кожної тканини до гормональної недостатності, наразі видається логічним, що гормональна недостатність у різних жінок в постменопаузі може приводити до різних рівнів клінічно детектованої недостатності для будь-якого або для всіх вищевказаних симптомів: у деяких жінок симптомами або наслідками гормональної недостатності, які при цьому переважають, можуть бути остеопороз, без іншої очевидної ознаки менопаузи, тоді як, в інших жінок, може переважати сексуальна дисфункція, а в інших, вагінальна атрофія або шкірна атрофія або втрата м'язової маси будуть найбільш очевидними симптомами або ознаками гормональної недостатності. Становить особливий інтерес те відкриття, що багато з поміж проблем зі здоров'ям, які пов'язані з менопаузою, позитивно відповідають на андрогени й, у багатьох випадках, на введення DHEA, при застосуванні в належній дозі й за відповідних експериментальних умов (Davis, Mccloud et al. 1995; Labrie, Diamond et al. 1997; Simon, Klaiber et al. 1999; Villareal and Holloszy 2004) (дивися огляд: (Labrie 2007; Labrie, Archer et al. 2009b; Labrie, Archer et al. 2009a; Labrie, Archer et al. 2009c; Labrie 2010b). Що стосується андрогенного аспекту, те важливо враховувати, що кількість андрогенів, яка виробляється у нормальних жінок, еквівалентна приблизно 50% андрогенів, секретованих чоловіками (Labrie, Belanger et al. 2006). Однак оскільки всі андрогени жінок походять із DHEA (Labrie, Martel et al. 2011), то пул андрогенів у жінок зменшується помітно й поступово у віці від 30 років одночасно з вираженим провалом у концентрації DHEA і DHEA-S у сироватці. Фактично, у середньому, жінки вже втратили 60% свого DHEA і, отже, андрогенів на момент менопаузи (Labrie, Luu-The et al. 2005; Labrie 2010a). Найголовніше, як уже згадувалося вище, після менопаузи, DHEA є єдиним джерелом статевих стероїдів. Отже, присутність або відсутність симптомів, пов'язаних з гормональною недостатністю, можуть бути пов'язані тільки з відмінностями в доступності DHEA між різними жінками (Labrie 2010a; Labrie, Martel et al. 2011), а також з відмінностями в чутливості до DHEA і також з різним метаболізмом у різних тканинах кожної жінки. Таким чином, представляється логічним включити замісну терапію андрогенами в постменопаузі. Однак з метою підтримування фізіологічного балансу між андрогенами й естрогенами в кожній клітині й кожній тканині, тільки екзогенний DHEA дозволяє здійснювати місцеве утворення андрогенів і/або естрогенів відповідно до фізіології кожної тканини. На додачу до забезпечення відповідного рівня андрогенів і/або естрогенів, синтезованих у кожній конкретній тканині інтракринними механізми, DHEA, як такий, є неактивною молекулою, і дозволяє уникати системного впливу статевих стероїдів, це питання,було розглянуте у дослідженнях WHI і у великій серії подальших публікацій. Сексуальна дисфункція є членом цілого спектра згаданих вище симптомів і медичних проблем, пов'язаних з недостатністю сексуального стероїду в жінок у постменопаузі. Фактично, у декількох роботах з'явилися повідомлення про знижений статевий потяг або інтерес, зниження сексуальної сприйнятливості й зниження сексуальної чутливості в жінок у постменопаузі (Hallstrom 1977; Osborn, Hawton et al. 1988; Hallstrom and Samuelsson 1990; Nathorst-Boos and von Schoultz 1992; Dennerstein, Smith et al. 1994; Bancroft and Cawood 1996; Laumann, Paik et al. 1999; Avis, Stellate et al. 2000; Dennerstein, Dudley et al. 2001). Добре відомі дані, які показали, що естрогени послабляють симптоми вагінальної атрофії без істотного впливу на сексуальну дисфункцію (Lobo, Rosen et al. 2003; Gonzalez, Viafara et al. 2004; Long, Liu et al. 2006; Raqhunandan, Aqrawal et al. 2010), підтверджують наші висновки про те, що вагінальна атрофія й сексуальна дисфункція є двома окремими нозологічними одиницями, і обидві, щонайменше, частково, є вторинними стосовно недостатності статевих стероїдів. Було показано, що жінки, які одержували гормональну терапію, демонстрували загальне зниження вагінальної іннервації, яку