Спосіб кількісної оцінки реакції в твердій фазі та фторовмісний компонент реакції

1. Спосіб кількісної оцінки твердофазної реакції, який включає: (a) взаємодію компонента твердофазної реакції або фторовмісного компонента твердофазної реакції з реагентом або фторовмісним реагентом для одержання фторовмісного продукту твердофазної реакції; (b) одержання 19F ЯМР спектра фторовмісного продукту твердофазної реакції; і (c) порівняння інтеграла, відповідного 19F резонансу фторовмісного продукту твердофазної реакції, з інтегралом, відповідним 19F резонансу стандарту, що міститься у вн утрішньому стандарті. 2. Спосіб за пунктом 1, де 19F ЯМР спектри одержані при обертанні під магічним кутом. 3. Спосіб за пунктом 1, де внутрішній стандарт являє собою фторовмісний компонент твердофазної реакції формули 2 R22 R23 , - С(O)-, -YC(O)-, -SO2-, -NR7SO2-, -CHR7-, -CHR7Y- і –CHR7YC(O)(CH2)m-; В являє собою галоген, NHP, OW або SO2 Z; D являє собою СН або Ν; Ρ являє собою Η або захисну груп у аміногрупи; 3 70937 4 W являє собою Н, NHP, NPR 9, NC(O)Cl, C(O)R9, 4-гідрокси-2,3,5,6-тетрафторобензоїл-полістирол C(O)NR10R11, C(O)OR 9 , SO2R9 або -С(O)-імідазолсмоли; 1-іл; 2,3,5,6-тетрафторобензоїл-4-сульфонова кислотаΥ являє собою -О- або –NR 8-; полістирол смоли; Ζ являє собою Сl, ОН або NR9R12; 2,3,5,6-тетрафторобензоїл-4-сульфонілхлоридR1 являє собою F або, коли один з R16, R17, R18 і полістирол смоли; R19 являє собою F, R1 являє собою Н, алкіл, алкок4-гідрокси-2,3,5,6сигрупу, галоген, CN або NO2; тетрафторофенілсульфонамідометил-полістирол R2, R3 і R4 незалежно являють собою Н, алкіл, алсмоли; коксигрупу, галоген, CN або NO2, або один з R2, R3 2,3,5,6-тетрафторофенілсульфонамідометил-4і R4 разом з одним з R5 і R6 і атомами вуглецю, до сульфонова кислота-полістирол смоли; яких вони приєднані, утворюють груп у формули 2,3,5,6-тетрафторофенілсульфонамідометил-4сульфонілхлорид-полістирол смоли; R16 1 R N-(4-гідрокси-2,3,5,6-тетрафторобензоїл)R17 піперидинометил-полістирол смоли; N-(2,3,5,6-тетрафторобензоїл-4-сульфонова кислота)-піперидинометил-полістирол смоли; O N-(2,3,5,6-тетрафторобензоїл-4R18 сульфонілхлорид)-піперидинометил-полістирол R14 R15 R19 смоли; ; 5 6 N-(4-гідрокси-2,3,5,6-тетрафторофенілсульфоніл)R і R незалежно являють собою -Η, алкіл, феніл піперидинометил-полістирол смоли; або феніл, заміщений одним або більше замісниN-((2,3,5,6-тетрафторофеніл-4-сульфонова кислоками, вибраними з алкілу, алкоксигрупи, галогену, та)сульфоніл)-піперидинометил-полістирол смоли; нітрилу і -NO2; N-((2,3,5,6-тетрафторофеніл-4R7 і R8 незалежно являють собою Η або нижчий сульфонілхлорид)сульфоніл)-піперидинометилалкіл, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю; полістирол смоли; R9 і R13 незалежно являють собою групу аліфатич4-гідрокси-2,3,5,6-тетрафторофеніл-полістирол ного або ароматичного ряду; смоли; R10 і R11 незалежно являють собою Н, групу алі2,3,5,6-тетрафторофеніл-4-сульфонова кислотафатичного або ароматичного ряду; полістирол смоли; R12 являє собою -СН2R13; 2,3,5,6-тетрафторофеніл-4-сульфонілхлоридR14, R15 , R16, R17, R18 , R19, R20, R21, R22 і R23 незаполістирол смоли; лежно вибрані з Н, алкілу, алкоксигрупи, галогену, 4-гідрокси-2,3,5,6-тетрафторофенілсульфоніл-CN і -NО2; полістирол смоли; m дорівнює 0 або 1; і 2,3,5,6-тетрафторофенілсульфоніл-4-сульфонова p дорівнює 0, 1 або 2. кислота-полістирол смоли; 6. Спосіб за пунктом 5, де R1, R2, R3 і R4 являють 5 6 2,3,5,6-тетрафторофенілсульфоніл-4собою F; і один з R і R являє собою Н, а інший з сульфонілхлорид-полістирол смоли. R5 і R6 являє собою Н або 2,4-диметоксифеніл. 10. Спосіб за пунктом 5, де фторовмісний компо7. Спосіб за пунктом 6, де В являє собою F, OW нент твердофазної реакції вибраний з наступних або SO2Z. компонентів: 8. Спосіб за пунктом 7, де А являє собою фенілен, 7 7 4-карбокси-2,3,5,6-тетрафторофеноксиметил-С(O)-, -YC(O)-, -SO2-, -NR SO2- або –CHR O-. співполімер-(стирол-1% 9. Спосіб за пунктом 5, де фторовмісний комподивінілбензол) смоли; нент твердофазної реакції вибраний з наступних 4-(о-метилгідроксиламін)-2,3,5,6сполук: тетрафторофеноксиметил-cпівполімер-(стирол-1% 4-карбокси-2,3,5,6-тетрафторофеноксиметилдивінілбензол) смоли; співполі-(стирол-1% дивінілбензол) смоли; 4-(2',4'-диметоксифеніл-о-метилгідроксиламін)4-(о-метилгідроксиламін)-2,3,5,62,3,5,6-тетрафторофеноксиметил-співполімертетрафторофеноксиметил-співполі-(стирол-1% (стирол-1% дивінілбензол) смоли; дивінілбензол) смоли; 4-гідрокси-2,3,5,6-тетрафторобензамідометил4-(2',4'-диметоксифеніл-о-метилгідроксиламін)полістирол смоли; 2,3,5,6-тетрафторофеноксиметил-співполі2,3,5,6-тетрафторобензамідометил-4-сульфонова (стирол-1% дивінілбензол) смоли; кислота-полістирол смоли; 4-гідрокси-2,3,5,6-тетрафторобензамідометил2,3,5,6-тетрафторобензамідометил-4полістирол смоли; сульфонілхлорид-полістирол смоли; 2,3,5,6-тетрафторобензамідометил-4-сульфонова 4-гідрокси-2,3,5,6-тетрафторобензоїл-полістирол кислота-полістирол смоли; смоли; 2,3,5,6-тетрафторобензамідометил-42,3,5,6-тетрафторобензоїл-4-сульфонова кислотасульфонілхлорид-полістирол смоли; полістирол смоли; 4-гідрокси-2,3,5,6-тетрафторобензоїлоксиметил2,3,5,6-тетрафторобензоїл-4-сульфонілхлоридполістирол смоли; полістирол смоли; 2,3,5,6-тетрафторобензоїлоксиметил-44-гідрокси-2,3,5,6сульфонова кислота-полістирол смоли; тетрафторофенілсульфонамідометил-полістирол 2,3,5,6-тетрафторобензоїлоксиметил-4смоли; сульфонілхлорид-полістирол смоли; 5 70937 6 2,3,5,6-тетрафторофенілсульфонамідометил-4LG являє собою прямий зв'язок або зв'язуючу грусульфонова кислота-полістирол смоли і пу, де LG необов'язково заміщений одним або бі2,3,5,6-тетрафторофенілсульфонамідометил-4льше атомами фтору; і сульфонілхлорид-полістирол смоли. В являє собою функціональну групу, придатну для 11. Спосіб за пунктом 5, де фторовмісний компореакції з реагентом з утворенням фторовмісного нент реакції в твердій фазі являє собою 4продукту твердофазної реакції. гідрокси-2,3,5,6-тетрафторобензамідометил14. Фторовмісний компонент твердофазної реакції полістирол смолу. за пунктом 13, який одержаний полімеризацією 12. Спосіб за пунктом 1, де компонент твердофазсуміші, яка включає щонайменше один фторовмісної реакції являє собою хлорметильовану полістиний мономер. рол смолу (смолу Мерріфілда) і фторовмісний 15. Фторовмісний компонент твердофазної реакції реагент являє собою 4-фторофенол. за пунктом 14, де фторовмісний мономер являє 13. Фторовмісний компонент твердофазної реакції собою 4-фторостирол. формули 16. Фторовмісний компонент твердофазної реакції за пунктом 14, який одержаний полімеризацією LG B FP суміші стиролу, 4-фторостиролу, 1,4, дивінілбензолу і 4-вінілбензилхлориду. де FP являє собою твердий носій, який містить один або більше атомів фтор у, Даний винахід відноситься до застосування F Я МР для контролю і кількісної оцінки реакцій в твердій фазі (або твердофазних реакцій) і до фторвміщуючи х твердофазних реагентів, корисних для такого застосування. Прийоми синтезу в твердій фазі, в яких реагент іммобілізований на полімерному матеріалі, інертному по відношенню до реагентів і умов реакції, що застосовуються, а також є нерозчинним в середовищі, що використовується, є важливим інструментом синтезу для отримання амідів і пептидів, а також для здійснення перетворень різних функціональних груп. Короткий опис багатьох прийомів або методів синтезу пептидів в твердій фазі можна знайти в публікаціях J.M. Sterwart and J.D. Young, Solid-phase Peptide Synthesis, 2nd Ed., Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984); J. Meienhofer, Hormonal Proteins and Pep-tides, vol.2, p.46, Academic Press (New York), 1973; і Ε. Atherton and R.C. Sheppard, Solid-phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press at Oxford University Press (Oxford, 1989). Що стосується використання методики реакцій в твердій фазі при отриманні непептидних молекул див. публікацію Leznoff С.С., Асові. Chem. Res., 1978, 11, 327-333. Застосування полімерних реагентів при перетвореннях функціональних гр уп описане в публікаціях A. Akelah and D.C. Sherrington, Application of Functionalized Polymers in Organic Synthesis, Chem. Rev., 1981, 81, 557-587 і W.T. Ford and E.C. Blossey, Polymer Supported Reagents, Polymer supported Catalysts, and Polymer Supported Coupling Reactions, in Preparative Chemistry using Supported Reagents, Pierre Laszlo, ed., Academic Press, Inc., 193-212 (1987). Застосування полімерних реагентів в окислювальних реакціях описане в публікаціях J.M.J. Frechet et al., J. Org. Chem., 1978, 43, 2618 і G. Cainelli et al., J. Am. Chem. Soc, 1976, 98, 6737. Застосування полімерних реагентів в реакціях галогенування представлене в публікаціях J.M.J. 19 Frechet et al., J. Macromol. Sci. Chem., 1977, Α-11, 507 і D. С. Sherring-ton et al., Eur. Polym. J., 1977, 13, 73. Застосування полімерних реагентів в реакціях епоксидування описане в публікаціях J.M.J. Frechet et al., Macromolecules, 1975, 8, 130 і C.R. Harrison et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1974, 1009. Застосування полімерних реагентів в реакціях ацилювання розкрите в публікаціях М.В. Shambhu et al., Tet. Lett., 1973, 1627 і М.В. Shambhu et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1974, 619. Застосування полімерних реагентів в реакціях Віттіга описане в публікації Soc. Chem. Commun., 1972, 134. Полімерні реагенти також знайшли широке застосування в комбінаторному синтезі і для отримання комбінаторних бібліотек (фондів). Див. публікації F. Balkenhohl et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, 2288-2337 і L.A. Thompson et al., Chem. Rev., 1996, 96, 555-600. Однак методика аналізу для контролю і кількісної оцінки реакцій з використанням полімерних реагентів не настільки добре розроблена, як самі методи проведення реакцій в твердій фазі. Звичайно зразки відщеплюються від твердої підкладки або носія і зазнають аналізу за допомогою загальноприйнятих засобів, таких як ТШХ, ІЧ і 1Н Я МР. Видалення зразків з твердого носія вимагає часу і може приводити до зміни продукту реакції. Отже, аналітичні методи кількісної оцінки і контролю взаємоперетворень функціональних груп зразків, пов'язаних зі смолою, є ключовим питанням в продовженні розвитку методів синтезу в твердій фазі. Відомі розробки, що відносяться до аналізу пов'язаних зі смолою зразків з використанням ЯМР фтор у, включають застосування 19F ЯМР для характеристики продуктів, що утворюються внаслідок скріплення фторвміщуючих ароматичних сполук зі смолою TentaGel (Svensson et al., Tetrahedron Lett., 1996, 37, 7649); до застосування 19 F Я МР і 19F Я МР «магічного кутового обертання» 7 70937 8 для контролю нуклеофільного витіснення атома Фігура 3 представляє 19F MAS Я МР спектр суфтор у з 4-фтор-3-нітробензаміду, пов'язаного зі міші, що включає 3-фторбензамід і 4-гідроксисмолою Рінка (Shapiro et al., Tetrahedron Lett., 2,3,5,6-тетрафторбензамідометилсополі(стирол1996, 37, 4671); до застосуванню як лінкерів фто1%дивінілбензольну) смолу. рованих аналогів п-гідроксиметилбензойної кислоФігура 4 представляє 19F MAS Я МР спектр сути, 3-[4-(гідроксиметилфеніл)алканової кислоти і 4мішного продукту, що утворюється внаслідок по(гідроксиметил)феноксиоцтової кислоти для контєднання амінометильної смоли і 2,3,5,6ролю синтезу в твердій фазі з використанням 19F тетрафтор-4-гідроксибензойної кислоти в присутЯМР в гелевій фазі (Svensson et al., Tetrahedron ності DIC і DMAP. Фігура 4 показує 19F резонанси Lett., 1998, 39, 7193-7196); і до способу кількісного для 4-гідрокси-2,3,5,6аналізу завантаження смоли з використанням 19F тетрафторбензамідометилсополі(стиролЯМР в гелевій фазі (Stones et al., Tetrahedron Lett., 1%дивінілбензольної) смоли при приблизно -146 і 1998, 39, 4875-4878). 164м.д. Окрім того, 19F спектр містить також резоДаний винахід відноситься до способів контнанси при приблизно -140, -144 і -153м.д. відповідролю і кількісної оцінки твердофазних реакцій з ні несподіваному побічному продукту, що утворювикористанням твердофазних реагентів синтезу, в ється внаслідок поєднання 4-гідрокси-2,3,5,6яких один або більше атомів фтору незмінно тетрафтор-бензамідометилсополі(стиролвключений як внутрішній стандарт, що дозволяє 1%дивінілбензольної) смоли з ще однією молекутим самим безпосередньо кількісно визначати і лою 2,3,5,6-тетрафтор-4-гідроксибензойної кислоконтролювати навантаження на смолу і подальші ти з утворенням складного ефіру. реакції в твердій фазі за допомогою 19F Я МР, усуФігура 4 ілюстр ує корисність способів, описаваючи необхідність подальшої маніпуляції з аналіних в даному винаході, для виявлення і контролю тичним зразком, включаючи додання зовнішнього утворення небажаного побічного продукту, які, стандарту або проведення додаткових реакцій із таким чином, дозволяють вдосконалити методику зразком для введення атома фтору. синтезу для максимального утворення цільового Відповідно, в своєму головному аспекті даний продукту 4-гідрокси-2,3,5,6винахід відноситься до способу кількісної оцінки тетрафторбензамідометилсополі(стиролреакції в твердій фазі, що включає: 1%дивінілбензольної) смоли. (a) взаємодія компонента твердофазної реакФігура 5 представляє 19F MAS ЯМР спектр 4ції або фторміщуючого компонента твердофазної [1-(4-трифтор-метилфеніл)-2,5-диметилпірол-4реакції з реагентом або фторвміщуючим реагеноіл]окси-2,3,5,6-тетрафторбензамідометилтом для отримання фторвміщуючого продукту ресополі(стирол-1%дивінілбензольної) смоли. акції в твердій фазі; Фігура 6 представляє 19F MAS Я МР спектр ре19 (b) отримання F ЯМР спектра фторвміщуюакційної суміші, що складається з 4-гідроксичого продукту реакції в твердій фазі; і 2,3,5,6-тетрафторбензамідометил-сополі-(стирол(с) порівняння інтеграла, відповідного 19F ре1%дивінілбензольної) смоли, 1-(4зонансу фторвміщуючого продукту реакції в твертрифторметилфеніл)-2,5-пірол-4-карбонової кисдій фазі, з інтегралом, відповідним 19F резонансу лоти (5екв.), 4-диметиламінопіридину (1,5екв.) і стандарту (еталону). діізопропілкарбодііміду (5екв.) і взятої після закінВ іншому аспекті даний винахід відноситься до чення 5 хвилин, 50 хвилин і 100 хвилин. Після зафторвміщуючого компоненту реакції в твердій фазі кінчення п'яти хвилин присутні 19 F резонанси при формули приблизно -153 і -172м.