Попередники статевих стероїдів, самі або в сполученні із селективним модулятором естрогенових рецепторів для лікування або зниження ймовірності виникнення захворювань або станів піхви у жінок в постменопаузі

1. Спосіб лікування або зниження ймовірності виникнення захворювань або станів піхви, вибраних з групи, що складасться з вагінальної атрофії, атрофічного вагініту, диспареунії та статевої дисфункції у жінок в постменопаузі, які викликаються атрофією одного або обох шарів lamina propria та/або шару muscularis піхви, який включає введення паціентам, що потребують такого лікування терапевтично ефективної кількості попередника статевих стероїдів, вибраного з групи, що складається з дегідроепіандростерону, сульфату дегідроепіандростерону, андрост-5-ен-3β,17β-діолу та 4-андростен-3,17-діону.

2. Спосіб лікування або зниження ймовірності виникнення захворювань або станів піхви, вибраних з групи, що складається з вагінальної атрофії, атрофічного вагініту, диспареунії та статевої дисфункції у жінок в постменопаузі, які викликаються атрофією одного або обох шарів lamina propria та/або шару muscularis піхви, який включає введення пацієнтам, що потребують такого лікування терапевтично ефективної кількості попередника статевих стероїдів, вибраного з групи, що складається з дегідроепіандростерону, сульфату дегідроепіандростерону, андрост-5-ен-3β,17β-діолу та 4-андростен-3,17-діону і додатково введення ефективної кількості селективного модулятора естрогенових рецепторів для захисту матки та молочної залози від раку, як частини комбінованої терапії.

3. Спосіб за п. 2, у якому селективним модулятором естрогенових рецепторів є аколбіфен.

4. Спосіб лікування або зниження ймовірності виникнення захворювань або станів піхви, вибраних з групи, що складається з вагінальної атрофії, атрофічного вагініту, диспареунії та статевої дисфункції у жінок в постменопаузі, які викликаються атрофією одного або обох шарів lamina propria та/або шару muscularis піхви або недостатньою компактністю волокон колагену в шарі lamina propria піхви, шляхом збільшення щільності колагенових волокон в стінці піхви, який включає введення пацієнтам, що потребують такого лікування, ефективної кількості попередника статевих стероїдів, вибраного з групи, що складається з дегідроепіандростерону, сульфату дегідроепіандростерону, андрост-5-ен-3β,17β-діолу та 4-андростен-3,17-діону.

5. Спосіб лікування або зниження ймовірності виникнення захворювань або станів піхви, вибраних з групи, що складається з вагінальної атрофії, атрофічного вагініту, диспареунії та статевої дисфункції у жінок в постменопаузі, які викликаються атрофією одного або обох шарів lamina propria та/або шару muscularis піхви або недостатньою компактністю волокон колагену в шарі lamina propria піхви, шляхом збільшення щільності колагенових волокон в стінці піхви, який включає введення пацієнтам, що потребують такого лікування, ефективної кількості попередника статевих стероїдів, вибраного з групи, що складається з дегідроепіандростерону, сульфату дегідроепіандростерону, андрост-5-ен-3β,17β-діолу та 4-андростен-3,17-діону і додаткове введення ефективної кількості селективного модулятора естрогенових рецепторів для захисту матки та молочної залози від раку, як частини комбінованої терапії.

6. Спосіб лікування або зниження ймовірності виникнення захворювань або станів піхви, вибраних з групи, що складається з вагінальної атрофії, атрофічного вагініту, диспареунії та статевої дисфункції у жінок в постменопаузі, які викликаються атрофією шару muscularis піхви, шляхом збільшення товщини стінки піхви, який включає введення пацієнтам, що потребують такого лікування, ефективної кількості попередника статевих стероїдів, вибраного з групи, що складається з дегідроепіандростерону, сульфату дегідроепіандростерону, андрост-5-ен-3β,17β-діолу та 4-андростен-3,17-діону.