оцінювали за парасимпатичними, симпатичними і сенсорними аксонами. Ефект був більш виражений у жінок, які одержували інтравагінальну терапію естрогенами (Grieblinq, Liao et al. 2012). Хоча автори винаходу припустили, що естроген-індуковане зниження вагінальної іннервації може бути пов'язане зі пом'якшенням вагінального дискомфорту, такі дані, звичайно, не припускають збільшення нервової чутливості або щільності, як було продемонстровано після лікування тестостероном (Pessina, Hoyt et al. 2006) або прастероном (Pelletier, Ouellet et al. 2012a; Pelletier, Ouellet et al. 2012b) у пацюків. Недостатність статевих стероїдів є еквівалентом або наслідком недостатності DHEA (Labrie 2010a). Деякі з розладів постменопаузи більш безпосередньо пов'язані з нестачею естрогенів 4 UA 114517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (наприклад, вагінальна атрофія, припливи, ...), тоді як інші більшою мірою пов'язані з неповноцінною андрогенною активністю (наприклад, м'язова маса й сила, сексуальна дисфункція ...). Останні дані показали переваги місцевого інтравагінальної дії DHEA на чотири домена сексуальної дисфункції (Labrie, Archer et al. 2009b), тоді як симптоми вагінальної атрофії також були помітно поліпшені (Labrie, Archer et al. 2009b). Оскільки визнано, як уже згадувалося вище, що естрогени послабляють симптоми вагінальної атрофії шляхом дії в самому поверхневому шарі піхви, не зачіпаючи сексуальну дисфункцію (Lobo, Rosen et al. 2003; Gonzalez, Viafara et al. 2004; Long, Liu et al. 2006; Raqhunandan, Aqrawal et al. 2010), тоді як DHEA впливає як на вагінальну атрофію, так і на сексуальну дисфункцію, то логічним був би висновок, що вагінальна атрофія й сексуальна дисфункція (яка називається VVSD, вульвовагінальна сексуальна дисфункція) є двома окремими нозологічними формами за аналогією з остеопорозом і припливами, які є двома різними нозологічними формами, і обидві є вторинним стосовно нестачі статевих стероїдів внаслідок слабкої активності DHEA, за умови якщо DHEA є єдиним джерелом статевих стероїдів після менопаузи. Така інтерпретація була добре підтверджена доклінічними спостереженнями специфічного й помітного стимулюючого ефекту андрогенів на нервові волокна (Pessina, Hoyt et al. 2006) і колаген (Berqer, El-Alfy et al. 2005) у власній пластинці слизової оболонки, проміжному шарі піхви, тоді як вагінальна атрофія, як правило, є проблемою зовнішнього епітеліального шару, тканини, яка реагує на естрогени, але лише незначною мірою реагує на андрогени (Berqer, ElAlfy et al. 2005; Pessina, Hoyt et al. 2006). Морфологічні зміни, які спостерігаються в піхві після лікування DHEA, відбивають його місцеве перетворення на активні статеві стероїди, які мають андрогенний й/або естрогенний вплив за допомогою інтракринних механізмів (Labrie 1991). Зміни, які спостерігаються в пацюків, включають трансформацію клітин залозистого епітелію в бокаловидні клітини, високу компактність делікатних, тонко переплетених колагенових волокон власної пластинки слизової оболонки й помірне збільшення товщини мускулатури, у порівнянні із тваринами після оварієктомії (OVX). Дані морфологічні зміни є типовими для андрогенних ефектів. У власній пластинці слизової оболонки, біля епітелію видні тонкі новосинтезовані колагенові волокна. Мічення рецептора андрогенів зростає приблизно в 3 рази в трьох вагінальних шарах (епітелії, власній пластинці слизової оболонки й мускулатурі) після введення DHEA (Berqer, El-Alfy et al. 2005). Особливо високу значимість для сексуальної дисфункції представляє виявлення того, що нервові волокна розташовані головним чином у власній пластинці слизової оболонки, основному місці дії андрогенів, і того, що лікування тестостероном збільшує число й розмір нервових закінчень у власній пластинці слизової оболонки, тоді як естрогени й прогестерон не проявляють жодного ефекту (Pessina, Hoyt et al. 2006). Особливо цікаво відзначити, що недавно був виявлений стимулюючий ефект прастерону на інтравагінальну щільність нервів (Pelletier, Ouellet et al. 