д., відповідні 19F резонансам 4-гідрокси-2,3,5,6-тетрафторбензамідометилсополі(стирол-1%дивінілбензольної) смоли. Через в якій 50 хвилин присутні 19 F резонанси при приблизно 153 і приблизно -172м.д., відповідні 4-гідроксипредставляє твердий носій, що містить 2,3,5,6-тетрафторбензамідометил-сополі(стиролодин або більше атомів фтор у; 1%-дивінілбензольної) смоли, і при приблизно -147 LG відсутній або представляє зв'язуючу гр упу, і -158м.д., відповідні 4-[1-(4-трифторметилфеніл)де LG необов'язково заміщена одним або більшим 2,5-диметилпірол-4-оіл]окси-2,3,5,6числом атомів фтору; і тетрафторбензамідометил-сополі(стиролВ представляє функціональну гр упу, придатну 1%дивінілбензолу). Спектр через 100 хвилин для реакції з реагентом для утворення фторвміскладається головним чином з 19F резонансів при щуючого продукту твердофазної реакції. 147 і -158м.д., показуючи, що по суті вся 4У ще одному аспекті даний винахід відноситьгідрокси-2,3,5,6-тетрафторбензамідометился до фторвміщуючого компонента реакції в тверсополі(стирол-1%дивінілбензольна) смола передій фазі, що включає відому кількість фтору, отритворилася в продукт 4-[1-(4-трифторметилфеніл)маного за допомогою взаємодії компонента реакції 2,5-диметилпірол-4-оіл] окси-2,3,5,6в твердій фазі з деякою кількістю фторвміщуючого тетрафторбензамідометил-сополі(стиролреагенту. 1%дивінілбензольну) смолу. Фігура 1 представляє 19F MAS ЯМР спектр Визначення термінів 2,3,5,6-тетрафтор-4-гідроксибензойної кислоти. Наступні терміни, що використовуються тут Фігура 2 представляє 19F MAS ЯМР спектр 4вище і далі протягом опису винаходу, якщо не вкагідрокси-2,3,5,6зане інше, потрібно розуміти як такі, що мають тетрафторбензамідометилсополі(стирол-1%наступні значення: дивінілбензольної) смоли. «Тверда підкладка або твердий носій» означає 9 70937 10 субстрат, який інертний до реагентів і умов реакодин атом фтор у. цій, описаних тут, а також по суті нерозчинний в «Реагент» означає сполуку, яка містить функсередовищі, що використовується. Типові приклаціональність, відповідну для утворення ковалентди твердих носіїв включають неорганічний субного зв'язку з компонентом реакції в твердій фазі з страт, такий як кизельгур, силікагель і скло з контутворенням фторвміщуючого продукту реакції в рольованими порами; органічні полімери, що твердій фазі. Крім змісту функціональності, відповключають полістирол, в тому числі 1-2% сополісвідної для утворення ковалентного зв'язку з комтирол дивінілбензол (в формі гелю) і 20-40% сопопонентом реакції в твердій фазі, реагент може лістирол-дивінілбензол (макропориста форма), містити, щонайменше, одну додаткову функціонаполіпропілен, поліетиленгліколь, поліакриламід, льну групу, відповідну для реакції з додатковими целюлозу і т.п.; і композитні неорганічно полімерні реагентами, сполученими з твердим носієм. Функкомпозиції, такі як поліакриламід, обложений всеціональна група може бути захищена відповідною редині матриці з часток кизельгура. Див. п убліказахисною групою з метою уникнення втручання в цію J.M. Stewart and J.D. Young, Soiid-phase утворення зв'язку з компонентом реакції в твердій Peptide Synthesis, 2nd. Ed., Pierce Chemical Co. фазі. (Chicago, IL, 1984). «Фторвміщуючий реагент» означає реагент, Крім того, термін «твердий носій» включає визначений в описі, який містить, щонайменше, твердий носій, описаний вище, який прикріплений один атом фтору в доповнення до функціональнодо ще одного інертного носія, такого як штирі сті, відповідної для утворення ковалентного зв'язку (pins), описані в публікації Technical Manual, з компонентом реакції в твердій фазі, так щоб реакція фторвміщуючого реагенту з компонентом MultipinÔ SPOC, Chiron Technologies (1995) і в потвердофазної реакції або з фторвміщуючим комсиланнях, приведених в цій публікації, які включають знімну насадку на основі поліетилену або попонентом реакції приводила в результаті до утворення фторвміщуючого продукту реакції в твердій ліпропілену, прищеплену метакрилатним фазі, в якому, щонайменше, один атом фтору ввесополімером з введеною функціональною амінодений у фторвміщуючий продукт реакції в твердій групою, і інертну основу. фазі через фторвміщуючий реагент. Крім того, «твердий носій» включає полімерні носії, такі як поліетиленгліколеві носії, описані в «Навантаження на смолу» означає фракцію реакційноспроможних сайтів на компоненті тверпублікаціях Janda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, дофазної реакції, які реагують з фторвміщуючим 92_, 6419-6423 (1995) і S. Brenner, WO 95/16918, реагентом з утворенням фторвміщуючого продукякі розчинні в багатьох розчинниках, але можуть ту твердофазної реакції (тобто фракція реакційнотакож зазнавати осадження за допомогою додання осаджуючого розчинника. спроможних сайтів, яка «навантажується» фторвміщуючим реагентом). «Зв'язуюча гр упа» і «лінкер» означають групу, «Стандарт (еталон)» відноситься до фторвмічерез яку функціональні групи, придатні для реакщуючої речовини, яка при поєднанні у відомій кільції з фторвміщуючим реагентом, можуть коваленткості з фторвміщуючим продуктом твердофазної но зв'язуватися з твердим носієм. Зв'язуюча гр упа є по суті інертною до реагентів і умов реакцій, опиреакції дозволяє кількісно оцінити утворення фторвміщуючого продукту твердофазної реакції за саних в даному винаході. допомогою порівняння 19F інтеграла фторвміщую«Фторвміщуючий продукт твердофазної реакчого продукту твердофазної реакції і 19F інтегралів ції» означає продукт, утворений внаслідок реакції стандарту. Стандарт може бути або «внутрішнім», між компонентом твердофазної реакції і реагентом, в якому фторвміщуючий твердий продукт реколи стандарт фізично включений у відомій кількості в компонент твердофазної реакції або «зовнішакції включає, щонайменше, один атом фтору. нім», коли відома кількість фторвміщуючої стандаФторвміщуючий продукт реакції в твердій фазі ртної сполуки додається в зразок фторвміщуючого отримують за допомогою взаємодії фторвміщуюпродукту твердофазної реакції. чого компоненту реакції в твердій фазі, визначеної в описі, з реагентом або фторвміщуючим реаген«Обертання під оптимальним кутом» (magic angle spinning - MAS) представляє ЯМР метод, в том або по реакції компонента реакції в твердій якому пробірка із зразком орієнтована під визнафазі з фторвміщуючим реагентом. Фторвміщуючий ченому кутом до магнітного поля. Обертання під продукт реакції в твердій фазі може містити функоптимальним кутом використовується в Я МР в ціональні групи, придатні для подальших реакцій в твердій фазі, в цьому випадку подальші реакції в твердому стані і в гелевій фазі для видалення лінійного розширення, що викликається анізотропітвердій фазі можуть зазнавати кількісного аналізу єю хімічного зсуву. «Оптимальний кут» дорівнює з використанням способів, описаних в даному виприблизно 54,7°. Загальні обговорення MAS ЯМР наході. див. в публікаціях Koenig, J.L., Spectroscopy of «Компонент реакції в твердій фазі» (або компонент твердофазної реакції) означає твердий Polymers; American Chemical Society, Washington, DC, 1992 і Fitch et al., J. Org. Chem., 1994, 59, 7955 носій, визначений в описі, який містить безліч реаі посилання, приведені в цих роботах. кційноспроможних сайтів, що містять функціона«Захисна група для аміногрупи» або амінозальні групи, придатні для реакції з реагентом з хисні групи означає групу, яка легко видаляється, утворенням фторвміщуючого продукту реакції в твердій фазі. яка відома в даній області для захисту аміногрупи від небажаної реакції в процесі синтезу і здатна «Фторвміщуючий компонент реакції в твердій віддалятися селективно. Застосування N-захисних фазі» означає компонент твердофазної реакції, груп для захисту гр уп від небажаних реакцій в визначений в описі, який містить, щонайменше, 11 70937 12 процесі синтезу добре відоме в даній області, і метоксифенілдифенілметил, 9-(9-феніл-10відомі багато які такі захисні групи, наприклад, в оксо)антраніл (тритилон) і т.п.; простих силілових публікації Т.Н. Greene and P.G.M. Wuts, Protective ефірів, таких як триметилсиліл (TMS), ізопропілGroups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley диметилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл (TBDMS), & Sons, New York (1991), включеної в опис для трет-бутилдифенілсиліл, трибензилсиліл, три-пзведення. Переважними N-захищаючими групами ксилілсиліл, триізо-пропілсиліл і т.п.; групи складє ацил, в тому числі форміл, ацетил, хлорацетил, них ефірів, таких як форміат, ацетат, трихлорацетрихлор-ацетил, о-нітрофенілацетил, отат, феноксиацетат, ізобутират, півалоат, адаманнітрофеноксиацетил, трифторацетил, ацетоацетоат, бензоат, 2,4,6-триметилбензоат і т.п.; і тил, 4-хлорбутирил, ізобутирил, о-нітроциннамоїл, карбонати, такі як метил-, 2,2,2-трихлоретил-, піколіноїл, ацилізотіоціанат, амінокапроїл, бензоїл аліл-, п-нітрофеніл-, бензил-, п-нітробензил-, Sі т.п.; і ацил-окси-група, в тому числі метоксикарбензилтіокарбонат і т.п. боніл, 9-флуоренілметоксикарбоніл, 2,2,2«Амінокислота» означає амінокислоту, вибратрифторетоксикарбоніл, 2ну з гр упи, що включає природні і неприродні амітриметилсилілетоксикарбоніл, вінілоксикарбоніл, нокислоти, визначені далі. алілоксикарбоніл, трет-бутилоксикарбоніл (ВОС), «Природна амінокислота» означає a1,1-диметилпропінілоксикарбоніл, бензилоксиамінокислоту, вибрану з групи, що складається з карбоніл (CBZ), п-нітрофенілсульфиніл, пнаступних: аланін, валін, лейцин, ізолейцин, пронітробензилоксикарбоніл, 2,4лін, фенілаланін, триптофан, метіонін, гліцин, седихлорбензилоксикарбоніл, алілоксикарбоніл (АІІрин, треонін, цистеїн, тірозин, аспарагін, глутамін, ос) і т.п. лізін, аргінін, гістидин, аспарагінова і глутамінова «Захисна група карбонової кислоти» і «захискислоти. на група кислоти» означає групу, що легко вида«Неприродна амінокислота» означає амінокиляється, яка відома в даній області для захисту слоту, для якої немає кодона нуклеїнової кислоти. групи карбонової кислоти (-СО2Н) від небажаної Приклади неприродних амінокислот включають, реакції в процесі синтезу і здатна видалятися сенаприклад, D-ізомери природних a-амінокислот, лективно. Застосування захисних груп карбонової перерахованих вище; аміномасляну кислоту (Aib), кислоти добре відоме в даній області, і в літерату3-аміноізомасляну кислоту (bАіb), норвалін (Nva), рі описано багато таких захисних груп, див. наприb-Ala, 2-аміноадипінову кислоту (Aad), 3клад, публікацію Т.Н. Greene and P.G.M. Wuts, аміноадипінову кислоту (bAad), 2-аміномасляну Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, кислоту (Abu), g-аміномасляну кислоту (Gaba), 6John Wiley & Sons, New York (1991), включених в амінокапронову кислоту (Аср), 2,4-діаміномасляну опис для зведення. Приклади захисних груп каркислоту (Dbu), a-амінопімелінову кислоту, тримебонової кислоти включають складний ефір, такий тилсиліл-Ala (TMSA), алоізолейцин (alls), норлейяк метоксиметил, метилтіометил, тетрагідропірацин (Nle), трет-Leu, цитрулін (Cit), орнітин (Оrn), ніл, бензилоксиметил, заміщений і незаміщений 2,2'-діамінопімелінову кислоту (Dpm), 2,3фенацил, 2,2,2-три-хлоретил, трет-бутил, циннадіамінопропіонову кислоту (Dpr), a- або b-Nal, цикміл, заміщений і незаміщений бензил, триметиллогексил-Ala (Cha), гідроксипролін, саркозин (Sar) і силіл, аліл і т.п., і аміди і гідразиди, в тому числі т.п.; циклічні амінокислоти, такі як Νa алкіловані Ν,Ν-диметил-, 7-нітроіндолілгідразид, Nамінокислоти, такі як Νa-метилглiцин (MeGly), Νaфенілгідразид і т.п. Особливо переважними захисетилгліцин (EtGly) i Νa-етиласпарагін (EtAsn); і аміними групами карбонової кислоти є трет-бутил і нокислоти, в яких a-вуглець несе два заступники, бензил. що представляють бічні ланцюги. «Захисна група гідроксильної групи» (або гід«Еквівалентна амінокислота» означає амінорокси-захисна група) означає групу, що легко викислоту, яка може використовуватися замість індаляється, яка відома в даній області для захисту шої амінокислоти в пептидах згідно з винаходом гідроксильної групи від небажаної реакції в процесі без якої-небудь помітної втрати функції. При здійсинтезу і здатна виділятися селективно. Застосусненні таких замін заміщення подібних амінокисвання гідрокси-захисних груп добре відоме в даній лот проводиться на основі відносної схожості заобласті і багато які такі захисні групи відомі, наступників, що представляють бічні ланцюги, приклад, з публікації Т.