7. Способ лікування або зниження ймовірності виникнення захворювань або станів піхви, вибраних з групи, що складається з вагінальної атрофії, атрофічного вагініту, диспареунії та статевої дисфункції у жінок в постменопаузі, які викликаються атрофією шару muscularis піхви, шляхом збільшення товщини стінки піхви, який включає введення пацієнтам, що потребують такого лікування, ефективної кількості попередника статевих стероїдів, вибраного з групи, що складається з дегідроепіандростерону, сульфату дегідроепіандростерону, андрост-5-ен-3β,17β-діолу та 4-андростен-3,17-діону і додаткове введення ефективної кількості селективного модулятора естрогенових рецепторів для захисту матки та молочної залози від раку, як частини комбінованої терапії.

8. Спосіб лікування або зниження ймовірності виникнення статевої дисфункції у жінок в постменопаузі, яка викликається атрофією одного або обох шарів lamina propria та/або шару muscularis піхви, який включає введення пацієнтам, що потребують такого лікування, терапевтично ефективної кількості попередника статевих стероїдів, вибраного з групи, що складається з дегідроепіандростерону, сульфату дегідроепіандростерону, андрост-5-ен-3β,17β-діолу та 4-андростен-3,17-діону і додаткове введення ефективної кількості селективного модулятора естрогенових рецепторів для захисту матки та молочної залози від раку, як частини комбінованої терапії.

9. Спосіб лікування або зниження ймовірності виникнення атрофічного вагініту або вагінальної атрофії у жінок в постменопаузі, яка викликається атрофією одного або обох шарів lamina propria та/або шару muscularis піхви, який включає введення пацієнтам, що потребують такого лікування, терапевтично ефективної кількості попередника статевих стероїдів, вибраного з групи, що складається з дегідроепіандростерону, сульфату дегідроепіандростерону, андрост-5-ен-3β,17β-діолу та 4-андростен-3,17-діону і додаткове введення ефективної кількості селективного модулятора естрогенових рецепторів для захисту матки та молочної залози від раку, як частини комбінованої терапії.

10. Спосіб за п. 1, у якому попередником статевих стероїдів є дегідроепіандростерон.

11. Спосіб за п. 1, у якому попередником статевих стероїдів є сульфат дегідроепіандростерону.

12. Спосіб за п. 1, у якому попередником статевих стероїдів є андрост-5-ен-3β,17β-діол та 4-андростен-3,17-діон.

13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, у якому попередник статевих стероїдів вводять інтравагінально.

14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, у якому попередник статевих стероїдів вводять перорально.

15. Спосіб за пп. 2, 3, 5, 7, 8 та 9, у якому селективний модулятор естрогенових рецепторів вводять перорально, через шкіру або інтравагінально.

16. Спосіб лікування атрофічного вагініту або вагінальної атрофії у жінок в постменопаузі, яка викликається атрофією одного або обох шарів lamina propria та/або шару muscularis піхви, який включає введення пацієнтам, що потребують такого лікування терапевтично ефективної кількості попередника статевих стероїдів, вибраного з групи, що складається з дегідроепіандростерону, сульфату дегідроепіандростерону, андрост-5-ен-3β,17β-діолу та 4-андростен-3,17-діону і додаткове введення ефективної кількості селективного модулятора естрогенових рецепторів для захисту матки та молочної залози від раку, як частини комбінованої терапії.

17. Спосіб за п. 16, у якому попередник статевих стероїдів і селективний модулятор естрогенових рецепторів вводять перорально, через шкіру або інтравагінально.

18. Спосіб за будь-яким з пп. 2, 3, 7, 8, 9, 15-17, у якому селективний модулятор естрогенових рецепторів має молекулярну формулу з:

а) двома ароматичними кільцями, розділеними 1 або 2 проміжними атомами вуглецю, причому обидва ароматичних кільця або не заміщені, або заміщені гідроксильною групою чи групою, що перетворюється in vivo на гідроксил;

б) бічним ланцюгом, що має ароматичне кільце і функціональну групу третинного аміну або його солі.