2012a). Ефект прастерону не залежав від одночасного лікування чистим антиестрогеном аколбіфеном, що вказує на андрогенну дію прастерону (Pelletier, Ouellet et al. 2012b). Відповідно до роботи (Pessina, Hoyt et al. 2006), не спостерігали жодного ефекту естрогенів на щільність вагінальних нервів (Pelletier, Ouellet et al. 2012b). Такі дані переконливо свідчать про те, що дії DHEA на сексуальну дисфункцію є специфічним андрогенним ефектом, вторинним стосовно перетворення DHEA на андрогени в нервових волокнах піхви. Підвищена чутливість вагінальних нервових волокон під дією андрогенного компонента DHEA є найбільш імовірним поясненням корисних ефектів, які спостерігаються у відношенні сексуальної дисфункції в жінок, що інтравагінально одержували DHEA (Labrie, Archer et al. 2009a). З погляду механізму дії, важливо пам'ятати, що пероральний або трансдермальний прийом жінками у постменопаузі естрогену не корегував слабке лібідо й низьку частоту сексуальних актів (Long, Liu et al. 2006), навіть якщо спостерігали значний ефект відносно сухості піхви й болю при статевому контакті, що вказує на різний вплив естрогену на вагінальну атрофію й сексуальну дисфункцію. Подібні результати були отримані в роботах (Lobo, Rosen et al. 2003; Gonzalez, Viafara et al. 2004). У пацієнтів з вагінальною атрофією й FSD, яких лікували протягом 12 тижнів кремом премарин, кремом премарин + тестостерон або плацебо, поліпшення в оцінці сексуальності в балах спостерігали тільки в групі премарин + тестостерон, тоді як вагінальна атрофія послаблялася в обох групах: премарин і премарин + тестостерон (Raqhunandan, Agrawal et al. 2010). Дані про те, що естрогени корегують симптоми вагінальної атрофії без помітного впливу на сексуальну дисфункцію, ясно показують, що вагінальна атрофія й сексуальна дисфункція є двома окремими нозологічними одиницями, і вони обидві, щонайменше, частково виникають у зв'язку з недостатністю статевих стероїдів. Як уже згадувалося вище, сексуальна дисфункція, крім того, може розглядатися як член спектра симптомів і медичних проблем, пов'язаних з 5 UA 114517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 недостатністю статевих стероїдів у жінок у постменопаузі, а саме, остеопорозу, втрати м'язової маси, атрофії шкіри, діабету 2-го типу, нагромадження жирових відкладань, вагінальної атрофії, сексуальної дисфункції, втрати пам'яті, втрати когнітивної функції й, можливо, хвороби Альцгеймера (Labrie 2007; Labrie 2010a). Фактично, у декількох роботах з'явилися повідомлення про зниження статевого потягу або інтересу, зниження сексуальної сприйнятливості й зниження сексуальної чутливості в жінок у постменопаузі (Hallstrom 1977; Osborn, Hawton et al. 1988; Hallstrom і Samuelsson 1990; Dennerstein, Smith et al. 1994; Bancroft і Cawood 1996; Avis, Stellato et al. 2000; Dennerstein, Dudley et al. 2001). З іншого боку, приблизно 25% жінок у постменопаузі з одним або декількома симптомами помірної або важкої (MS) вагінальної атрофії не мали MS болю при сексуальній активності. Присутність або відсутність MS болю на початку дослідження, однак, ніяк не впливала, у порівнянні із плацебо, на поліпшення потягу й збудження в результаті інтравагінального введення DHEA (таблиці 1 і 2; Фігура 9). Оскільки вважається, що будь-який корисний ефект інтравагінального DHEA на FSD є вторинним стосовно ефектів лікування симптомів вульвовагінальної атрофії, із вторинним поліпшенням сексуальної дисфункції, місцеве лікування інтравагінальним DHEA несподівано позитивно впливало на жіночу сексуальну функцію, при цьому присутність або відсутність помірного чи сильного болю при сексуальній активності або диспареунії на початку дослідження не мали ніякого впливу (дивися Фігури 9 і 11). Фактично, було виявлено, що вплив на жіночу сексуальну функцію, не залежав від ефектів лікування, показаних для диспареунії. Отже, інтравагінальне застосування DHEA може бути ефективним лікуванням симптомів FSD у жінок, незалежно від присутності симптомів вульвовагінальної атрофії. Оскільки