Н. Greene and P.G.M. Wuts, наприклад, з урахуванням розміру, заряду, гідроProtective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, фільності, гідропатичності і гідрофобності, як опиJohn Wiley & Sons, New York (1991), яка включена сано тут. в опис для зведення. Приклади гідрокси-захисних «Пептид» і «поліпептид» означає полімер, в груп включають гр упи простого ефіру, такі як меякому мономери представляють залишки природтил; заміщеного простого метилового ефіру, такі них або неприродних амінокислот, сполучені один як метокси-метил (MOM), метилтіометил (МТМ), 2з одним через амідні зв'язки. «Пептидний скелет» метоксиетоксиметил (MEM), біс(2означає ряд амідних зв'язків, через які сполучахлоретокси)метил, тетрагідропіраніл (ТНР), тетраються залишки амінокислот. «Залишок амінокисгідротіопіраніл, 4-метокситетрагідропіраніл, 4лоти» означає окремі ланцюги амінокислоти, метокситетрагідротіо-піраніл, тетрагідрофураніл, включені в пептиди або поліпептиди. тетрагідротіофураніл і т.п.; групи заміщеного прос«Аліфатичний» означає радикал, що походить того етилового ефіру, такі як 1-етоксиетил, 1від неароматичного С-Н зв'язку видаленням атома метил-1-метоксиетил, 2-(фенілселеніл)етил, третводня. Аліфатичний радикал може бути надалі бутил, аліл, бензил, о-нітробензил, трифенілмезаміщений додатковими аліфатичними або ароматил, a-нафтилдифенілметил, п 13 70937 14 тичними радикалами, визначеними в описі. Типові пропокси, ізопропокси-, н-бутокси-, гептокси-і т.п. аліфатичні групи включають алкіл, алкеніл, алкі«Алкоксиалкіленіл» означає алкіл-О-алкіленніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, гетегруп у, в якій алкіл і алкілен мають значення, вироцикленіл, аралкеніл, аралкілоксиалкіл, аралкілозначені в описі. Типові алкоксиалкіленільні групи ксикарбонілалкіл, аралкіл, аралкиніл, включають метилоксиетил, етоксиметил, наралкілоксиалкеніл, гетероаралкеніл, гетероаралбутоксиметил і циклопентилметилоксиетил. кіл, гетероаралкілоксиалкеніл. гетероаралкілокси«Алкоксиалкокси» означає алкіл-О-алкілен-Оалкіл, гетероаралкиніл, сконденсований арилцикгруп у. Типові алкоксиалкоксигрупи включають мелоалкіл, сконденсований гетероарилциклоалкіл, токсиметокси-, метоксиетокси-, етоксиетокси- і т.п. сконденсований арилциклоалкеніл, сконденсова«Алкоксикарбоніл» означає складноефірну ний гетероарилциклоалкеніл, сконденсований груп у, тобто алкіл-О-СО-групу, в якій алкіл має арилгетероцикліл, сконденсований гетероарилгезначення, визначені в описі. Типові алкоксикарботероцикліл, сконденсований арилгетероцикленіл, нільні групи включають метоксикарбоніл, етоксисконденсований гетероарилгетероцикленіл і т.п. карбоніл, трет-бутоксикарбоніл і т.п. «Ароматичний» означає радикал, що походить «Алкоксикарбонілалкіл» означає алкіл-О-СОвід ароматичного С-Н зв'язку за допомогою видаалкілен-групу, в якій алкіл і алкіленіл мають зналення атома водню. чення, визначені в описі. Типові алкоксикарбоніла«Ароматичний» включає як арильні, так і гетелкільні групи включають метокси-карбонілметил, роарильні кільця, визначені в описі. Арильне або етоксикарбонілметил і метоксикарбонілетил і т.п. гетероарильне кільце може бути надалі заміщене «Алкіл» означає аліфатичну вуглеводневу додатковими аліфатичними або ароматичними груп у, яка може бути прямою або розгалуженою, радикалами, визначеними в описі. Типові аромащо має приблизно від 1 до 20 атомів вуглецю в тичні групи включають арил, сконденсований цикланцюгу. Переважні алкільні групи містять в ланлоалкеніларил, сконденсований циклоалкіларил, цюгу від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю. Термін зконденсований гетероцикліларил, сконденсова«розгалужений» означає, що одна або більше ниний гетероцикленіларил, гетероарил, сконденсожчих алкільних груп, таких як метил, етил або прований циклоалкілгетероарил, сконденсований ципіл, приєднані до лінійного алкільного ланцюга. клоалкенілгетероарил, сконденсований Термін «нижчий алкіл» означає алкіл приблизно з гетероцикленілгетероарил, сконденсований гете1-4 атомами вуглецю в ланцюгу, який може бути роциклілгетероарил і т.п. прямим або розгалуженим. Алкіл може бути замі«Ацил» означає Η-CO- або алкіл-СО-групу, в щений одним або більше «заступниками алкільної якій алкільна група має значення, визначені в дагрупи», які можуть бути однаковими або різними і ному описі. Переважні ацили містять нижчий алкіл. включають галоген, циклоалкіл, гідрокси, алкокси-, Типові ацильні групи включають форміл, ацетил, аміно, карбамоїл, ациламіно-, ароїламіно, карбокпропаноїл, 2-метилпропаноїл, бутаноїл і пальмітоси, алкоксикарбоніл, аралкілоксикарбоніл або геїл. тероаралкілоксикарбоніл. Типові алкільні групи «Ациламіно» представляє ацил-NH-групу, в включають метил, трифторметил, циклоякій ацил має значення, визначені в описі. пропілметил. циклопентилметил, етил, н-пропіл, «Алкеноїл» означає алкеніл-СО-групу, в якій ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, алкеніл має значення, визначені в описі. метоксиетил, карбокси-метил, метоксикарбоніле«Алкеніл» означає пряму або розгалужену тил, бензилоксикарбонілметил і піридилаліфатичну вугле водневу гр упу, що включає від 2 метилоксикарбонілметил. до приблизно 15 атомів вуглецю, яка містить, що«Алкілен» означає прямий або розгалужений найменше, один подвійний вуглевод-вуглецевий двовалентний вуглеводневий ланцюг з 1-20 атозв'язок. Переважні алкенільні групи містять від 2 мами вуглецю. Алкілен може бути заміщений оддо приблизно 12 атомів вуглецю; більш переважні ним або більше заступниками алкільної групи, які алкенільние групи містять від 2 до приблизно 4 визначені в описі. Переважними алкіленовими атомів вуглецю. Алкенільна група необов'язково групами є нижчі алкіленові групи, що містять від 1 заміщена однією або великою кількістю алкільних до приблизно 4 атомів вуглецю. Типові приклади груп, визначених в описі. Типові алкенільні групи алкіленових груп включають метилен, етилен і т.п. включають етеніл, пропеніл, н-бутеніл, ізобутеніл, «Алкілсульфініл» означає алкіл-СО-групу, в 3-метилбут-2-еніл, н-пентеніл, гептеніл, октеніл, якій алкільна група має значення, визначені вище. циклогексилбутеніл і деценіл. Переважними алкілсульфінільними групами є гру«Алкенілен» означає двовалентну гр упу, що пи, в яких алкільна група представляє нижчий алпоходить з вуглеводню з прямим або розгалужекіл. ним ланцюгом, що містить, щонайменше, один «Алкілсульфоніл» означає алкіл-SO2-групу, в подвійний вуглевод-вуглецевий зв'язок. Типові якій алкільна група має значення, визначені в опиалкенілени включають -СН=СН -, -СН2СН=СН -, сі. Переважними алкілсульфонільними групами є С(СН3)=СН-, -СН2СН=СНСН2- і т.п. групи, в яких алкільна група представляє нижчий «Алкенілокси-» означає алкеніл-О-групу, в якій алкіл. алкенільна група має значення, визначені в описі. «Алкілсульфонілкарбамоїл» означає алкілТипові алкенілокси-групи включають алілокси- або SО2-NН-СО-груп у, в якій алкільна група має зна3-бутенілокси. чення, визначені в описі. Переважними алкілсуль«Алкокси-» означає алкіл-О-групу, в якій алкіфонілкарбамоїльними групами є групи, в яких алльна група має значення, визначені в описі. Типові кільна група представляє нижчий алкіл. алкокси-групи включають метокси-, етокси-, н«Алкілтіо» означає алкіл-3-групу, в якій алкіль 15 70937 16 на група має значення, визначені в описі. Перевагруп у, в якій аралкіл має значення, визначені в жними алкілтіогрупами є групи, в яких алкільна описі. Типовою аралкоксикарбонільною групою є група представляє нижчий алкіл. Типові алкілтіогбензилоксикарбоніл. рупи включають метилтіо-, етилтіо-, ізопропілтіо-, «Аралкоксикарбонілалкіл» означає аралкоксигептилтіо- і т.п. карбоніл-алкілен-групу, в якій аралкоксикарбоніл і «Алкініл» означає пряму або розгалужену аліалкілен мають значення, визначені в описі. Типові фатичн у вугле водневу гр уп у з 2 до приблизно 15 аралкоксикарбонілалкіли включають бензилоксиатомами вуглецю, яка містить, щонайменше, один карбонілметил, бензилоксикарбонілетил. потрійний вуглевод-вуглецевий зв'язок. Переважні «Аралкіл» означає арил-алкілен-групу, в якій алкінільні групи містять від 2 до 12 атомів вуглецю. арил і алкілен мають значення, визначені в описі. Більш переважні алкінільні групи містять від 2 до 4 Переважні аралкіли містять нижчу алкіленову груатомів вуглецю. «Нижчий алкініл» означає алкініл, пу. Типові аралкільні групи включають бензил, 2приблизно з 2-4 атомами вуглецю. Алкінільна груфенетил, нафтиленметил і т.п. па може бути заміщена одним або більш заступни«Аралкілоксиалкеніл» означає аралкіл-Оками алкільної групи, які визначені в описі. Типові алкенілен-групу, в якій аралкіл і алкенілен мають алкінільні групи включають етиніл, пропініл, нзначення, визначені в описі. Типової аралкілоксибутиніл, 2-бутиніл, 3-метилбутиніл, н-пентиніл, алкенільною групою є 3-бензилоксиаліл. гептиніл, октиніл, дециніл і т.п. «Аралкілсульфоніл» означає аралкіл-SO2«Алкінілен» відноситься до двовалентної гругруп у, в якій аралкіл має значення, визначені в пи, отриманої видаленням двох атомів водню з описі. прямого або розгалуженого ланцюга ациклічної «Аралкілсульфініл» означає аралкіл-SO-групу, вуглеводневої гр упи, що містить потрійний вуглев якій аралкіл має значення, визначені в описі. вод-вуглецевий зв'язок. Типові алкініленові групи «Аралкілтіо» означає аралкіл-S-групу, в якій аралкіл має значення, визначені в описі. Типовою включають -СНºСН-, -СНºСН-СН2-, -СН Н С = аралкілтіогрупою є бензилтіо. СН(СН3)- і т.п. «Ароїл» означає арил-СО-групу, в якій арил «Алкінілокси» означає алкініл-О-групу, в якій має значення, визначені в описі. Типові ароїлалкінільна група має значення, визначені в описі. Типові алкінілоксигрупи включають пропінілокси-, групи включають бензоїл, нафт-1-оіл і нафт-2-оіл. «Арил» означає ароматичну моноциклічну або 3-бутинілокси і т.п. поліциклічну кільцеву систему приблизно з 6-14 «Алкінілоксиалкіл» означає алкініл-О-алкіленатомами вуглецю, переважно з 6-10 атомами вуггруп у, в якій алкініл і алкіленіл мають значення, лецю. Арил необов'язково заміщений одним або визначені в описі. «Амідино» або «амідин-» означає групу форбільше «заступниками кільцевої системи», які можуть бути однаковими або різними і мають знамули чення, визначені в описі. Типові арильні групи включають феніл і нафтил. «Аралкініл» означає арилалкінілен-групу, в в який R24 представляє водень; R26O2C-, де 26 якій арил і алкінілен мають значення, визначені в R представляє водень, алкіл, аралкіл або гетеописі. Типові аралкінільні групи включають феніроаралкіл; R26O-; R26C(O)-; ціано; алкіл; нітро; або 25 лацетиленіл і 3-фенілбут-2-ініл. аміно, і R вибраний з водню, алкілу, аралкілу, «Арилдіазо» означає арил -N=N-групу, в якій гетероаралкілу. арил має значення, визначені в описі. Типові ари«Аміно» означає групу формули Y1 Y2Ν-, в якій лдіазогрупи включають фенілдіазо і нафтилдіазо. Υ1 і Υ2 незалежно представляють водень; ацил 1 2 «Арилкарбамоїл» означає арил-NHCO-rpyny, в або алкіл; або Υ і Υ взяті разом з атомом азоту, 1 2 якій арил має значення, визначені в описі. через який Υ і Υ сполучені, утворюють 4-7«Карбаміл» означає групу формули Y1 Y2CO-, в членний азагетероцикліл. Типові аміногрупи вклюякій Y1 і Y2 мають значення, визначені в описі. Тичають аміно- (Η2Ν-), метиламіно-, диметиламіно-, пові карбамільні групи включають карбамілдіетиламіно і т.п.) (Н2NСО-), диметиламінокарбамоїл (Me2NCO-) і «Аміноалкіл» означає аміноалкілен-групу, в т.п.) якій аміно і алкілен мають значення, визначені в «Сконденсований арилциклоалкеніл» означає описі. Типові аміно-алкільні групи включають амірадикал, отриманий з сконденсованих арилу і цикнометил, аміноетил, диметиламінометил і т.п. лоалкенілу, визначених в описі, видаленням атома «Аралкеніл» означає арилалкенілен-групу, в водню з циклоалкенільної частини. Переважними якій арил і алкенілен мають значення, визначені в конденсованими арилциклоалкенілами є групи, в описі. Переважні аралкеніли містять нижчий алкеяких арил представляє феніл і циклоалкеніл скланіленовий фрагмент. Типовою аралкенільною грудається приблизно з 5-6 атомів в кільці. Сконденпою є 2-фенетеніл. сований арилциклоалкеніл необов'язково заміще«Аралкілокси» означає аралкіл-О-групу, в якій ний одним або більше заступниками кільцевої аралкіл має значення, визначені в описі. Типові системи, де «заступник кільцевої системи» має аралкоксигрупи включають бензилокси-, нафт-1значення, визначені в описі. Типові сконденсовані илметокси, нафт-2-илметокси - і т.п. арилциклоалкенільні групи включають 1,2«Аралкілоксиалкіл» означає аралкіл-Одигідронафтилен, інден і т.