19. Спосіб за п. 18, у якому селективний модулятор естрогенових рецепторів має таку формулу:

,

де R1 та R2 незалежно позначають водень, гідроксил або групу, що перетворюється на гідроксил in vivo;

де Z позначає двовалентну замикаючу групу;

де R100 позначає двовалентну групу, що відокремлює L від кільця В на 4-10 проміжних атомів;

де L позначає двовалентну або тривалентну полярну групу, вибрану з групи, що складається з -SO-, -CON-,-N< тa -SON<;

де G1 вибраний з групи, що складається з водню, С1-С5-вуглеводню або двовалентної групи, що з'єднує G2 та L з утворенням 5-7-членного гетероциклічного кільця, а також галоїдних або ненасичених похідних вищенаведеного;

де G2 або відсутній, або вибраний з групи, що складається з водню, С1-С5-вуглеводню або двовалентної групи, що з'єднує G1 та L з утворенням 5-7-членного гетероциклічного кільця, а також галоїдних або ненасичених похідних вищенаведеного;

де G3 вибраний з групи, що складається з водню, метилу та етилу.

20. Спосіб за п. 18, у якому селективний модулятор естрогенових рецепторів є оптично активною сполукою, що має абсолютну конфігурацію S по вуглецю 2, або його фармацевтично прийнятною сіллю, при цьому дана сполука має таку молекулярну структуру:

,

де R1 та R2 незалежно вибрані з групи, що складається з гідроксилу та групи, яка перетворюється in vivo на гідроксил;

де R позначає замісник, вибраний з групи, що складається з насиченого, ненасиченого або заміщеного піролідинілу, насиченого, ненасиченого або заміщеного піперидино, насиченого, ненасиченого або заміщеного піперидинілу, насиченого, ненасиченого або заміщеного морфоліно, азотвмісної циклічної групи, азотвмісної поліциклічної групи та NRaRb (Ra та Rb незалежно позначають водень, лінійний чи розгалужений С1-С6-алкіл, лінійний чи розгалужений С2-С6-алкеніл або лінійний чи розгалужений С2-С6-алкініл).

21. Спосіб за п. 20, у якому сполука або сіль практично не містить (2R)-енантіомepa.

22. Спосіб за п. 20, у якому похідне бензопірану є сіллю кислоти, вибраної з групи, що складається з оцтової кислоти, адипінової кислоти, бензолсульфонової кислоти, бензойної кислоти, камфорсульфонової кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, йодистоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, соляної кислоти, гідрохлоротіазидної кислоти, гідроксинафталінової кислоти, молочної кислоти, малеїнової кислоти, метансульфонової кислоти, метилсірчаної кислоти, 1,5-нафталіндисульфонової кислоти, азотної кислоти, пальмітинової кислоти, півалінової кислоти, фосфорної кислоти, пропіонової кислоти, бурштинової кислоти, сірчаної кислоти, винної кислоти, терефталевої кислоти, n-толуолсульфонової кислоти та валеріанової кислоти.

23. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів 2, 5, 7, 8, 9, 15-17, у якому селективним модулятором естрогенових рецепторів є:

.

24. Спосіб за п. 18, у якому сполука вибрана з групи, що складається з D-(-)-тартратної солі (-)-цис-(5R,6S)-6-феніл-5-[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-олу (лазофоксифену).

25. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів 1-3, 4-7, 8, 9, 13-17, у якому попередником статевих стероїдів є дегідроепіандростерон.

26. Фармацевтична композиція для лікування або зниження ймовірності виникнення захворювань або станів піхви, вибраних з групи, що складається з вагінальної атрофії, атрофічного вагініту, диспареунії та статевої дисфункції у жінок в постменопаузі, які викликаються атрофією одного або обох шарів lamina propria та/або шару muscularis піхви, яка включає;

а) фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій, придатний для нанесення на слизову піхви;

б) терапевтично ефективну кількість щонайменше одного попередника статевих стероїдів, вибраного з групи, що складається з дегідроепіандростерону, сульфату дегідроепіандростерону та андрост-5-ен-3b,17b-діолу.