сексуальна дисфункція, очевидно, є вторинною стосовно зниження активності DHEA, і зниження активності DHEA починається набагато раніше настання менопаузи (Labrie 1991; Labrie, Luu-The et al. 2005; Labrie 2010a; Labrie 2010b), то дані результати щодо відсутності впливу диспареунії на переваги DHEA на сексуальну дисфункцію, показують, що DHEA може бути успішно застосований для лікування сексуальної дисфункції в жінок у пременопаузі за відсутності симптомів WA. Фактично, практично всі андрогени в жінок утворюються в результаті перетворення DHEA на тестостерон і дигідротестостерон (DHT) у периферійних тканинах як у пременопаузі, так і в постменопаузі (Labrie, Martel et al. 2011). Крім того, рівні DHEA у сироватці крові починають знижуватися у віці 30 років із втратою уже 60%, яка спостерігається під час менопаузи без будь-якого значного внеску яєчника (Labrie 1991; Labrie, Luu-The et al. 2005; Labrie, Belanqer et al. 2006). Таким чином, логічно, що сексуальна дисфункція, яка спостерігається в жінок у пременопаузі, буде обумовлена недостатньою активністю DHEA. Оскільки ефект статевих стероїдів на сексуальну дисфункцію очевидно, пов'язаний з андрогенами, дане відкриття подібного корисного ефекту прастерону в жінок, які страждають або не страждають від помірної до важкої диспареунії, твердо підтверджує цей висновок і показує, що сексуальна дисфункція, пов'язана з нестачею андрогенів у жінок у пременопаузі, обумовлена недостатньою активністю DHEA, єдиного джерела андрогенів, яке починає знижуватися у віці 30 років. DHEA як зазначено у формулі винаходу означає (3β)-3-гідроксиандрост-5-ен-17-он (також відомий як 5-дегідроепіандростерон або прастерон) і його фармацевтично прийнятні форми, особливо, солі. DHEA має формулу: Уперше він був описаний після виділення із чоловічої сечі [Butenandt, Tscherning, Z. Physiol Chem. 229, 167, 192 (1934); одержання з холестеролу: Butenandt et al., Z. Physiol Chem. 237, 57 (1935)]. Інтравагінальний DHEA означає DHEA, який уводиться місцево в піхву, наприклад, з інтравагінальними супозиторіями, супозиторіями (як ті, що описані в WO 09/21323), кремами, лосьйонами, гелями, мазями, кільцями й тому подібним. Порушення сексуального потягу (HSDD), як зазначено у формулі винаходу, означає суттєве зниження зацікавленості в участі в сексуальній активності. Порушення жіночого сексуального збудження (FSAD), як зазначено у формулі винаходу, 6 UA 114517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 означає суттєве зниження здатності збуджуватися, незважаючи на збереження потягу до участі в сексуальній активності. Порушення оргазму в жінок (FOD), як зазначено у формулі винаходу, означає стійку нездатність досягати оргазму, незважаючи на наявність збудження. Дані розлади додатково визначені в Посібнику з діагностики й статистичного обліку психічних розладів, четверте видання (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, DSM-IV). Також дані визначення разом з діагностичними критеріями можна знайти в розділах: www.behavenet.com/capsules/disorders/hyposexdesdis.htm (HSDD), www.behavenet.com/capsules/disorders/fsexarsldis.htm (FSAD) and www.behavenet.com/capsules/disorders/forgdis.htm (FOD). Порушення збудження й інтересу в жінок (FIAD) проявляється як одночасна наявність порушень потягу й збудження. Менопауза наступає після останнього природного, індукованого яєчниками менструального циклу у результаті остаточного припинення оваріального циклу і будь-якої значної гормональної активності яєчників (Labrie, Martel et al. 2011) і визначається ретроспективно після аменореї, яка протривала один повний рік. Таким чином, жінки в постменопаузі є дорослими жінками за межами менопаузи, тобто жінками, які вступили в період свого життя, який наступає після їхнього останнього циклу, або більш точно, увесь час, який іде за моментом, коли їх яєчники стають неактивними. Вульварна й вагінальна атрофія (VVA) є станом, який виникає в результаті гормональної недостатності після менопаузи й пов'язаний з типовими симптомами, які можуть