п., в яких зв'язок з осалкілен-групу, в якій аралкіл і алкілен мають знановною частиною здійснюється через неароматичення, визначені в описі. Типовою аралкоксиалкічний атом вуглецю. льною групою є бензилоксиетил. «Сконденсований циклоалкеніларил» означає «Аралкілоксикарбоніл» означає аралкіл-О-СО 17 70937 18 радикал, отриманий з сконденсованого арилцикатома водню з гетероциклільної частини. Перевалоалкенілу, визначеного в описі, видаленням атожними сконденсованими арилгетероциклілами є ма водню з арильної частини. Типовими сконденгрупи, в яких арил представляє феніл і гетероциксованими циклоалкеніларилами є групи, визначені ліл складається приблизно з 5-6 кільцевих атомів. в описі для сконденсованого арилциклоалкенілу, Префікс «аза», «окса» або «тіа» перед гетероцикза винятком того, що зв'язок з основною частиною лілом означає, що, щонайменше, атом азоту, кисздійснюється через ароматичний атом вуглецю. ню або сірки, відповідно, присутній як кільцевий «Сконденсований арилциклоалкіл» означає атом. Сконденсований арилгетероцикліл необов'ярадикал, отриманий із сконденсованих арила і зково заміщений одним або більше заступниками циклоалкіла, визначених в описі, видаленням атокільцевої системи, де «заступник кільцевої система водню з циклоалкільної частини. Переважними ми» має значення, визначені в описі. Атом азоту сконденсованими арилциклоалкілами є групи, в або сірки гетероциклільної частини сконденсоваяких арил представляє феніл і циклоалкіл складаного арилгетероциклілу необов'язково окислений у ється з приблизно 5-6 кільцевих атомів. Сконденвідповідний N-оксид, S-оксид або S,S-діоксид. Тисований арилциклоалкіл необов'язково заміщений пові переважні сконденсовані арилгетероциклільні одним або більше заступниками кільцевої систекільцеві системи включають індолініл, 1,2,3,4ми, де «заступник кільцевої системи» має значентетрагідроізохінолін, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін, 1Hня, визначені в описі. Типовий сконденсований 2,3-дигідроізоіндоліл, 2,3-дигідробенз[f]ізоіндоліл, арилциклоалкіл включає 1,2,3,4-тетрагідронафтил 1,2,3,4-тетрагідробенз[g]ізохінолініл і т.п., в яких і т.п., в яких зв'язок з основною частиною здійснюзв'язок з основною частиною здійснюється через ється через неароматичний атом вуглецю. неароматичний атом вуглецю. «Сконденсований циклоалкіларил» означає «Сконденсований гетероцикліларил» означає радикал, отриманий із сконденсованого арилцикрадикал, отриманий із сконденсованого арилгетелоалкіла, визначеного в описі, видаленням атома роциклілу, визначеного в описі, видаленням атома водню з арильної частини. Типовими сконденсоводню з гетероциклільної частини. Типовими певаними циклоалкіларилами є групи, описані для реважними сконденсованими гетероцикліларильсконденсованого арилциклоалкільного радикала, ними кільцевими системами є групи, описані для за винятком того, що зв'язок з основною частиною сконденсованого арилгетероциклілу, з тією відмінздійснюється через ароматичний атом вуглецю. ністю, що зв'язок з основною частиною здійсню«Сконденсований арилгетероцикленіл» ознається через ароматичний атом вуглецю. чає радикал, отриманий із сконденсованих арила і «Карбокси» означає НО(О)С-групу (тобто гр угетероцикленіла, визначених в описі, видаленням пу карбонової кислоти). атома водню з гетероцикленільної частини. Пере«Карбоксиалкіл» означає НО(О)С-алкіленважними сконденсованими арилгетероцикленілагруп у, в якій алкілен має значення, визначені в ми є групи, в яких арил представляє феніл і гетеописі. Типові карбоксиалкіли включають карбоксироцикленіл складається приблизно з 5-6 кільцевих метил і карбоксиетил. атомів. Префікс «аза», «окса» або «тіа» перед «Циклоалкілокси» означає циклоалкіл-О-групу, гетероцикленільною частиною сконденсованого в якій циклоалкіл має значення, визначені в описі. арилгетероцикленіла означає, що, щонайменше, Типові циклоалкілокси-групи включають циклопенатом азоту, кисню або сірки, відповідно, присутній тилокси, циклогексилокси і т.п. як кільцевий атом. Сконденсований арилгетероци«Циклоалкіл» означає неароматичну монокленіл необов'язково заміщений одним або більше або поліциклічну кільцеву систему приблизно з 3заступниками кільцевої системи, де «заступник 10 атомами вуглецю, переважно з 5-10 атомами кільцевої системи» має значення, визначені в опивуглецю. Переважні циклоалкільні кільця містять сі. Атом азоту або сірки гетероцикленільної частиприблизно 5-6 кільцевих атомів. Циклоалкіл нени сконденсованого арилгетероцикленілу необообов'язково заміщений одним або більш «заступв'язково окислений у відповідний N-оксид, S-оксид никами кільцевої системи», які можуть бути однаабо S,S-діоксид. Типові сконденсовані арилгетековими або різними і мають значення, визначені в роцикленіли включають 3Н-індолініл, 1Н-2описі. Типові моноциклічні циклоалкіли включають оксохіноліл, 2Н-1-оксоізохіноліл, 1,2циклопентил, циклогексил, циклогептил і т.п. Тидигідрохінолініл, 3,4-дигідрохінолініл, 1,2пові поліциклічні циклоалкіли включають 1дигідроізохінолініл, 3,4-дигідроізохінолініл і т.п., в декалін, норборніл, адамантил і т.п. яких зв'язок з основною частиною здійснюється «Циклоалкеніл» означає неароматичну моночерез неароматичний атом вуглецю. або поліциклічну кільцеву систему приблизно з 3«Сконденсований гетероцикленіларил» озна10 атомами вуглецю, переважно приблизно з 5-10 чає радикал, отриманий із сконденсованого арилатомами вуглецю, яка містить, щонайменше, один гетероцикленілу, визначеного в описі, видаленням подвійний вуглевод-вуглецевий зв'язок. Переважні атома водню з арильної частини. Типовими сконциклоалкіленовіе кільця містять приблизно 5-6 денсованими гетероцикленіларилами є групи, кільцевих атомів. Циклоалкеніл необов'язково заописані тут для сконденсованого арилгетероцикміщений одним або більше «заступниками кільцеленільного радикала, за винятком того, що зв'язок вої системи», які можуть бути однаковими або різз основною частиною здійснюється через ароманими і мають значення, визначені в описі. Типові тичний атом вуглецю. моноциклічні циклоалкеніли включають циклопен«Сконденсований арилгетероцикліл» означає теніл, циклогексеніл, циклогептеніл і т.п. Типовим радикал, отриманий із сконденсованих арилу і поліциклічним циклоалкенілом є норборніленіл. гетероциклілу, визначених в описі, видаленням «Циклоалкіленіл» означає двовалентну наси 19 70937 20 чену карбоциклічну групу, що містить приблизно 4а]пірідин, імідазо[2,1-b]тіазоліл, бензофуразаніл, 8 атомів вуглецю. Переважні циклоалкіленільні індоліл, азаіндоліл, бензімідазоліл, бензотієніл, групи включають 1,2-, 1,3- або 1,4-цис або трансхінолініл, імідазоліл, тієнопіридил, хіназолиніл, циклогексанілен. тієнопіримідил, піролопіридил, імідазопіридил, «Діазо» означає двовалентний -N=N- радикал. ізохінолініл, бензоазаіндоліл, 1,2,4-триазиніл. «Етиленіл» означає -СН=СН- групу. «Гетероарилдіазо» означає гетероарил N=N«Галоген» означає фтор, хлор, бром або йод. груп у, в якій гетероарил має значення, визначені в «Гетероаралкеніл» означає гетероарилописі. алкеніленіл-групу, в якій гетероарил і алкеніленіл «Сконденсований гетероарилциклоалкеніл» мають значення, визначені в описі. Переважні геозначає радикал, отриманий із сконденсованих тероаралкеніли містять нижчий алкеніленовий гетероарилу і циклоалкенілу, визначених в описі, фрагмент. Типові гетероаралкенільні групи вклювидаленням атома водню з циклоалкенільної часчають 4-піридилвініл, тієнілетеніл, піридилетеніл, тини. Переважними сконденсованими гетероарилімідазоліл-етеніл, піразинілетеніл і т.п. циклоалкенілами є групи, в яких гетероарил і цик«Гетероаралкіл» означає гетероариллоалкеніл, кожний, містить приблизно 5-6 алкіленіл-групу, в якій гетероарил і алкіленіл макільцевих атомів. Префікс «аза», «окса» або «тіа» ють значення, визначені в описі. Переважні гетеперед гетероарилом означає, що, щонайменше, роаралкіли містять нижчу алкіленільну групу. Тиатом азоту, кисню або сірки, відповідно, присутній пові гетероаралкільні групи включають як кільцевий атом. Сконденсований гетероарилцитієнілметил, піридилметил, імідазолілметил, піраклоалкеніл необов'язково заміщений одним або зинілметил і т.п. більше заступниками кільцевої системи, де «за«Гетероаралкілокси» означає гетероаралкілступник кільцевої системи» має значення, визнаО-груп у, в якій гетероаралкіл має значення, визначені в описі. Атом азоту гетероарильної частини чені в описі. Типовою гетероаралкілокси-групою є сконденсованого гетероарилциклоалкенілу необо4-піридилметилокси. в'язково окислений у відповідний N-оксид. Типові «Гетероаралкілоксиалкеніл» означає гетеросконденсовані гетероарилциклоалкеніли включааралкіл-О-алкенілен-групу, в якій гетероаралкіл і ють 5,6-дигідрохіноліл, 5,6-дигідроізохіноліл, 5,6алкенілен мають значення, визначені в описі. Тидигідрохіноксалініл, 5,6-дигідрохіназолініл, 4,5повою гетероаралкілоксиалкенільною групою є 4дигідро-1H-бензімідазоліл, 4,5піридилметилоксиаліл. дигідробензоксазолил і т.п., в яких зв'язок з основ«Гетероаралкілоксиалкіл» означає гетероараною частиною здійснюється через неароматичний лкіл-О-алкілен-групу, в якій гетероаралкіл і алкілен атом вуглецю. має значення, визначені в описі. Типовою гетеро«Сконденсований циклоалкенілгетероарил» аралкілоксиалкільною групою є 4означає радикал, отриманий із сконденсованого піридилметилоксиетил. гетероарилциклоалкенілу, визначеного в описі, «Гетероаралкиніл» означає гетероарилвидаленням атома водню з гетероарильної частиалкінілен-групу, в якій гетероарил і алкінілен мани. Типовими сконденсованими циклоалкенілгетеють значення, визначені в описі. Переважні гетероарилами є групи, визначені для сконденсованороаралкініли містять нижчий алкініленовий фрагго гетероарилциклоалкенілу, за винятком того, що мент. Типові гетероаралкінільні групи включають зв'язок з основною частиною здійснюється через пірид-3-илацетиленіл, хінолін-3-илацетиленіл, 4ароматичний атом вуглецю. піридилетиніл і т.п. «Сконденсований гетероарилциклоалкіл» «Гетероароїл» означає гетероарил-СО-групу, означає радикал, отриманий із сконденсованих в якій гетероарил має значення, визначені в описі. гетероарилу і циклоалкілу, визначених в описі, Типові гетероароїльні групи включають тіофеноїл, видаленням атома водню з циклоалкільної частинікотиноїл, пірол-2-илкарбоніл, піридиноїл і т.п. ни. Переважними сконденсованими гетероарилци«Гетероарил» означає ароматичну моноцикліклоалкілами є групи, в яких гетероарил складаєтьчну або поліциклічну кільцеву систему приблизно з ся з приблизно 5-6 кільцевих атомів, і 5-14 кільцевих атомів, переважно приблизно з 5-10 циклоалкеніл - приблизно з 5-6 кільцевих атомів. кільцевих атомів, в якій один або більше атомів в Префікс «аза», «окса» або «тіа» перед гетероарикільцевій системі є іншими, ніж вуглець, наприлом означає, що, щонайменше, атом азоту, кисню клад, азотом, киснем або сіркою. Переважні гетеабо сірки присутній як кільцевий атом. Сконденсороарили містять близько 5-6 кільцевих атомів. ваний гетероарилциклоалкіл необов'язково замі«Гетероарил» може бути також заміщений одним щений одним або більше заступниками кільцевої або більш «заступниками кільцевої системи», які системи, де «заступник кільцевої системи» має можуть бути однаковими або різними і мають зназначення, визначені в описі. Атом азоту гетерочення, визначені в описі. Префікс «аза», «окса» арильної частини сконденсованого гетероарилциабо «тіа» перед гетероарилом, означає, що, щоклоалкілу необов'язково окислений у відповідний найменше, атом азоту, кисню або сірки, відповідN-оксид. Типові сконденсовані гетероарилциклоано, присутній як кільцевий атом. Атом азоту гетелкіли включають 5,6,7,8-тетра-гідрохінолініл, роарила може бути окислений до відповідного N5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл, 5,6,7,8оксиду. Типові гетероарили включають піразиніл, тетрагідрохіноксалініл, 5,6,7,8-тетрагідрохіназоліл, фураніл, тієніл, піридил, піримідиніл, ізоксазоліл, 4,5,6,7-тетрагідро-1Н-бензімідазоліл, 4,5,6,7ізотіазоліл, оксазоліл, тіазоліл, піразоліл, фуразатетрагідробензоксазоліл, 1Н-4-окса-1,5ніл, піролил, піразоліл, тіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, діазанафталін-2-оніл, 1,3-дигідроімідазол-[4,5]піридазиніл, хіноксалініл, фталазиніл, імідазо[1,2піридин-2-оніл і т.п., в яких зв'язок з основною час 21 70937 22 тиною здійснюється через неароматичний атом заміщений одним або більше заступниками кільвуглецю. цевої системи, де «заступник кільцевої системи» «Сконденсований циклоалкілгетероарил» має значення, визначені в описі. Атом азоту гетеозначає радикал, отриманий із сконденсованого роарильної частини сконденсованого гетероарилгетероарилциклоалкілу, визначеного в описі, вигетероциклілу необов'язково окислений до відподаленням атома водню з гетероарильної частини. відного N-оксиду. Атом азоту або сірки Типовими сконденсованими циклоалкілгетероаригетероциклільної частини сконденсованого гетелами є групи, визначені для сконденсованого героарилгетероцикліла необов'язково окислений до тероарилциклоалкілу з тією відмінністю, що зв'язок відповідного N-оксиду, 3-оксиду або S,S-діоксиду. з основною частиною здійснюється через аромаТипові сконденсовані гетероарилгетероцикліли тичний атом вуглецю. включають 2,3-дигідро-1Н-пірол[3,4-b]-хінолін-2«Сконденсований гетероарилгетероцикленіл» ил, 1,2,3,4-тетрагідробенз[b][1,7]нафтиридин-2-ил, означає радикал, отриманий із сконденсованих 1,2,3,4-тетрагідробенз[b][1,6]нафтиридин-2-ил, гетероарилу і гетероцикленілу, визначених в описі, 1,2,3,4-тетрагідро-9Н-піридо[3,4-b]індол-2-ил, видаленням атома водню з гетероцикленільної 1,2,3,4-тетрагідро-9Н-піридо[4,3-b]індол-2-ил, 2,3частини. Переважними сконденсованими гетеродигідро-1Н-піроло[3,4-b]індол-2-ил, 1Н-2,3,4,5арилгетероцикленілами є групи, в яких гетероаритетрагідроазепіно[3,4-b]індол-2-ил, 1Н-2,3,4,5льна частина складається приблизно з 5-6 кільцететрагідроазепіно[4,3-b]індол-3-ил, 1Н-2,3,4,5вих атомів, і гетероцикленіл складається тетрагідроазепіно[4,5-b]-індол-2-ил, 5,6,7,8приблизно з 5-6 кільцевих атомів. Префікс «аза», тетрагідро[1,7]нафтиридиніл, 1,2,3,4-тетра«окса» або «тіа» перед гетероарилом або гетерогідро[2,7]нафтиридил, 2,3-дигідро[1,4]діоксино[2,3цикленілом означає, що, щонайменше, атом азоту, b]піридил, 2,3-дигідро[1,4]діоксино[2,3-b]піридил, кисню або сірки присутній, відповідно, як кільцевий 3,4-дигідро-2Н-1-окса-[4,6]діазанафталініл, 4,5,6,7атом. Сконденсований гетероарилгетероцикленіл тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-c]піридил, 6,7необов'язково заміщений одним або більше застудигідро[5,8]діазанафталініл, 1,2,3,4-тетрагідропниками кільцевої системи, де «заступник кільце[1,5]нафтиридиніл, 1,2,3,4вої системи» має значення, визначені в описі. тетрагідро[1,6]нафтиридиніл, 1,2,3,4Атом азоту гетероарильної частини сконденсоватетрагідро[1,7]нафтиридиніл, 1,2,3,4ного гетероарилгетероцикленілу необов'язково тетрагідро[1,8]нафтиридиніл, 1,2,3,4окислений до відповідного N-оксиду. Атом азоту тетрагідро[2,6]нафтиридиніл і т.