27. Фармацевтична композиція за п. 26, яка додатково включає терапевтично ефективну кількість щонайменше одного селективного модулятора естрогенових рецепторів.

28. Фармацевтична композиція за п. 26, у якій наповнювач, розріджувач або носій є гелем.

29. Фармацевтична композиція за п. 26, у якій фармацевтична композиція є свічкою або овоїдом.

30. Фармацевтична композиція за п. 27, у якій селективний модулятор естрогенових рецепторів має молекулярну формулу з:

а) двома ароматичними кільцями, розділеними 1 або 2 проміжними атомами вуглецю, причому обидва ароматичних кільця або не заміщені, або заміщені гідроксильною групою чи групою, що перетворюється in vivo на гідроксил;

б) бічним ланцюгом, який має ароматичне кільце і функціональну групу третинного аміну або його солі.

31. Фармацевтична композиція за п. 27, у якій селективний модулятор естрогенових рецепторів має таку формулу:

,

де R1 та R2 незалежно позначають водень, гідроксил або групу, що перетворюється на гідроксил in vivo;

де Z позначає двовалентну замикаючу групу;

де R100 позначає двовалентну групу, що відокремлює L від кільця В на 4-10 проміжних атомів;

де L позначає двовалентну або тривалентну полярну групу, вибрану з групи, що складається з -SО-, -CON-, -N< тa -SОN<;

де G1 вибраний з групи, що складається з водню, С1-С5-вуглеводню або двовалентної групи, яка з'єднує G2 та L з утворенням 5-7-членного гетероциклічного кільця, а також галоїдних або ненасичених похідних вищенаведеного;

де G2 або відсутній, або вибраний з групи, що складається з водню, С1-С5-вуглеводню або двовалентної групи, яка з'єднує G1 та L з утворенням 5-7-членного гетероциклічного кільця, а також галоїдних або ненасичених похідних вищенаведеного;

де G3 вибраний з групи, що складається з водню, метилу та етилу.

32. Фармацевтична композиція за п. 27, у якій селективний модулятор естрогенових рецепторів є оптично активною сполукою, що має абсолютну конфігурацію S по вуглецю 2, або його фармацевтично прийнятною сіллю, при цьому дана сполука має таку молекулярну структуру:

,

де R1 та R2 незалежно вибрані з групи, що складається з гідроксилу та групи, яка перетворюється in vivo на гідроксил;

де R3 позначає замісник, вибраний з групи, що складається з насиченого, ненасиченого або заміщеного піролідинілу, насиченого, ненасиченого або заміщеного піперидино, насиченого, ненасиченого або заміщеного піперидинілу, насиченого, ненасиченого або заміщеного морфоліно, азотвмісної циклічної групи, азотвмісної поліциклічної групи та NRaRb (Ra та Rb незалежно позначають водень, лінійний чи розгалужений C1-C6-алкіл, лінійний чи розгалужений C2-C6-алкеніл або лінійний чи розгалужений C2-C6-алкініл).

33. Фармацевтична композиція за п. 32, у якій сполука або сіль практично не містить (2R)- енантіомера.

34. Фармацевтична композиція за п. 32, у якій похідне бензопірану є сіллю кислоти, вибраної з групи, що складається з оцтової кислоти, адипінової кислоти, бензолсульфонової кислоти, бензойної кислоти, камфорсульфонової кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, йодистоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, соляної кислоти, гідрохлоротіазидної кислоти, гідроксинафтойної кислоти, молочної кислоти, малеїнової кислоти, метансульфонової кислоти, метилсірчаної кислоти, 1,5-нафталіндисульфонової кислоти, азотної кислоти, пальмітинової кислоти, півалінової кислоти, фосфорної кислоти, пропіонової кислоти, бурштинової кислоти, сірчаної кислоти, винної кислоти, терефталевої кислоти, n-толуолсульфонової кислоти та валеріанової кислоти.

