Застосування акампросату та баклофену для лікування аміотрофічного бічного склерозу

Реферат: Винахід стосується застосування акампросату та баклофену або їх солі для виробництва медикаменту для лікування ALS або захворювання рухових нейронів, вибраного з первинного латерального склерозу (PLS), прогресуючої м'язової атрофії (РМА), псевдобульбарного синдрому і прогресуючого бульбарного синдрому (РВР), а також лобово-скроневої деменції (FTD). UA 114811 C2 (12) UA 114811 C2 UA 114811 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід має відношення до композицій і способів лікування аміотрофічного бічного склерозу й споріднених хвороб. Конкретніше, даний винахід має відношення до нових видів комбінованої терапії для лікування аміотрофічного бічного склерозу й споріднених хвороб. Попередній рівень техніки Аміотрофічний бічний склероз (ALS), також відомий як хвороба Лу Ґеріґа, є хворобою рухових нейронів, яка зустрічається у дорослих. Уперше він був описаний в 1869 році французьким невропатологом Жаном-Мартеном Шарко. Ця хвороба характеризується дегенерацією й відмиранням моторних нейронів, що призводить до загальної слабості й атрофії м'язів. Хвороба неминуче прогресує, причому 50 % пацієнтів помирає протягом 3 років від початку хвороби. ALS уважається рідкісним захворюванням з поширеністю 4 – 6 на 100000 щороку й із частотою виникнення захворювання 1 – 2 на 100000 щороку. Більшість випадків захворювання (90 %) є спорадичними випадками ALS (SALS), а решта 10 % випадків захворювання є спадковими й розглядаються як сімейний ALS (FALS) з менделевським типом успадкуванням. Із клінічної точки зору випадки сімейного (FALS) і спорадичного (SALS) захворювання не відрізняються один від одного, за винятком віку початку SALS, який на 10 років більший, ніж вік початку FALS (56 років проти 46 років) [1]. Причини більшості випадків ALS невідомі, а клінічний перебіг украй мінливий, що вказує на те, що в основі механізму хвороби лежить багато факторів. Є незначна кількість варіантів лікування. Відрізняючою ознакою цієї хвороби є вибіркове відмирання моторних нейронів, розташованих у стовбурі головного мозку, рухової області кори головного мозку й спинному мозку, що призводить до паралічу м'язів, здатних довільно скорочуватися. Параліч починається в окремих вогнищах, а спосіб його поширення вказує на те, що дегенерація поширюється серед пулів контактуючих моторних нейронів. Смерть у більшості випадків настає в результаті погіршення контролю над діафрагмою й втрати здатності дихати. ALS характеризується прогресуючими проявами дисфункції як нижніх, так і верхніх рухових нейронів. Нижні моторні нейрони з'єднують стовбур головного мозку й спинний мозок з м'язовими волокнами. Їх дисфункція призводить до атрофії м'язів, спазмів і фаскуляціям (невеликим, осередковим, мимовільним скороченням м'язових волокон). Верхні моторні нейрони беруть початок у руховій області кори головного мозку або в стовбурі головного мозку й передають рухову інформацію вниз до моторних нейронів, які несуть безпосередню відповідальність за стимулювання цільового м'яза. Їх дисфункція приводить до спастичності (безперервного м'язового скорочення, яке перешкоджає ходьбі, руху й мові) і патологічним рефлексам [2]. Інші споріднені хвороби мотонейронів звичайно відрізняються типом уражених нервових клітин, тобто верхніми або нижніми моторними нейронами: ці хвороби відомі як первинний латеральний склероз (PLS) прогресуюча м'язова атрофія (PMA), псевдобульбарний синдром і прогресуючий бульбарний синдром (PBP). Діагностування ALS ґрунтується на клінічних ознаках, установлених невропатологом, виходячи з історії хвороби, топографічного поширення втрати нейронів і виявлення деяких характерних цитологічних змін. Однак не існує однозначного доступного діагностичного тесту для ALS. Клінічні ознаки класифікуються відповідно до порушених неврологічних областей, що представляють собою бульбарну, цервікальну й люмбальну області. Як уже було згадано, дегенерація при ALS переважно торкається рухової системи. Однак, нещодавно повідомлялося про когнітивні й поведінкові симптоми, а також симптоми порушення чутливості [3, 4], крім того існує доказ клінічного й патологічного часткового збігу між лобовоскроневою деменцією (FTD) і ALS [17]. Деякі слабкі докази говорять про те, що початок ALS може ініціюватися передбачуваними факторами навколишнього середовища [5-6]. Повідомлялося, що деякі мутуючі гени або ділянки генома викликають або зумовлюють схильність до ALS, а також до ALS з лобово-скроневою деменцією (FTD) [7-9]. Наприклад, близько 20-25 % усіх випадків FALS і близько 1 %випадків SALS виникають внаслідок мутацій супероксиддисмутази SOD1 [10]. В одній і тій же родині спостерігаються різноманітні клінічні прояви за однакової мутації SOD1, яка необов'язково викликає гомогенний фенотип. Не існує явної кореляції між активністю ферменту, клінічним перебігом і фенотипом хвороби. Однак строк хвороби є подібним незалежно від того, чи є мутація. Історично склалося, що відкриття мутацій SOD1 привело до створення перших тваринних моделей ALS. Була створена хвороба рухових нейронів наближено схожа на ALS людини [11-12]. У числі генів, задіяних у розвиток ALS або споріднених хвороб рухових нейронів, можуть бути згадані алсин, який міняє фактор Rab5A [13], сенатаксин, який можливо бере участь у процесингу РНК, VAPB білок, який регулює транспорт везикул, основний аксональний ретроградний моторний протеїн динактин, 1 UA 114811 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мітохондріальні гени для цитохром С оксидази й ізолейцин тРНК синтетази [14-15], ангіогенні модулятори VEGF і ангіогенін [16]. ALS є комплексною хворобою, при цьому причини й точні механізми, які задіяні у патогенезі цієї хвороби, ще не встановлені. Це стимулює розробку ефективного фармакологічного лікування. Клінічні випробування показали, що рилузол незначно збільшує виживання (а не функціональну здатність) при ALS [18]. Проте, у цей час рилузол є єдиним схваленим лікарським засобом і єдиним видом лікування при ALS. Що стосується тяжкості хвороби, він врешті вводиться всім пацієнтам, які страждають на ALS, як сполука, яка змінює перебіг хвороби. WO 2009/133128, WO 2009/133141, WO 2009/133142, WO 2011/054759, WO 2009/068668 і WO 2009/153291 розкривають можливі види лікування деяких нейродегенеративних захворювань, серед яких ALS. Були зроблені перші спроби створення рекомендацій з нефармакологічного лікування. Однак стандарти як і раніше ґрунтуються на думці експертів і відрізняються у різних країнах. Відповідно, усе ще існує стійка необхідність у даній галузі в нових і ефективних видах терапії для лікування аміотрофічного бічного склерозу. Сутність винаходу Даний винахід пропонує нові композиції й способи лікування ALS і споріднених хвороб. Винахід, зокрема, обумовлюється встановленням комбінацій лікарських засобів, які забезпечують поліпшений терапевтичний ефект і клінічну користь суб'єктам з ALS. Конкретніше, ціль винаходу має стосунок до композиції, призначеної для використання при лікуванні ALS або споріднених хвороб, яка містить, щонайменше, два лікарські засоби, обрані з акампросату, баклофену, цинакальцету, мексилетину, сульфізоксазолу й торасеміду, або солей, проліків, похідних будь-якої хімічної чистоти або їх композиції з уповільненим вивільненням. Додатковою метою винаходу є спосіб лікування ALS або споріднених хвороб у суб'єкта, який цього потребує, який передбачає введення суб'єктові, щонайменше, двох лікарських засобів, обраних з поміж акампросату, баклофену, цинакальцету, мексилетину, сульфізоксазолу й торасеміду, або солей, проліків, похідних будь-якої хімічної чистоти або їх композиції з уповільненим вивільненням. Кращі приклади комбінацій лікарських засобів, призначених для використання у винаході, включають, наприклад, баклофен і акампросат; торасемід і баклофен; баклофен і цинакальцет; торасемід і сульфізоксазол; мексилетин і цинакальцет; або баклофен і акампросат і торасемід. В окремому варіанті здійснення винаходу композиція додатково містить рилузол, або сіль, проліки, похідне будь-якої хімічної чистоти або його композицію з уповільненим вивільненням. Композиції запропоновані винаходом можуть додатково містити один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв або ексципієнтів, причому вони можуть уводитися суб'єктові багаторазово. Кращі композиції вводяться перорально. Більше того, лікарські засоби можуть створюватися або вводитися разом, окремо або послідовно. Винахід придатний для лікування ALS у якого-небудь ссавця, зокрема в людини, на будьякій стадії хвороби. Винахід може використовуватися для гальмування розвитку хвороби, для зменшення, відтермінування або запобігання паралічу, дегенерації рухових нейронів і/або болі й/або збільшення виживання. Підписи до фігур Фігура 1: Дія комбінованого лікування баклофеном і акампросатом від токсичності глутамату на нейрони кори головного мозку. Застосування комбінації баклофену (400 нМ) і акампросату (1,6 нМ) значною мірою запобігає інтоксикації глутаматом, тоді як у тих же концентраціях баклофен і акампросат окремо не виявляють значного впливу на інтоксикацію. *: p