включати сухість піхви, печіння й свербіння та вагінальний біль під час сексуальної активності й появу пухкої або подразненої вагінальної й вульварної поверхні з тонким вагінальним епітелієм, який демонструє індекс дозрівання з високим співвідношенням парабазальних клітин до поверхневих епітеліальних клітин (менше ніж 5% поверхневих клітин) і з вагінальним pН > 5,0. ПРИКЛАД Наведений нижче приклад покликаний лише проілюструвати конкретне втілення даного винаходу й ніяким чином не повинен обмежувати обсяг винаходу. Дане дослідження (ERC-210) є III фазним, проспективним, багатоцентровим, рандомізованим, плацебо-контрольованим й подвійним сліпим дослідженням. Вихідна популяція, яка планувала одержувати лікування (ITT), включала 216 жінок у постменопаузі, рандомізованих для щоденного одержання вагінальних супозиторіїв, які містили DHEA у наступних концентраціях: 0,0% (53 жінки), 0,25% (3,25 мг DHEA, 53 жінки), 0,5% (6,5 мг DHEA, 56 жінки) або 1,0% (13 мг DHEA, 54 жінки), які вводилися інтравагінально за допомогою аплікатора перед сном протягом 12-ти тижнів (Labrie, Archer et al. 2009b). З даної популяції, одна жінка не мала у своєму розпорядженні дані про параметри сексуальної функції на початку дослідження, таким чином, загальне число пацієнтів було TM знижено до 215. Вагінальні супозиторії з DHEA або супозиторії (Vaginorm ), які містили прастерон у ліпофільній основі, були зроблені компанією «Recipharm», Karlskoga, Швеція. Дослідження були розділені на дві фази, а саме скринінг із наступним 12-тижневим періодом лікування. Протокол дослідження був схвалений Експертною радою Клінічного центру Університету Лаваль (Квебек, Канада), Університету Макгілла (Монреаль, Канада), Комітетом з етики (Монреаль, Канада), Школою медицини Східної Вірджинії (Норфолк, Вірджинія, США) і Західною Експертною радою (Лос-Анджелес, США). Критерії включення й виключення були такими, як описано в роботі (Labrie, Archer et al. 2009b). Письмову інформовану згоду одержували від усіх пацієнтів перед виконанням будь-яких пов'язаних з дослідженням процедур. Пацієнти мали історію хвороби й проходили медичне обстеження й повне гінекологічне обстеження під час скринінгу. Часткове гінекологічне обстеження було проведено для оцінки стану слизової й переносимості лікарських препаратів на день 1 і під час кожного візиту. Стандартні лабораторні тести, а саме, загальний аналіз крові (включаючи клінічний аналіз крові й коагуляції), біохімічний аналіз крові й загальний аналіз сечі проводили під час скринінгу, у 1день і під час кожного візиту. Зведені таблиці були підготовлені шляхом відображення числа спостережень, середнього або, за необхідності, середнього геометричного, SD; SEM, 95% двостороннього CI; медіани, мінімуму й максимуму для безперервних змінних; і кількості й відсотка для кожної категорії для категоріальних даних. Статистичний аналіз проводили на двосторонньому рівні значимості, рівному 0,05, якщо не зазначене інше. Категорії для підсумкового узагальнення в цілому складалися з рівнів дози при прийомі DHEA, які дорівнювали 0% (плацебо), 0,25%, 0,5% і 1,0% DHEA. Кінцеві точки для аналізу були наступними: потяг/інтерес, збудження й оргазм визначали за самооцінкою жінок на момент скринінгу, у 1 день і на тиждень 4, 8 і 12, одержаною за допомогою опитувачів ASF і 7 UA 114517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 MENQOL. Початковий рівень був визначений як величина в день 1, отримана до першого застосування лікування дослідження, і зміни від початкового рівня до 12 тижня розраховували для кожної учасниці для кожної кінцевої точки домену. Аналіз порівняння кожної дози DHEA стосовно плацебо проводили за допомогою аналізу ковариації, з величиною вихідного рівня, яку застосовували як коваріату. Відсутні значення були замінені останнім виконаним спостереженням. Три питання, охоплені сексуальним доменом опитувача MENQOL, включали зміни статевого потягу, ухиляння від інтимних відносин і сухість піхви під час сексуальної активності. У нашій попередній публікації (Labrie, Archer et al. 2009a), при розрахунках враховували тільки жінок, які мали оцінку в балах на початку дослідження й до 12 тижня, тоді як до даного обчислення вносили останнє значення, отримане після початкового рівня, якщо дані на 12 тиждень були відсутні. Що ще більш важливо, даний аналіз був виконаний окремо для жінок, які мали помірну або сильну (MS) біль при сексуальній активності на початку дослідження, і для жінок, які не мали MS болю на початку дослідження, для того щоб виявити можливу відмінність між цими двома групами з точки зору реакції. Оскільки в деяких групах для деяких параметрів після того, як були розділені жінки з MS і без нього, кількість жінок складала всього лише 12, розрахунки також були виконані при комбінуванні трьох доз прастерону, хоча у відповідній групі плацебо кількість жінок залишалася низькою. Як можна бачити з таблиці 1 і на Фігурі 1, сексуальний потяг було поліпшено до 12 тижня на 22% (p=0,016), 51% (p=0,0047), 31% (p=0,2845) і 48% (p=0,0072) у групах плацебо, 0,25%, 0,5% і 1,0% DHEA, відповідно. На даній й наступних Фігурах величини p для груп DHEA завжди наведені у порівнянні із величинами для плацебо, тоді як групу плацебо завжди порівнювали з вихідним рівнем. Від п'ятдесяти трьох до п'ятдесяти шести жінок були придатними для оцінювання в кожній групі для аналізу ITT. Також у таблиці 1 і на Фігурі 1 можна бачити, що якщо 53-х жінок, які одержували плацебо, порівнювали із групою всіх жінок (n=163), які одержували прастерон (0,25%, 0,5% або 1,0%), бал сексуального потягу був поліпшений на 44% у групі, яка одержувала прастерон (p=0,0083 у порівнянні з ефектом плацебо). Як показано в таблиці 1, від 12 до 16 жінок були придатними для оцінювання в групах без MS болю при сексуальній активності на початку дослідження й від 37 до 43 жінок у групах з MS болем. Таким чином, було приблизно 25% жінок, що не мали MS болю, у порівнянні із приблизно 75% жінок, які мали MS біль на початку дослідження. Незважаючи на невелику кількість жінок у групі без MS болю, у таблиці 1 і на Фігурі 1 можна бачити, що сексуальний потяг було поліпшено на 6,1% (p=0,4890), 61% (p=0,0002), -8,1% (p=0,31 58) і 35% (p=0,0551) у групах, які не мали MS болю й що одержували 0%, 0,25%, 0,5% і 1,0% DHEA, відповідно. Поліпшення у відповідних групах жінок, у яких був присутній MS біль, дорівнювало 27% (p=0,0154), 48% (p=0,1746), 36% (p=0,5876) і 53% (p=0,0332). Коли всіх жінок, які одержували прастерон порівнювали з жінками, які одержували плацебо, спостерігали 40,2% збільшення (p=0,0073) статевого потягу, у групі без MS болю, тоді як 45% збільшення (p=0,1 058) спостерігали в групі жінок, які мали MS біль на початку дослідження. При розгляді другого питання з MENQOL, а саме ухиляння від інтимних відносин, зниження показника, яке дорівнювало 22% (p=0,0072), 43% (p=0,0411), 41% (p=0,0431) і 50% (p=0,0038), спостерігали в загальних групах жінок, які одержували 0%, 0,25%, 0,5% і 1,0% DHEA, відповідно (таблиця 1 і Фігура 2). Якщо поєднували групи жінок, які одержували прастерон, то вираженість показника ухиляння від інтимних відносин була поліпшена на 44,8% (p=0,0047) (Фігура 2, таблиця 1). Для груп без MS болю, зміни, які становили 9,2% (p=0,6575), 49% (p=0,0233), 13% (p=0,0502; NS у порівнянні з вихідним рівнем) і 27% (p=0,2715), спостерігали у відповідних групах. З іншого боку, у групах з MS болем при сексуальній активності спостерігали поліпшення, яке дорівнювало 25% (p=0,0051), 41% (p=0,2215), 43% (p=0,1463) і 56% (p=0,0064), при відповідних дозах DHEA. При порівнянні групи плацебо із групою всіх жінок, які одержували прастерон, поліпшення, яке дорівнювало 36,6% (p=0,0313) і 46,4% (p=0,0271), спостерігали в групах з MS і без MS болю, відповідно. При розгляді третього питання з MENQOL, а саме сухості піхви або любрикації під час сексуального акту, у таблиці 1 і Фігурі 3 можна бачити, що в різних групах, сухість піхви була поліпшена до 12-го тижня в порівнянні з вихідним рівнем на 23% (p=0,0004), 45% (p=0,0032), 50% (p=0,0003) і 54% (p