35. Фармацевтична композиція за п. 27, у якій селективним модулятором естрогенових рецепторів є:

.

36. Фармацевтична композиція за п. 27, у якій сполука є D-(-)-тартратною сіллю (-)-цис-(5R,6S)-6-феніл-5-[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-олу (лазофоксифену).

37. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів 26-36, у якій попередником статевих стероїдів є дегідроепіандростерон.

38. Набір для лікування або зниження ймовірності виникнення захворювань або станів піхви, вибраних з групи, що складається з вагінальної атрофії, атрофічного вагініту, диспареунії та статевої дисфункції у жінок в постменопаузі, які викликаються атрофією одного або обох шарів lamina propria та/або шару muscularis піхви, що включає перший контейнер для вагінального застосування, що містить терапевтично ефективну кількість щонайменше одного попередника статевих стероїдів, вибраного з групи, що складається з дегідроепіандростерону, сульфату дегідроепіандростерону та андрост-5-ен-3β,17β-діолу та 4-андростен-3,17-діону, і додатково включає другий контейнер, що містить ефективну кількість щонайменше одного селективного модулятора естрогенових рецепторів, для захисту матки та молочної залози від раку.

39. Набір за п. 38, у якому селективний модулятор естрогенових рецепторів має молекулярну формулу з:

а) двома ароматичними кільцями, розділеними 1 або 2 проміжними атомами вуглецю, причому обидва ароматичних кільця або не заміщені, або заміщені гідроксильною групою чи групою, що перетворюється in vivo на гідроксил;

б) бічним ланцюгом, що має ароматичне кільце і функціональну групу третинного аміну або його солі.

40. Набір за п. 39, у якому селективний модулятор естрогенових рецепторів має таку формулу:

,

де R1 та R2 незалежно позначають водень, гідроксил або групу, що перетворюється на гідроксил in vivo;

де Z позначає двовалентну замикаючу групу;

де R100 позначає двовалентну групу, що відокремлює L від кільця В на 4-10 проміжних атомів;

де L позначає двовалентну або тривалентну полярну групу, вибрану з групи, що складається з -SO-, -CON-, -N< та -SON<;

де G1 вибраний з групи, що складається з водню, C1-C5-вуглеводню або двовалентної групи, яка з'єднує G2 та L з утворенням 5-7-членного гетероциклічного кільця, а також галоїдних або ненасичених похідних вищенаведеного;

де G2 або відсутній, або вибраний з групи, що складається з водню, C1-C5-вуглеводню або двовалентної групи, яка з'єднує G1 та L з утворенням 5-7-членного гетероциклічного кільця, а також галоїдних або ненасичених похідних вищенаведеного;

де G3 вибраний з групи, що складається з водню, метилу та етилу.

41. Набір за п. 39, у якому селективний модулятор естрогенових рецепторів є оптично активною сполукою, що має абсолютну конфігурацію S по вуглецю 2, або його фармацевтично прийнятною сіллю, при цьому дана сполука має таку молекулярну структуру:

,

де R1 та R2 незалежно вибрані з групи, що складається з гідроксилу та групи, яка перетворюється in vivo на гідроксил;

де R3 позначає замісник, вибраний з групи, що складається з насиченого, ненасиченого або заміщеного піролідинілу, насиченого, ненасиченого або заміщеного піперидино, насиченого, ненасиченого або заміщеного піперидинілу, насиченого, ненасиченого або заміщеного морфоліно, азотвмісної циклічної групи, азотвмісної поліциклічної групи та NRaRb (Ra та Rb незалежно позначають водень, лінійний чи розгалужений C1-C6-алкіл, лінійний чи розгалужений C2-C6-алкеніл або лінійний чи розгалужений C2-C6-алкініл).

42. Набір за п. 41, у якому сполука або сіль практично не містить (2R)-енантіомера.