п., в яких зв'язок з або сірки гетероцикленільної частини сконденсоосновною частиною здійснюється через неаромаваного гетероарилгетероцикленілу необов'язково тичний вуглецевий атом. окислений до відповідного N-оксиду, S-оксиду або «Сконденсований гетероциклілгетероарил» S,S-діоксиду. Типові сконденсовані гетероарилгеозначає радикал, отриманий із сконденсованого тероцикленіли включають 7,8гетероарилгетероциклілу, визначеного в описі, дигідро[1,7]нафтиридиніл, 1,2видаленням атома водню з гетероарильної частидигідро[2,7]нафтиридиніл, 6,7-дигідро-3Нни. Типовими сконденсованими гетероциклілгетеімідазо[4,5-c]піридил, 1,2-дигідро-1,5роарилами є групи, описані для сконденсованого нафтиридиніл, 1,2-дигідро-1,6-нафтиридиніл, 1,2гетероарилгетероцикліла, з тією відмінністю, що дигідро-1,7-нафтиридиніл, 1,2-дигідро-1,8зв'язок з основною частиною здійснюється через нафтиридиніл, 1,2-дигідро-2,6-нафтиридиніл і т.п., ароматичний атом вуглецю. в яких зв'язок з основною частиною здійснюється «Гетероарилсульфонілкарбамоїл» означає гечерез неароматичний атом вуглецю. тероарил-SO2-NH-CO-групу, в якій гетероарил має «Сконденсований гетероцикленілгетероарил» значення, визначені в описі. означає радикал, отриманий із сконденсованого «Гетероцикленіл» означає неароматичну могетероарилгетероцикленілу, визначеного в описі, ноциклічну або поліциклічну кільцеву систему привидаленням атома водню з гетероарильної частиблизно з 3-10 кільцевих атомів, переважно прини. Типовими сконденсованими гетероцикленілгеблизно 5-1 кільцевих атомів, де один або більше тероарилами є групи, описані для сконденсованоатомів в кільцевій системі є атомом(ами) елеменго гетероарилгетероцикленіла з тією відмінністю, та(ів), відмінного(их) від вуглецю, наприклад, атощо зв'язок з основною частиною здійснюється чемами азоту, кисню або сірки, і яка містить, щонайрез ароматичний атом вуглецю. менше, один подвійний вуглевод-вуглецевий «Сконденсований гетероарилгетероцикліл» зв'язок. Переважні гетероцикленільні кільця місозначає радикал, отриманий із сконденсованих тять приблизно 5-6 кільцевих атомів. Префікс гетероарилу і гетероциклілу, визначених в описі, «аза», «окса» або «тіа» перед гетероцикленілом видаленням атома водню з гетероциклільної часозначає, що, щонайменше, атом азоту, кисню або тини. Переважними сконденсованими гетероарилсірки присутній, відповідно, як кільцевий атом. Гегетероциклілами є групи, в яких гетероарил склатероцикленіл може бути необов'язково заміщений дається приблизно з 5-6 кільцевих атомів, і одним або більше заступниками кільцевої систегетероцикліл приблизно з 5-6 кільцевих атомів. ми, де «заступник кільцевої системи» має значенПрефікс «аза», «окса» або «тіа» перед гетероариня, визначені в описі. Атом азоту або сірки гетерольною або гетероцикленільною частиною сконцикленілу необов'язково окислений до денсованого гетероарилгетероцикліла означає, відповідного N-оксиду, S-оксиду або S,S-діоксиду. що, щонайменше, атом азоту, кисню або сірки Типові моноциклічні азагетероцикленільні групи присутній, відповідно, як кільцевий атом. Сконденвключають 1,2,3,4-тетрагідропіридин, 1,2сований гетероарилгетероцикліл необов'язково дигідропіридил, 1,4-дигідропіридил, 1,2,3,6 23 70937 24 тетрагідропіридин, 1,4,5,6-тетрагідропіримідин, 2«Фенілтіо» означає феніл-S-групу, в якій феніпіролініл, 3-піролініл, 2-імідазолініл, 2-піразолініл і льне кільце необов'язково заміщене одним або т.п. Типові оксагетероцикленільні групи включають більше заступниками кільцевої системи, визначе3,4-дигідро-2Н-піран, дигідрофураніл. фтордигідними в описі. рофураніл і т.п. Типовою поліцикличною оксагете«Піридилокси» означає піридил-О-групу, в якій роцикленільною групою є 7піридильне кільце необов'язково заміщене одним оксабіцикло[2.2.1]гептеніл. Типові моноциклічні або більше заступниками кільцевої системи, витіагетероцикленільні кільця включають дигідротізначеними в описі. офеніл, дигідротіопіраніл і т.п. «Заступник кільцевої системи» означає приєд«Гетероцикліл» означає неароматичну насинаний заступник, який необов'язково заміняє вочену моноциклічну або поліциклічну кільцеві сисдень в ароматичній або неароматичній кільцевій теми приблизно з 3-10 кільцевих атомів, переважсистемі. Заступники кільцевої системи вибрані з но 5-10 кільцевих атомів, в яких один або більше групи, що включає арил, ге тероарил, аралкіл, геатомів в кільцевій системі є атомом(ами) елементероаралкіл, гідрокси, гідроксиалкіл, алкокси-, та(ів), відмінного(их) від вуглецю, наприклад, атоарилокси-, аралкокси, ацил, ароїл, галоген, нітро-, мами азоту, кисню або сірки. Переважні гетероциціано-, карбокси, алкоксикарбоніл, арилоксикарбокліли містять приблизно 5-6 кільцевих атомів. ніл, аралкоксикарбоніл, алкілсульфоніл, арилсуПрефікс «аза», «окса» або «тіа» перед гетероцикльфоніл, гетероарилсульфоніл, алкілсульфініл, лілом означає, що, щонайменше, атом азоту, кисарилсульфініл, гетероарилсульфініл, алкілтіо-, ню або сірки присутній, відповідно, як кільцевий арилтіо-, гетероарилтіо-, аралкілтіо-, гетероаралатоми. Гетероцикліл необов'язково заміщений кілтіо, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, одним або більше заступниками кільцевої систегетероцикленіл, арилдіазо-, гетероарилдіазо-, аміми, які можуть бути однаковими або різними і мадино-, аміно, аміноалкіл, карбамід і сульфамід. ють значення, визначені в описі. Атом азоту або Коли кільцева система є насиченою або частсірки гетероциклілу необов'язково окислений до ково насиченою, «заступник кільцевої системи» відповідного N-оксиду, S-оксиду або S,S-діоксиду додатково включає метилен (Н2С=), оксо- (О=) і Типові моноциклічні гетероциклічні кільця включатіоксо-групу (S=). ють піперидил, піролидиніл, піперазиніл, морфолі«Сульфамід» означає групу формули ніл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, 1,3-діоксоланіл, Υ1 Υ2NSO2-, в якій Υ1 і Υ2 мають значення, визначе1,4-діоксаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофені в описі. Типовими сульфамільними групами є ніл, тетрагідротіопіраніл і т.п. аміносульфамоїл (H2NSO2-) і диметил«Гетероциклілалкіл» означає гетероцикліламіносульфамоїл (Mе2NSО2-). алкілен-групу, в якій гетероцикліл і алкілен мають Переважні втілення значення, визначені в описі. Переважні гетероцикУ переважному аспекті даного винаходу 19 F лілалкіли містять нижчий алкіленовий фрагмент. ЯМР спектри отримані під оптимальним кутом Типовою гетероаралкільною групою є тетрагідрообертання. пиранілметил. Для обчислення кількості реагентів для засто«Гетероциклілалкілоксиалкіл» означає гетеросування в подальших реакціях і для оптимізації циклілалкіл-О-алкіленову гр упу, в якій гетероцикподальшої хімії необхідно визначити завантаженлілалкіл і алкілен мають значення, визначені в ня фторвміщуючого продукту твердофазної реакописі. Типовою гетероциклілалкіл-оксилалкільною ції. групою є тетрагідропіранілметилоксиметил. Завантаження фторвміщуючого продукту «Гетероциклілокси» означає гетероцикліл-Отвердофазної реакції/грам груп у, в якій гетероцикліл має значення, визначені (а) обчислюють по формулі 1 в описі. Типові гетероциклілокси-групи включають xI Q a= r × s (формула 1) хінуклідилокси, пентаметилен-сульфідокси, тетраyIs Mr гідропіранілокси, тетрагідротіофенілокси, піролів якій динілокси, тетрагідрофуранілокси, 7Іr = інтеграл, відповідний резонансу фторвміоксабіцикло[2.2.1]-гептанілокси, гідрокситетрагідщуючого продукту твердофазної реакції; ропіранілокси, гідрокси-7x = Кількість еквівалентних атомів F в стандаоксабіцикло[2.2.1]гептанілокси і т.п. ртній сполуці; «Гідроксиалкіл» означає алкільну груп у, виу = Кількість еквівалентних атомів F в посилазначену в описі, заміщену однією або більше гідльній сполуці; роксильними групами. Переважні гідроксиалкіли Is = Інте грал резонансу стандарту; містять нижчий алкіл. Типові гідроксиалкільні групи Qs = Кількість стандарту в молях; включають гідроксиметил і 2-гідроксиетил. Мr = Маса смоли в грамах. В ще одному переважному аспекті даного ви«N-оксид» означає групу. находу розрахунок твердофазної реакції прово«Фенокси» означає феніл-О-групу, в якій федиться з використанням зовнішнього стандарту. нільне кільце необов'язково заміщене одним або Для визначення навантаження на смолу з вибільше заступниками кільцевої системи, визначекористанням зовнішнього стандарту відома кільними в описі. кість фторвміщуючої стандартної сполуки дода«Фенілен» означає -феніл-групу, в якій феніється як зовнішній стандарт до точно визначеної льне кільце необов'язково, заміщене одним або кількості фторвміщуючого продукту твердофазної більше заступниками кільцевої системи, визначереакції, який потім зазнає набухання у відповідноними в описі. 25 70937 26 му розчиннику. Відповідні фторвміщуючі стандартТипові компоненти твердофазної реакції, прині сполуки включають будь-яку нереакційноздатну датні для реакції з фторвміщуючою субчарункою з розчинну фторовану речовину. Переважним фторутворенням фторвміщуючого компонента твердовміщуючою стандартною сполукою є 3фазної реакції, включають полістирол, амінометифторбензамід (3FB). лполістирол, смолу Меріфілда (хлорметильований F спектр даної системи складається з добре полістирол), гідроксиметильну смолу, кислотну помітних резонансів, відповідних фторвміщуючій смолу Rink'a (4-бензилокси-2',4'стандартній сполуці і фторвміщуючому компоненту диметоксибензгідрольна смола), смолу Ванга твердофазної реакції. Просте обчислення згідно з (Wang) (смолу п-бензилоксибензилового спирту), формулою 1 з використанням інтегральних велиМВН А смолу (п-метилбензгідриламінову смолу), чин для 19F сигналів фторвміщуючої стандартної ВНА смолу (бензгідриламінову смолу), смолу Рінка сполуки і фторвміщуючого компонента твердофа(4-(2',4'-диметоксифеніл-Fmocзної реакції і відомих кількостей фторвміщуючої амінометил)фенокси смола) і т.п. Фторвміщуючі стандартної сполуки і фторвміщуючого компоненкомпоненти та твердофазної реакції, присутнього в зразку, дає твердофазної реакції, в яких твердий носій мівеличину завантаження смоли. стить один або більше атомів фтору, представлені Навантаження фторвміщуючого компонента в описі формулою II твердофазної реакції/грам (a), визначене з допомогою 19F ЯМР з використанням зовнішнього стандарту, перевірялося шляхом порівняння значень в якій a з використанням інших методів, таких як елемепредставляє твердий носій, що містить нтний аналіз. В іншому переважному аспекті даного винахоодин або більше атомів фтор у; ду кількісна оцінка твердофазної реакції провоLG відсутній або представляє зв'язуючу гр упу, диться з використанням внутрішнього стандарту, необов'язково заміщену одним або більше атомами фтору; і що включає фторвміщуючий компонент твердофаВ представляє функціональну гр упу, придатну зної реакції, визначеного в описі. Визначення навантаження на смолу з викоридля реакції з реагентом з утворенням фторвміщустанням внутрішнього стандарту проводиться, як ючого продукту твердофазної реакції. описане вище, шляхом порівняння інтегралів 19F Фторвміщуючі компоненти твердофазної реакції формули II отримують полімеризацією з викорезонансу(ів) фторвміщуючого компонента тверристанням відомих методів, так щоб включити дофазної реакції з 19F резонансом(ами) фторвміщуючого продукту твердофазної реакції. один або більше фторвміщуючи х мономерів в твеПереважним внутрішнім стандартом для зардий носій. Типові фторвміщуючі мономери вклюстосування в методі даного винаходу є фторвмічають 4-фторстирол, 4-трифторметилстирол і т.п. Переважні фторвміщуючі компоненти твердощуючі компоненти твердофазної реакції формули І фазної реакції формули II отримують за допомогою полімеризації суміші 4-фтор-стиролу, 1,4в якій дивінілбензолу і 4-вінілбензилхлориду. Іншим переважним внутрішнім стандартом для застосування в способі даного винаходу є фторвпредставляє твердий носій, що необов'язміщуючий компонент твердофазної реакції, отриково містить один або більше атомів фтору; маний по реакції деякої кількості компонента тверL відсутній або представляє зв'язуючу гр упу, дофазної реакції з деякою кількістю що необов'язково містить один або більше атомів фторвміщуючого реагенту, так щоб відома кільфтор у, за умови, що, щонайменше, один з твердокість фтору вводилася у фторвміщуючий компого носія і зв'язуючої гр упи, містить, щонайменше, нент твердофазної реакції. один атом фтор у; і У переважному аспекті фторвміщуючий комВ представляє функціональну гр упу, придатну понент твердофазної реакції, отримують по реакції для реакції з реагентом з утворенням фторвміщукомпонента твердофазної реакції приблизно з ючого продукту твердофазної реакції. 0,05-0,4 молярними еквівалентами фторвміщуючоФторвміщуючі компоненти твердофазної реакго реагенту. ції формули І, що включають твердий носій і фтоТипові фторвміщуючі реагенти, придатні для рвміщуючу зв'язуючу груп у, отримують шляхом реакції з компонентом твердофазної реакції для взаємодії компонента твердофазної реакції, виотримання фторвміщуючого компонента твердозначеного в описі, з фторвміщуючою субчарункою. фазної реакції включають біс(2,2,2Фторвміщуюча субчарунка являє собою спотрифторетил)амін, 3,5луку, яка містить, щонайменше, один атом фтору, біс(трифторметил)бензоїлхлорид, 4функціональність, придатну для утворення ковафторбензоїлхлорид, 4-фторбензиламін, 4лентного зв'язку з компонентом твердофазної реафторбензолсульфонілхлорид, 4кції, і, щонайменше, одну додаткову функціональфторбензальдегід, 4-фторфенілхлорформіат, 3ну гр упу, придатну для реакції з реагентом з фтор фенілізоціанат, 4-фторфенілізотіоціанат, утворенням фторвміщуючого продукту твердофатрифтороцтовий ангідрид, трифторметансульфозної реакції. Додаткова(і) функціональна(і) група(и) новий ангідрид, 4-(трифторметил)бензиламін, 4може(жуть) бути захищена(і) відповідною захис(трифторметил)бензилбромід, 4ною групою, щоб уникнути втручання в утворення (трифторметил)фенілгідразин, 4зв'язку з компонентом твердофазної реакції. 27 70937 28 (трифторметил)фенілізоціанат, 4формули (трифторметил)тіофенол, 1Н, 1Н, 2Н, 2Нперфтордецилдиметилхлорсилан, 2,2,2трифторетансульфонілхлорид, 2,2,2трифторетанол, 4-фтор фенол, 4-фторбензойну кислоту, 1,2-епокси-3-фторпропан, 4-фтор-4гідроксибензофенон, 2-фтор-4-гідроксибензойну R5 і R6 незалежно представляють -Н, алкіл, кислоту, 2-фтор-4-гідроксибензиловий спирт, 2феніл або феніл, заміщений одним або більше фтор-4-гідроксибензилхлорид і т.п. Переважним заступниками, вибраними з алкілу, алкокси, галофторвміщуючим реагентом є 4-фторфенол. гену, нітрилу і -NO2 ; Типові компоненти твердофазної реакції, приR7 і R8 незалежно представляють Η або ниждатні для реакції з фторвміщуючим реагентом з чий алкіл; утворенням фторвміщуючого компонента твердоR9 і R13 незалежно представляють аліфатичну фазної реакції, включають полістирол, амінометиабо ароматичну груп у; лполістирол, смолу Мерріфілда (хлорметильоваR10 і R11 незалежно представляють аліфатичний полістирол), гідроксиметильну смолу, ну або ароматичну гр упу; кислотну смолу Рінка (4-бензилокси-2',4'R12 представляє -CH2R13; диметоксибензгідрольна смола), смолу Ванга R14, R15 , R16, R17, R18, R19 , R20, R21, R22 і R23 не(смолу п-бензилоксибензилового спирту), МВНА залежно вибрані з Н, алкілу, алкокси, галогену, смолу (п-метилбензгідриламінову смолу), ВНА CN і -NO2; смолу (бензгідриламіновую смолу), смолу Рінка (4m дорівнює 0 або 1; (2',4'-диметоксифеніл-Fmoc-амінометил)фенокси n дорівнює 1-6; і смола) і т.п. Переважним компонентом твердофаp дорівнює 0, 1 або 2. зної реакції є смола Мерріфілда. Отримання фторвміщуючи х компонентів тверБільш переважні фторвміщуючі компоненти дофазної реакції формули III для застосування твердофазної реакції для застосування як внутрізгідно з способом даного винаходу описане на шні стандарти згідно з способом даного винаходу Схемах 1-10, представлених нижче. Отримання і мають формулу III, застосування фторвміщуючих компонентів твердофазної реакції формули III, в яких В представляє ΟΝΗΡ або ONPR3, при отриманні альдегідів, кетонів, оксимів, амінів і гідроксамових кислот описане в публікації PCT/US97/23920, включеній в в якій опис для зведення. Отримання і застосування фторвміщуючи х компонентів твердофазної реакції представляє твердий носій; формули III, в яких В представляє OW або SO2Z, L представляє групу формули де W представляє водень, NC(O)Cl, C(O)R9, C(O)NR10R11, C(O)OR 9, SO 2R9 або С(О)-імідазол-1ил, при отриманні амідів, пептидів, гідроксамових кислот, амінів, уретанів, карбонатів, карбаматів, сульфамідів і a-заміщених карбонільних сполук описано в Заявці на Патент США №60/090558, поданій 24 червня 1998 року, яка включена в даА відсутній або вибраний з ний опис для зведення. Отримання компонента твердофазної реакції формули -С(О)-, -YC(O)-, -SO 2-, -NR7SO2-, -CHR7-, CHR7Y- i CHR7YC(O) (CH2)m-; В представляє галоген, NHP, OW або SO2 Z; D представляє СН або Ν; Ρ представляє Н або захисну гр упу аміногрупи; W представляє Н, NHP, NPR 9, NC(O)CI, C(O)R9, C(O)NR10R11 , C(O)OR 9, SO2R9 або C(O)імідазол-1-ил; Υ представляє -О- або -NR8-; Ζ представляє СІ, ОН, ORa або NR9R12; R1 представляє F або, коли один з R 16, R17, R18 19 і R представляє F, R1 представляє Н, алкіл, алкокси, галоген, CN або NO2; R2, R3 і R4 незалежно представляють Н, алкіл, алкокси, галоген, CN або NO2, або один з R1, R2 і R4, взятий разом з одним з R 5 і R6 і атомами вуглецю, до яких вони приєднані. утворюють групу показано на Схемі 1 в описі. , R2, R3, R4 і R7 мають значення, визначені 29 70937 30 Згідно з представленою вище Схемою 1, амісполучення азациклоалкільної смоли 6 з похідним носмола 1 або гідроксисмола 4 сполучається з 4-гідроксифторбензойної кислоти (сполука 2) запохідним 4-гідроксифторбензойної кислоти 2 в безпечує отримання 4-гідроксифторбензоїлпридатному органічному розчиннику, такому як азациклоалкільної смоли (сполука 7). Сполучення дихлорметан, ДМФ, ДМСО або ТГФ для отриманпроводиться з використанням реагентів і умов, ня 4-гідрокси-фторвміщуючи х компонентів тверописаних в Схемі 1 вище. Переважною азациклоадофазної реакції 3 або 4лкільною смолою є (піперидинометил)полістирол, гідроксифторбензоїлоксисмоли 5. Час сполучення представлений в описі як знаходиться в інтервалі приблизно від 2 до 24 годин в залежності від аміносмоли і похідного 4гідроксифторбензойної кислоти, що піддається сполученню, активуючого агента, розчинника і теОтримання компонента твердофазної реакції мператури. Сполучення проводиться при темпераформули турі приблизно від -10°С до 50°С, переважно приблизно при кімнатній температурі. Фрагмент карбонової кислоти зазнає активації відповідним активуючим агентом, таким як ізопропілхлорформіат в присутності N-метилпіперидину, диізопропілкарбодиіміду (DIC) в присутності 1де А представляє -С(О)-, і В представляє F, гідроксибензотриазолу (НОВТ), диізопропілкарбоOH, SO2H або SO 2CI, як показано на Схемі 3. диімід (DIC) в присутності 4-диметиламінопіридину (DMAP), біс(2-оксо-3оксазолідиніл)фосфонійхлорид (BOP-СІ) в присутності триетиламіну, 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилуронійтетра-фторборат (TBTU) в присутності диізопропілетиламіну, Nгідроксисукцинімид в присутності N,N'дициклогексилкарбодиіміду (DCC) і т.п. Переважною аміносмолою 1 для отримання 4гідроксифторбензамідосмол даного винаходу є амінометилполістирол. В залежності від розміру часток (75-250меш), амінометилполістирол має інтервал навантаження (наповнення) приблизно від 0,5 до 1,2ммоль/г і приблизно від 0,1 до 0,5ммоль/г, відповідно. Амінометилполістирол, що має розмір часток 75меш, є переважним. Переважною гідроксисмолою 4 є гідроксимеЯк показано на Схемі 3, ацилювання поліститильна смола. У переважному способі отримання 4ролу Фриделя-Крафтца похідним 4гідроксифторбензамідо-смоли 3 суміш похідного 4фтор фторбензоїлхлориду 8 в присутності кислоти Л'юїса, такій як FeCl3, SnCl4 або АІСl3, у відповідгідроксифторбензойної кислоти 2, амінометилпоному органічному розчиннику забезпечує отрилістиролу, диізопропілкарбодиіміду (DIC) і 4мання 4-фторфторбензоїл-смоли (сполука 9). Взадиметиламінопіридину (DMAP) в безводному ДМФ перемішується приблизно при кімнатній темпераємодія 9 з гідроксидом забезпечує отримання 4турі протягом приблизно 18 годин. 4гідроксифторбензоїл-смоли (сполука 10). У переважному аспекті полістирол зазнає ациГідроксифторбезамідосмола 3 потім відфільтровулюванню за допомогою похідного 4ється, промивається одним або більше розчиннифтор фторбензоїлхлориду 8 в присутності АІСІ3 в ками і сушиться. Отримання компонента твердофазної реакції нітробензолі з отриманням 4-фторфторбензоїлформули смоли (сполука 9). 9 в суміші вода/циклогексан зазнає обробки гідроксидом натрію і гідросульфатом тетрабутиламмонію згідно з методикою, описаною в публікації Feldman et al., J. Org. Chem., 56 (26), 7350-7354 (1991), для отримання 4гідроксифторбензоїл-смоли (сполука 10). де D, р, R2 , R3 і R4 приймають значення, виРеакція 4-гідроксифторбензоїл-смоли (сполука значені в описі, представлене на Схемі 2. 10) із SO3- еквівалентом, таким як метабісульфіт калію, в присутності основи у відповідному органічному розчиннику, такому як дихлорметан, дихлоретан або хлороформ, забезпечує отримання сполуки 11 фторбензоїл-4-сульфонова кислотасмола. Типові приклади основ включають диізопропілетиламін, піридин, триетиламін, Nметилпіперидин і т.п. Реакція сполуки 11 (фторбеазациклоалкіл-смола 6 нзоїл-4-сульфонова кислота-смола) з хлорангідЯк показано на Схемі 2, представленій вище, ридом кислоти, таким як хлорсульфонова кислота, 31 70937 тіонілхлорид, оксалілхлорид і т.п., в інертному органічному розчиннику, забезпечує отримання сполуки 12 -5,6-трифторбензоїл-4-сульфонілхлоридсмола. Отримання компонента твердофазної реакції формули 32 де В представляє F або ОН, представлено на Схемі 4. Як показано на Схемі 4, реакція аміносмоли 1 із сполукою 13 4гідроксифторфенілсульфонілхлоридом, в присутності основи, такої як N-метилморфолін, пірідин, колідин, триетиламін або диізопропілетиламін, у відповідному органічному розчиннику, такому як дихлорметан, дихлоретан, диоксан, THF або DMF, забезпечує отримання сполуки 14 - 4гідроксифторфенілсульфонамідної смоли. Реакція переважно проводиться в дихлорметані в присутності колідину. Альтернативно, аміносмола 1 зазнає взаємодії із сполукою 15 4фтор фторфенілсульфонілхлоридом, як описано вище, з отриманням сполуки 16 - 4фтор фторфенілсульфонамідної смоли, які перетворюються в цільову 4гідроксифторфенілсульфонамідну смолу (сполука 14), як описано на Схемі 3 вище. Отримання компонента твердофазної реакцій формули Як показано на Схемі 5, бромування полістиролу, наприклад, з використанням Вr2 в присутності FeCl3, Тl(ОАс)3 або BF3, забезпечує отримання бромованого полістиролу (сполука 17). Металогалогеновий обмін, наприклад, з використанням алкіл-літієвого реагенту, такого як н-бутиллітій в бензолі або TMEDA; додання триметилборату; і підкислення забезпечує отримання смолиполістирилборної кислоти (сполука 18). Сполучення 18 з фторфенілгалогенідом (сполука 19) з використанням умов Сузуки (каталітична кількість Pd(0), основні умови; див. публікації Frenette et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 9177 і Brown et al., J. Amer Chem. Soc., 1996, 118, 6331) забезпечує отримання 4-фторфтор фенілполістиролу (сполука 20). Перетворення 20 в 4-гідроксифторфенілполістирол (сполука 21), фтор-феніл-4сульфонову кислоту-полістирол (сполука 22) або фтор-феніл-4-сульфонілхлорид-полістирол (сполука 23) виконується, як описано в Схемі 3 вище. Отримання компонента твердофазної реакції формули де В представляє F або ОН, представлене на Схемі 6. де В представляє F, OH, SO 3H або SO2CI, представлене на Схемі 5. Як показано на приведеній вище Схемі 6, реа 33 70937 34 кція тіополістиролу з похідним трифторфенілбензахисних груп для аміногрупи у фторвміщуючий золу (сполука 24) приводить до утворення похіднокомпонент твердофазної реакції 30 приводить до го дифторфенілтіополістиролу (сполука 25). Реаквидалення захисту атома N. Таке видалення захиція переважно проводиться у відповідному сту запобігається за допомогою селективного морозчиннику, такому як толуол, діоксан, DMF або но-захисту сполуки 30 захисною групою Р' з утвоDMSO, в присутності основи, переважно каталітиренням моно-N-захищеного фторвміщуючого чного пірідину або N-метилморфоліну. Перетвокомпонента реакції в твердій фазі 32, з подальшим рення 25 в 4-гідроксифтор-фенілтіополістирол введенням захисної групи Ρ для утворення Ν,N(сполука 26) виконується, як описане в Схемі 3 дизахищеного фторвміщуючого компонента твервище. Окислення 26, наприклад, з використанням дофазної реакції 33 і селективного видалення Р’. м-хлорбензойної кислоти (m-chlorbenzoic acid Переважною захисною групою Р’ є алілоксикарбоМСРВА), забезпечує отримання 4ніл, який селективно розщеплюється в присутності гідроксифторфенілсульфоніл-полістиролу 27. додаткових захисних груп для аміногрупи за допоОтримання компонента твердофазної реакції могою Pd(O). формули Альтернативний спосіб отримання компонента твердофазної реакції. 