43. Набір за п. 41, у якому похідне бензопірану є сіллю кислоти, вибраної з групи, що складається з оцтової кислоти, адипінової кислоти, бензолсульфонової кислоти, бензойної кислоти, камфорсульфонової кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, йодистоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, соляної кислоти, гідрохлоротіазидної кислоти, гідроксинафтойної кислоти, молочної кислоти, малеїнової кислоти, метансульфонової кислоти, метилсірчаної кислоти, 1,5-нафталіндисульфонової кислоти, азотної кислоти, пальмітинової кислоти, півалінової кислоти, фосфорної кислоти, пропіонової кислоти, бурштинової кислоти, сірчаної кислоти, винної кислоти, терефталевої кислоти, п-толуолсульфонової кислоти та валеріанової кислоти.

44. Набір за п. 38, у якому селективним модулятором естрогенових рецепторів є:

.

45. Набір за п. 38, у якому сполука є D-(-)-тартратною сіллю (-)-цис-(5R,6S)-6-феніл-5-[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-олу (лазофоксифен).

46. Набір за будь-яким з попередніх пунктів 38-45, у якому попередником статевих стероїдів є дегідроепіандростерон.

47. Набір за п. 38, який містить ефективну кількість попередника статевих стероїдів для лікування вагінальної атрофії.

48. Фармацевтична композиція для лікування або зниження ймовірності виникнення захворювань або станів піхви, вибраних з групи, що складається з вагінальної атрофії, атрофічного вагініту, диспареунії та статевої дисфункції у жінок в постменопаузі, які викликаються атрофією одного або обох шарів lamіna propria та/або шару muscularis піхви, придатна для вагінального застосування, яка включає:

а) фармацевтично прийнятний ексципієнт, розріджувач або носій;

b) терапевтично ефективну кількість щонайменше одного попередника статевих стероїдів, вибраного з групи, що складається з дегідроепіандростерону, сульфату дегідроепіандростерону та андрост-5-ен-3b,17b-діолу;

с) терапевтично ефективну кількість щонайменше одного селективного модулятора естрогенових рецепторів для захисту матки та молочних залоз від раку.

49. Фармацевтична композиція за п. 48, у якій ексципієнт, розріджувач або носій є гелем.

50. Фармацевтична композиція за п. 48, у якій фармацевтична композиція є свічкою або овоїдом.

51. Фармацевтична композиція за п. 48, у якій селективний модулятор естрогенових рецепторів має молекулярну формулу з:

а) двома ароматичними кільцями, розділеними 1 або 2 проміжними атомами вуглецю, причому обидва ароматичних кільця або не заміщені, або заміщені гідроксильною групою чи групою, що перетворюється in vivo на гідроксил;

б) бічним ланцюгом, який має ароматичне кільце і функціональну групу третинного аміну або його солі.

52. Фармацевтична композиція за п. 51, у якій селективний модулятор естрогенових рецепторів має таку формулу:

,

де R1 та R2 незалежно позначають водень, гідроксил або групу, що перетворюється на гідроксил in vivo;

де Z позначає двовалентну замикаючу групу;

де R100 позначає двовалентну групу, що відокремлює L від кільця В на 4-10 проміжних атомів;

де L позначає двовалентну або тривалентну полярну групу, вибрану з групи, що складається з -SO-, -CON-, -N< та -SON<;

де G1 вибраний з групи, що складається з водню, C1-C5-вуглеводню або двовалентної групи, яка з'єднує G2 та L з утворенням 5-7-членного гетероциклічного кільця, а також галоїдних або ненасичених похідних вищенаведеного;

де G2 або відсутній, або вибраний з групи, що складається з водню, C1-C5-вуглеводню або двовалентної групи, яка з'єднує G1 та L з утворенням 5-7-членного гетероциклічного кільця, а також галоїдних або ненасичених похідних вищенаведеного;

де G3 вибраний з групи, що складається з водню, метилу та етилу.