31 представлений на Схемі 8. де , L і Ρ приймають значення, визначені в описі, представлено на Схемі 7. Згідно з представленою вище Схемою 7, полімерна гідрокси-смола (сполука 28) зазнає перетворення вполімерну N-гідроксифталімідосмолу (сполука 29) за допомогою поєднання з Nгідроксифталімідом в умовах Мітсунобу (див. публікацію Mitsunobu О., Synthesis 1981, 1); конверсією гідроксильної групи в йдучу гр упу, таку як мезилат, з подальшим нуклео заміщенням Nгідроксифталімідом; або реакцією полімерної гідрокси-смоли з N-гідроксифталімідом в присутності кислоти, такої як бензолсульфонова кислота. Видалення фталімідогрупи з використанням відомих методів, таких як обробка 29 гідразином або, переважно, метиламіном, забезпечує отримання фторвміщуючого компонента твердофазної реакції 30, в якому Ρ представляє Н. Наприклад, поєднання сполуки 28 з Nгідроксифталімідом проводиться в присутності диізопропілазодикарбоксилату і три фенілфосфіну в ДМФ. Потім захист фталімідогрупи видаляється за допомогою метиламінолізу в ТГФ при приблизно 40°С. Введення захисту для аміногрупи, такої як бензил, з використанням реагентів і умов реакцій, відомих в даній області, забезпечує отримання фторвміщуючого компонента твердо-фазної реакції 31, в якому Ρ представляє захисну групу аміногрупи. У деяких прикладах спроба введення деяких Згідно з приведеною вище Схемою 8, компонент реакції в твердій фазі 30 зазнає сполучення з N,N-дизахищеним гідроксиламіном (сполука 34), де Ρ і Р' представляють захисні групи для аміногруп, з утворенням Ν,Ν-дизахищеного фторвміщуючого компонента твердофазної реакції 35. Захисна група аміногрупи Р' потім селективно видаляється з утворенням N-захищеного фторвміщуючого компонента твердофазної реакції 31. У переважному втіленні синтезу, описаного на Схемі 8, Ρ представляє бензил і Р' представляє алілоксикарбоніл. Селективне видалення алілоксикарбонільної захисної групи виконується обробкою тетракис(трифенілфосфін)Паладієм(0). Ν,Ν-дизахищений гідроксиламін 34 виходить внаслідок послідовного введення захисних груп Ρ і Р' в О-захищений гідроксиламін формули Η2ΝΟΡ2, де Р2 представляє захисну груп у гідроксильної групи. Переважною захисною групою гідроксильної групи є алкіл. Захисні групи аміногруп Ρ і Р' потім вводяться з використанням реагентів і умов реакцій, добре відомих в області органічного синтезу. Наприклад, реакція О-трет-бутилгідроксиламіну з алілоксихлорформіатом приводить до утворення N-алілоксикарбоніл-О-трет-бутилгідроксиламіну, який потім піддається взаємодії з бензилбромідом з утворенням Ν-бензил-N-алілоксикарбоніл-Отрет-бутилгідроксиламіну. Обробка N-бензил-Nалілоксикарбоніл-О-трет-бутилгідроксиламіну трифтороцтовою кислотою дає N-бензил-Nалілоксикарбонілгідроксиламін. Отримання компонента твердофазної реакції формули 35 представлено на Схемі 9 70937 Згідно з представленою вище Схемою 9, полімерна хлорметильна смола, така як хлорметилполістирол (36, смола Мерріфілда) зазнає взаємодії з 4-гідроксифторбензойною кислотою (сполука 37) в присутності основи з утворенням 4карбоксифторфеноксиметилової смоли (сполука 38). Відновлення групи карбонової кислоти, наприклад з використанням LiAlH4, гідриду диізобутилалюмінію або ВН 3-THF, забезпечує отримання 4гідроксиметилфторфеноксиметильної смоли (сполука 39). Перетворення 39 в гідроксифталімідосмолу (сполука 40) з подальшим видаленням фталімідогрупи, як описано на Схемі 7 вище, забезпечує отримання фторвміщуючого компонента реакції в твердій фазі 41. Отримання компонента твердофазної реакції формули Представлено на Схемі 10. 36 Згідно з представленою вище Схемою 10, полімерна хлорметилова смола (сполука 36) зазнає взаємодії з кетоном 42 в присутності основи, як описано в Схемі 9 вище, з утворенням 4-(2’,4'диметоксифенілкарбоніл)фторфеноксиметильної смоли (сполука 43). Відновлення карбоніла, наприклад з використанням LіВН4, забезпечує отримання 4-(гідроксиметил-2',4ідиметоксифеніл)фторфеноксиметильної смоли (сполука 44). Перетворення 44 в гідроксифталімідосмолу 45 з подальшим видаленням фталімідогрупи, як описано в Схемі 7 вище, забезпечує отримання компонента твердофазної реакції 46. Ще більш переважні компоненти твердофазної реакції для застосування згідно з способом даного винаходу мають формулу II, де R1, R2, R3 і R4 представляють F; і один з R5 і R6 представляє водень, а інший з R5 і R6 представляє Η або 2,4диметоксифеніл. Інші ще більш переважні компоненти твердофазної реакції для застосування згідно з способом даного винаходу мають формулу II, де R1, R2, R3 і R4 представляють F; один з R5 і R6 представляє водень, а інший з R5 і R6 представляє водень або 2,4-диметоксифеніл; і В представляє F, OW або SO2Z. Інші ще більш переважні компоненти твердофазної реакції для застосування згідно з способом даного винаходу мають формулу II, де R1, R2, R3 і R4 представляють F; один з R5 і R6 представляє водень, а інший з R5 і R6 представляє водень або 2,4-диметоксифеніл; В представляє F, OW або SO2Z; і А представляє фенілен, -С(О)-, -YC(O)-, SO2-, -NR7SO2- або -CHR7O-. Типові приклади ще більш переважних компонентів твердофазної реакції включають, але не обмежуються тільки ними: 4-карбокси-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметилсополі(стирол-1%дивінілбензол)смола, представлена в описі як 4-(О-метилгідроксиламін)-2,3,5,6тетрафтор феноксиметил-сополі(стирол1%дивінілбензол)смола, представлена в описі як 37 70937 38 полістирол смола, представлена в описі як 4-(2',4'-диметоксифеніл-Ометилгідроксиламін)-2,3,5,6тетрафтор феноксиметил-сополі(стирол1%дивінілбензол)смола, представлена в описі як 2,3,5,6-тетрафторбензоїл-4-сульфонова кислота-полістирол смола, представлена в описі як 2,3,5,6-тетрафторбензоїл-4-сульфонілхлоридполістирол смола, представлена в описі як 4-гідрокси-2,3,5,6-тетрафторбензамідометилполістирол смола, представлена в описі як 2,3,5,6-тетрафторбензамідометил-4сульфонова кислота-полістирол смола, представлена в описі як 4-гідрокси-2,3,5,6тетрафтор фенілсульфонамідометил-полістирол смола, представлена в описі як 2,3,5,6-тетрафторфенілсульфонамідометил-4сульфонова кислота-полістирол смола, представлена в описі як 2,3,5,6-тетрафторбензамідометил-4сульфонілхлорид-полістирол смола, представлена і описі як 2,3,5,6-тетрафторфенілсульфонамідометил-4сульфонілхлорид-полістирол смола, представлена в описі як 4-гідрокси-2,3,5,6тетрафторбензоїлоксиметил-полістиролол смола, представлена в опис як N-(4-гідрокси-2,3,5,6-тетрафторбензоїл)піперидинометил-полістирол смола, представлена в описі як 2,3,5,6-тетрафторбензоїлметил-4-сульфонова кислота-полістирол смола, представлена і описі як 2,3,5,6-тетрафторбензоїлметил-4сульфонілхлорид-полістирол смола, представлена в описі як 4-гідрокси-2,3,5,6-пентафторбензоїл N-(2,3,5,6-тетрафторбензоїл-4-сульфонова кислота)-піперидинометил-полістирол смола, представлена в описі як N-(2,3,5,6-тетрафторбензоїл-4сульфонілхлорид)-піперидинометил-4-полістирол смола, представлена в описі як 39 70937 N-(4-гідрокси-2,3,5,6тетрафтор фенілсульфоніл)-піперидинометилполістирол смола, представлена в описі як N-((2,3,5,6-тетрафторфеніл-4-сульфонова кислота)сульфоніл)-піперидинометил-полістирол смола, представлена в описі як N-((2,3,5,6-тетрафторфеніл-4сульфонілхлорид)сульфоніл-піперидинометилполістирол смола, представлена в описі як 4-гідрокси-2,3,5,6-тетрафторфеніл-полістирол смола, представлена в описі як 2,3,5,6-тетрафторфеніл-4-сульфонова кислота-полістирол смола, представлена в описі як 2,3,5,6-тетрафторфеніл-4-сульфонілхлоридполістирол смола, представлена в описі як 4-гідрокси-2,3,5,6-тетрафторфенілсульфонілполістирол смола, представлена в описі як 2,3,5,6-тетрафторфенілсульфоніл-4сульфонова кислота-полістирол смола, представлена в описі як 40 2,3,5,6-тетрафторфенілсульфоніл-4сульфонілхлорид-полістирол смола, представлена в описі як Ще більш переважні компоненти твердофазної реакції для застосування згідно з способом даного винаходу мають формулу І, де R1, R2, R3 і R4 представляють F; один з R5 і R6 представляє водень, а інший з R5 і R6 представляє 2,4-диметоксифеніл; і А представляє фенілен, -С(О)-, -YC(O)-, -SO 2-, NR7SO2- або -CHR7O-. Типові приклади більш переважних компонентів твердофазної реакції включають: 4-карбокси-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметилсополімер стирол-1%дивінілбензол смола; 4-(О-метилгідроксиламін)-2,3,5,6тетрафтбр феноксиметил-сополімер стирол1%дивінілбензол смола; 4-(2',4'-диметоксифеніл-Ометилгідроксиламін)-2,3,5,6тетрафтор феноксиметил-сополімер стирол1%дивінілбензол смола; 4-гідрокси-2,3,5,6-тетрафторбензамідометилполістирол смола; 2,3,5,6-тетрафторбензамідометил-4сульфонова кислота-полістирол смола; 2,3,5,6-тетрафторбензамідометил-4сульфонілхлорид-полістирол смола; 4-гідрокси-2,3,5,6-пентафторбензоїлполістирол смола; 2,3,5,6-тетрафторбензоїл-4-сульфонова кислота-полістирол смола; 2,3,5,6-тетрафторбензоїл-4-сульфонілхлоридполістирол смола; 4-гідрокси-2,3,5,6тетрафтор фенілсульфонамідометил-полістирол смола; 2,3,5,6-тетрафторфенілсульфонамідометил-4сульфонова кислота-полістирол смола; і 2,3,5,6-тетрафторфенілсульфонамідометил-4сульфонілхлорид-полістирол смола. Особливо переважним компонентом твердофазної реакції є 4-гідрокси-2,3,5,6тетрафторбензамідометил-полістирол. Застосування 19F Я МР для кількісної оцінки і контролю отримання фторвміщуючого активованого складноефірного продукту твердофазної реакції формули представлено на Схемі 11 41 70937 Як показано на представленій вище Схемі 11, перша стадія в отриманні фторвміщуючого активованого складноефірного компонента твердофазної реакції складається із завантаження амінометильної смоли 1 похідним 4гідроксифторбензойної кислоти 2, як описано на Схемі 1 вище. Рівень завантаження аміносмоли 1 визначений, як описано вище. Друга стадія отримання фторвміщуючого активованого складноефірного компонента твердофазної реакції 36 представляє взаємодію 4гідроксифторвміщуючого компонента реакції в твердій фазі 3 з карбоновою кислотою (сполука формули R9CO2H). Час взаємодії знаходиться в інтервалі від приблизно 2 до приблизно 24 годин, в залежності від природи 4-гідроксифторвміщуючого компонента твердофазної реакції 3, карбонової кислоти (сполука R9CO2H), розчинника, температури реакції і активуючого агента. Взаємодія переважно проводиться з використанням диізопропілкарбодиіміду (DIC) в присутності каталітичного 4диметиламінопіридину (DMAP) у відповідному розчиннику, такому як бензол, дихлорметан, дихлоретан, диоксан, ТГФ або ДМФ, при приблизно кімнатній температурі протягом приблизно 18 годин. Переважним розчинником є безводний ДМФ. Фторвміщуючий активований складноефірний компонент реакції в твердій фазі 36 потім промивається відповідним органічним розчинником або розчинниками для видалення надмірних реагентів. Реакція сполучення, описана вище, приводить до зсуву у бік слабого поля 19F резонансів фторвміщуючого активованого складноефірного компонента твердофазної реакції 36 відносно 4гідроксифторвміщуючого активованого складноефірного компонента твердофазної реакції 3. Отже, завантаження карбонової кислоти (сполука R9CO2H) може бути визначене шляхом порівняння відносних інтегральних величин 19F резонансів, відповідних активованому складноефірному і фенольному фрагментам. Ці вимірювання залежать від кількості смоли і загального об'єму зразка. Аналогічно, подальші реакції, що проводяться на фторвміщуючому активованому складноефірному компоненті твердофазної реакції 36, можуть бути розраховані з використанням методів, описаних ви ще. Наприклад, фторвміщуючий активований складноефірний компонент твердофазної реакції 36 може зазнавати розщеплення під дією аміну формули NHR24R25, де R24 і R25 представляють водень, групу аліфатичного або ароматичного ряду, з утворенням аміду формули 37 і з супутньою регенерацією 4-гідрокси-фторвміщуючого активованого складноефірного компонента твердофазної реакції 3, як показано на Схемі 12. 42 Кількісне зчеплення реакції, описаної на Схемі 12 вище, проводиться шляхом порівняння відносних інтегральних величин 19F резонансів, відповідних фторвміщуючому активованому складноефірному компоненту твердофазної реакції 36 і 4гідрокси-фторвміщуючому компоненту твердофазної реакції 3. Аналогічно, протікання твердофазної реакції за часом може контролюватися за допомогою отримання 19F Я МР спектра реакційної суміші і контролем зникнення 19F резонансів, відповідних фторвміщуючому компоненту твердофазної реакції. Методи твердофазного синтезу є надзвичайно корисними при отриманні пептидів. Пептидний синтез на твердих носіях звичайно включає побудову пептиду з амінокислот з кінцевою карбоксильною або С-групою, в якому амінокислота з Скінцевою групою і із захищеною a-аміногрупою приєднується до твердофазного полімеру. За хисна група атома азоту потім зазнає розщеплення і наступна амінокислота, також N-захищена, приєднується через пептидний зв'язок до a-аміногрупи амінокислоти, приєднаної до твердого носія, як описано вище. Цикл видалення захисту з попередньої кислоти і приєднання додаткової амінокислоти повторюється до завершення отримання пептиду. Будь-які реакційноздатні бічні ланцюги амінокислот захищаються хімічними групами, які можуть витримувати процедуру приєднання і видалення Νa захисту, але можуть бути видалені в кінці синтезу. Вихід будь-яких реакцій поєднання, що застосовуються в синтезі пептидів, описаному вище, раніше визначався за допомогою розщеплення зразка пептиду з смоли, очищення пептиду і розрахунком виходу. З допомогою 19F методики, описаної в даному винаході, вихід визначається простим порівнянням 19F резонансів початкового компонента і продукту - пептиду, пов'язаного зі смолою на кожній стадії синтезу. Потрібно представляти, що даний винахід охоплює все відповідні поєднання конкретних і переважних груп, які згадуються в описі. Викладений вище опис можна краще зрозуміти при зверненні до приведених далі прикладів, які представлені для ілюстрації і не призначені для обмеження області даного винаходу. F ЯМР Якщо не вказано іншого, 19F Я МР експерименти виконують на спектрометрі Varian Unityplus, працюючому при 19F частоті 470,228МГц. 1Н нанозонд (nanoprobe) настроюють на I9F частоту. Звичайно спектри отримують з послідовністю «затримка-імпульс-отримання», повторюваної для nt нестаціонарних процесів. Звичайна ширина спектра становить 100000Гц, і хімічні зсуви визначають відносно CDCI3, використовуючи частоту трансміттеру. Спектри отримують, використовуючи нанозонд, в якому зразок орієнтований під магічним 43 70937 44 кутом (54,7 градусів) відносно магнітного поля, і протягом 30 хвилин, фільтрують і смолу промивазразок обертається з швидкістю 100-1500Гц. Зразють сумішшю ДМФ-Н2 О (3:1) доти, доки промивний ки отримують за допомогою набухання точно зварозчин не стане безбарвним. Після цього смолу женого зразка (2-3мг) фторвміщуючого продукту промивають теплим ДМФ і сумішшю дихлорметанреакції в твердій фазі в приблизно 40мкл дейтерометанол (2:1) (6 х) і сушать у вакуумі. 19 F Я МР d ваного диметилформаміду (ДМФ). Коли для аналі146,5 (2F), -157 (1F),-165,5 (2F). зу використовують зовнішній стандарт, його звиПриклад 3 чайно додають в суху смолу в пробірку зразка. Отримання смоли складу 4-гідрокси-2,3,5,6Зовнішній стандарт переважно представляє 3пентафторбензоїл-сополімер стиролфторбензамід, у цьому разі 20мкл 0,125Μ розчину 1%дивінілбензол дейтерованого ДМФ додається в суху смолу в пробірку зразка. Прпклад 1 Отримання смоли складу 4-гідрокси-2,3,5,6тетрафторбензамідометил-сополімер стирол1%дивінілбензол Вказану в назві смолу отримують обробкою смоли складу 2,3,4,5,6-пентафторбензоїлсополімер стирол-1%дивінілбензол в суміші вода/циклогексан гідроксидом натрію і гідросульфатом тетрабутиламмонію, як описано в публікації Feldman et al., J. Org. Chem., 56 (26), 7350-7354 (1991). Приклад 4 Отримання смоли складу 2,3,5,6тетрафторбензоїл-4-сульфонова кислотасополімер стирол-1%дивінілбензол До розмішаної суспензії амінометилполістирола (0,82ммоля/г, 800г, 656ммолей) в ДМФ (8л) додають розчин 2,3,5,6-тетрафтор-4гідроксибензойної кислоти (234г, 984ммоля) в ДМФ (1л), розчин 1-гідроксибензотриазолу (133г, 984ммоля) в ДМФ (250мл) і диізопропілкарбодиімід (124г, 984ммоля) і суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують і смолу промивають ДМФ (1x1л; 5x2л), ТГФ (3 х2л; 2 х3л) і СН2Сl2 (3 x3л). Після цього смолу сушать на повітрі в піддонах протягом 2 днів. Потім смолу (995г) додають в суміш піперидину (125мл) і ДМФ (6л). ДМФ (2л) додають для сприяння перемішуванню і суміш перемішують протягом 1 години. Потім суміш фільтрують, смолу промивають ДМФ (10x500мл) і сушать у вакуумі. Смолу суспендують в ДМФ (4л) додають розчин 2Μ НСl (750мл) в ДМФ (2л) і суміш перемішують протягом 0,5 години. Потім смолу фільтрують, промивають ДМФ (10л) і ТГФ (10л) і сушать протягом ночі у вакуумі при кімнатній температурі. Приклад 2 Отримання смоли складу 2,3,4,5,6пентафторобензоїл-сополімер стирол1%дивінілбензол До суміші сополімера стиролу і 1% дивінілбензола (100-200меш, 10г) і пентафторбензоїлхлориду (25г) в нітробензолі (250мл) додають АІСІ3 (1,0Μ в нітробензолі, 38мл) і реакційну суміш перемішують при 60°С протягом 18 годин. Реакційну суміш виливають в суміш ДМФ (30мл), концентрованої НСІ (20мл) і льоду (80г). Суміш перемішують Суміш смоли складу 2,3,4,5,6пентафторбензоїл-сополімер стирол1%дивінілбензол (325мг), отриманої по методиці Прикладу 2, дихлорметану (3мл), Н2О (1мл), триетиламіну (1,2мл) і метабісульфіту калію (560мг) перемішують протягом 3 днів. Потім смолу промивають дихлорметаном (6 х) і сушать у вакуумі при 40°С. 19F Я МР d -142 (2F), -147 (2F). Приклад 5 Отримання смоли складу 2,3,5,6тетрафторбензоїл-4-сульфонілхлорид-сополімер стирол-1%дивінілбензол Смолу складу 2,3,5,6-тетрафторбензол-4сульфонова кислота-сополімер стирол1%дивінілбензол (300мг), отриману в Прикладі 4, піддають набуханню в тетрахлориді вуглецю (3мл) і додають хлорсульфонову кислоту (1мл). Реакційну суміш перемішують протягом 24 годин, потім реакцію гасять оцтовою кислотою. Смолу фільтрують, промивають дихлорметаном (6 х) і ефіром (4 х) і сушать у вакуумі при 40°С. 19F ЯМР d -142 (2F), -146,5 (2F). Приклад 6 Отримання смоли складу 2,3,4,5,6пентафторфеніл-сульфонамідометил стирол1%дивінілбензол 45 70937 46 протягом ночі у вакуумі. ІЧ (мікроскоп, см -1): 1640 (С= О); 19F Я МР (нанозонд) -144,4м.д., -160,2м.д. Приклад 9 Визначення завантаження амінометильної смоли 2,3,5,6-тетрафтор-4-гідроксибензойною кислотою (TFP) з використанням 19F ЯМР Амінометилполістирол (1г, 1,2ммоля) піддають набуханню в дихлорметані і додають 2,4,6-колідин (0,475мл, 3,6ммоля) і 2,3,4,5,6пентафторфенілсульфонілхлорид (1,44ммоля). Реакційну суміш перемішують протягом 5 годин і смолу відфільтровують, промивають дихлорметаном (6 х) і сушать у вакуумі при 40°С. Завантаження смоли складу 4-гідрокси-2,3,5,6Приклад 7 тетрафторбензамідометил-сополімер стирол-1%Отримання смоли складу 4-гідрокси-2,3,5,6дивінілбензол визначають, отримуючи 19F ЯМР пентафторфеніл-сульфонамідометил-сополімер спектр зразка, що складається з суміші 3стирол-1%-дивінілбензол фторбензаміду і 4-гідрокси-2,3,5,6тетрафторбензамідометил-сополімер стирол1%дивінілбензол. Вимірюють інтеграли 19F резонансів, відповідних 3-фторбензаміду і смолі складу 4-гідрокси-2,3,5,6-тетрафторбензамідометилсополімер стирол-1%дивінілбензол і, використовуючи формулу 1, обчислюють завантаження смоВказану в заголовку смолу отримують згідно з ли. способом Прикладу 3 з тією відмінністю. що смолу 19 F Я МР спектр отримують при кімнатній темскладу 2,3,4,5,6-пентафторбензоїл-сополімер стипературі на спектрометрі Varian UnityPlus, працюрол-1%дивінілбензол замінюють смолою складу ючому при 470,23МГц. Спектрометр оснащений 2,3,4,5,6-пентафторфенілсульфонамідометилєдиним вугільним протоновим нанозондом (single сополімер стирол-1%-дивінілбензол, отриманої як coil proton Nanoprobe), настроєним на 19F. Зразок в Прикладі 1. готують шляхом точного зважування (2-4мг) смоли Приклад 8 в трубці для зразка. До зваженої смоли додають 4-Карбокси-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил20 мікролітрів 0,125Μ розчину 3-фторбензаміду в сополімер стирол-1%дивінілбензол d7-диметилформаміді (Cambridge Isotopes), потім кількість d7-диметилформаміду, достатню для заповнення трубки для зразка (загальний об'єм розчинника приблизно рівний 40 мікролітрам). Завантаження 4 зразків смоли складу 4гідрокси-2,3,5,6-тетрафторбензамідометилСмолу Мерріфілда (2ммоля/г, 600мг, сополімер стирол-1%дивінілбензол, отриманої з 1,2ммоля) піддають набуханню в безводному ДМФ використанням умов скріплення, описаних вище, (20мл). Додають 2,3,5,6-тетрафтор-4визначають за допомогою 19F Я МР і аналізу спагідроксибензойну кислоту гідрат (2,28г, 10ммолей) ленням, результати представлені в Таблиці. Як і карбонат цезію (3,26г, 10ммолей), реакційну супоказано в Таблиці, має місце прекрасний збіг міш нагрівають до 85°С і витримують при цій темзначень завантаження смоли. визначених з допопературі 12 годин при помірному перемішуванні. могою 19F ЯМР, і значень завантаження, визначеРеакційну суміш фільтр ують, і 4-карбокси-2,3,5,6них за допомогою аналізу спаленням. тетрафтор феноксиметил-сополімер стирол1%дивінілбензол промивають ДМФ (5 х), 20% водним ДМФ (5 х), ΤΤΦ (5 х) і дихлорметаном і сушать Таблиця Визначення завантаження амінометильної смоли 2,3,5,6-тетрафтор-4-гідроксибензойною кислотою (TFP) з використанням 19F ЯМР Зразок 1 2 3 4 Завантаження смоли (ммоль TFP/г смоли) 19 F ЯМР Аналіз спаленням Початкове завантаження амінометильної смоли 0,82ммоль/г 0,83 0,87 Як в Прикладі 1; початкове завантаження амінометильної 0,27 0,28 смоли 0,39ммоля/г Як в Прикладі 1, почтакове звавнтаження амінометильної 0,35 0,35 смоли 0,47ммоля/г Як в Прикладі 1, за виключенням того, що 20% НСІ в ДМФ використовується замість 2N НСІ/ДМФ; початкове заванта0,35 0,38 ження амінометилової смоли 0,47ммоля/г Умови сполучення 47 70937 48 Приклад 10 Загальна методика отримання активованих складноефірних полімерних похідних смоли складу 2,3,5,6-тетрафторбензамідометил-сополімер стирол-1%дивінілбензол Приклад 12 Загальна методика розщеплення активованих складноефірних похідних смол складу 2,3,5,6тетрафторбензамідометил-сополімер стирол1%дивінілбензол під дією амінів Навіски смоли складу 4-гідрокси-2,3,5,6тетрафторбензамідометил-сополімер стирол1%дивінілбензол (0,47ммоля/г) відбирають в кожну з 40 трубок Джонса (Jones tube) об'ємом 20мл, вміщених в штатив для пробірок, і в кожну трубку додають ДМФ (4мл), диізопропілкарбодиімід (DIC; 0,186мл, 5екв.) і 4-диметиламінопіридин (DMAP, 43мг, 1,5екв. (1мл початкового розчину, отриманого розчиненням 1720мг DMAP в 40мл ДМФ)). Додають карбонову кислоту, призначену для сполучення (5екв.), і штатив піддають вібрації протягом ночі при кімнатній температурі. Штатив з тр убками видаляють з грохоту, і зразки смоли відфільтровують в дві ванни з 20. Зразки смоли промивають ДМФ (5 x5мл), ТГФ (5x5мл) і СН2СІ2 (5x5мл) і сушать протягом ночі при 35°С. Приклад 11 Контроль утворення продукту складу 4-[1-(4трифторметил-феніл)-2,5-диметилпірол-4оіл]окси-2,3,5,6-тетрафторбензамідометилсополімер стирол-1%дивінілбензол з використанням 19F Я МР Необхідна кількість активованих складноефірних похідних смоли складу 2,3,5,6тетрафторбензамідометил-сополімер стирол1%дивінілбензол вміщують в потрібний приймач, тобто 96 лунковий планшет; реакційні колби, пробірки і т.д. Початковий розчин в ДМФ цільового аміну отримують в потрібній ємності. За допомогою будь-яких відповідних засобів, тобто за допомогою піпетки або автоматичного пристосування, потрібну кількість початкового розчину аміну переносять в реакційні ємності зі смолою. Кількість аміну, що підлягає внесенню, звичайно становить 0,8 еквівалентів смоли (в ммолях). Реакційні ємності перемішують протягом приблизно 3 днів. Суміш реакційних ємностей потім видаляють за допомогою піпетки або за допомогою автоматичного пристосування для фільтрування через будь-який відповідний пристрій, такий як фильтрувальні трубки Джонса (Jones filtration tubes) або через фільтраційну пластину Polyfiltronics. Ці методики дають можливість вільній смолі зберігатися на фільтраційному пристрої, дозволяючи реакційній рідині пройти в збірник, такий як пробірка або 96 лунковий планшет. Потім фільтрат випаровують досуху, використовуючи будь-який відповідний пристрій, такий як Turbovac; Savant або випарник Дженевака (Genevac evaporator). Цей процес буде давати цільову сполуку у вигляді аміду в формі, відповідній для біологічного досліду. У випадку амінів, які можуть бути N-захищеними у вигляді ВОСпохідних і т.д., або у разі присутності груп третбутилового ефіру, вони можуть віддалятися обробкою кінцевого захищеного амідного продукту сумішшю трифтороцтової кислоти в метиленхлориді в присутності слідів води. Приклад 13 Отримання фторвміщуючого твердого носія У циліндричний реактор об'ємом 1л завантажують 450мл деіонізованої води, 4,5г полівінілпіролідону і 0,5г азоізобутиронітрилу. Реактор добре продувають газоподібним азотом. Суміш перемішують протягом 30 хвилин з швидкістю 200об./хв., використовуючи тефлонову мішалку, потім додають стирол (24мл), 4-фторстирол (11,4мл), 1,4дивінілбензол (0,6мл) і 4-вінілбензилхлорид (13,8мл). Суміш знову перемішують протягом години при кімнатній температурі з швидкістю 305об./хв., потім нагрівають до 80°С і витримують при цій температурі протягом 18 годин для завершення реакції полімеризації. Після охолоджування смолу промивають водою (1,5л), метанолом (1,0л) і диметилформамідом (2х500мл) і сушать у вакуумі. Елементний аналіз полімерної смоли дає 7,41% СІ і 3,22% F. ІЧ спектр смоли показує: Сполучення смоли складу 4-гідрокси-2,3,5,6тетрафторбензамідометил-сополімер стирол-1%дивінілбензол і 1-(4-трифторметил-феніл)-2,5пірол-4-карбонової кислоти по методиці Прикладу 10 контролюють з використанням 19F ЯМР шляхом виділення аліквот з реакції у вибрані періоди часу і отримання 19F Я МР спектра аліквот. По мірі протікання реакції 19F резонанси, відповідні початковій смолі складу 4-гідрокси-2,3,5,6тетрафторбензамідомеіил-сополімер стирол1%дивінілбензол, заміняються 19F резонансами відповідного продукту складу 4-[1-(4трифторметилфеніл)-2,5-диметилпірол-4-оіл]окси2,3,5,6-тетрафторбензамідометил-сополімер стирол-1%дивінілбензол. 19F Я МР спектри, отримані після закінчення 5, 50 і 100 хвилин, представлені на Фігурі 7. Як показано на Фігурі 7, після закінчення 5 хвилин реакційна суміш повністю складається з початкової смоли; після закінчення 50 хвилин - з приблизно рівних кількостей початкової смоли і активованого складноефірного полімерного продукту; і після закінчення 100 хвилин - майже повністю з активованого складноефірного полімерного продукту. Точний розрахунок ходу реакції в даний період часу отримують інтегруванням 19F резонансів початкової смоли і продукту - активованої складноефірної смоли. 49 70937 50 1266см -1 (-СН2СІ wag) і 1223см -1 (C-F витян.). льфоксиду, реакційну суміш нагрівають до 80°С і Приклад 14 витримують при цій температурі з помірним переОтримання фторвміщуючого твердого носія за мішуванням протягом 30 годин. Після охолоджудопомогою модифікації заздалегідь отриманої вання смолу промивають послідовно диметилфосмоли рмамідом (2х25мл), 2% водної НСІ в Смолу Мерріфілда (2ммоля/г, 1,0г, 2,0ммоля) диметилформаміді (1мл в 9мл диметилформаміпіддають набуханню в безводному диметилфорду; 25мл), диметилформамідом (2х25мл) і, нарешмаміді (25мл). Додають розчин 4-фторфенолу ті, СН2СІ2 (2х25мл). Продукт сушать у вакуумі, по(0,7ммоля, 78мг) і гідроксиду натрію (0,75ммоля, тім зберігають при -5°С до застосування. 0,75мл 1,0N водного розчину) в 3мл диметилсу 51 Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко 70937 Підписне 52 Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601