Фармацевтична композиція

Реферат: Фармацевтична композиція, яка містить комбінацію (А) сполуки l-тіо-D-глюцитолу, представленої загальною формулою (І) UA 105216 C2 ДЕРЖАВНА СЛУЖБА ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ УКРАЇНИ UA 105216 C2 RB RA RE S HO RD RC HO OH OH , (І) і (В) щонайменше одного засобу, вибираного з групи, що складається з бігуанідів, засобів, що посилюють секрецію інсуліну, підсилювачів чутливості рецепторів до інсуліну, інсулінів, інгібіторів дипептидилпептидази IV, інгібіторів α-глюкозидази і міметиків GLP-1, має виняткову ефективність в запобіганні або лікуванні цукрового діабету, захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом, або ускладнень цукрового діабету і не викликає при цьому помітних побічних ефектів. UA 105216 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, корисних для лікування цукрового діабету, захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом, або ускладнень цукрового діабету. Зокрема, даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які включають комбінації інгібіторів SGLT2 і щонайменше одного засобу, вибираного з групи, що складається з бігуанідів, засобів, що посилюють секрецію інсуліну, підсилювачів чутливості рецепторів до інсуліну, інсулінів, інгібіторів дипептидилпептидази IV, інгібіторів α-глюкозидази і міметиків GLP-1. Рівень техніки Цукровий діабет представляє групу захворювань, які в основному характеризуються хронічною гіперглікемією, внаслідок недостатньої дії інсуліну, і супроводжуються різними метаболічними відхиленнями. Первинне лікування цукрового діабету полягає в фізичних вправах і дієтотерапії; якщо вказані методи не здатні забезпечити адекватний глікемічний контроль, тоді проводять терапію пероральними протидіабетичними засобами. Однак, залежно від стану хворого діабетом, лікування всього одним лікарським засобом іноді зустрічає труднощі в досягненні хорошого глікемічного контролю, і, що ще важливо, розвиток побічних ефектів перешкоджає застосуванню ліків в адекватній дозі або протягом адекватного періоду часу. Згідно з одним з повідомлень в літературі, бігуанід, що застосовується лише один хворими діабетом типу 2, дає всього близько 25 % імовірності зниження значення глікозилованого гемоглобіну (HbAlc) до 7 % або менше (див. НПЛ 1). Відомо також, що, якщо використовувати лише тільки одну сульфонілсечовину, побічні ефекти, такі як розвиток гіпоглікемії і збільшення маси тіла, є не єдиними проблемами, і що нормалізуюча дія сульфонілсечовини при гіперглікемії стає неадекватною для пацієнтів, у яких здатність секретувати інсулін погіршена недостатністю бета-клітин в зв'язку з прогресуванням діабетичного стану. Також відомо, що, якщо використовують один тільки підсилювач чутливості рецепторів до інсуліну, виникає проблема епізодичного розвитку таких побічних ефектів, як збільшення маси тіла, набряк, серцева недостатність і хвороба печінки. Відомо також, що, якщо використовують один тільки інсулін, виникають проблеми гіпоглікемії і збільшення маси тіла. Також відомо, що, якщо використовують один тільки інгібітор α-глюкозидази, як побічні ефекти виникає проблема епізодичного розвитку абдомінальних симптомів. Крім того, коли використовують один тільки міметик GLP-1, як терапевтичні проблеми відомі нудота і блювання. Також, відомо, що хворі діабетом типу 2, коли перебувають у гіперглікемічному стані тривалий період часу, мають пониження функції бета-клітин; однак, більшість протидіабетичних засобів нездатна до адекватного пригнічення пониження функції бета-клітин, навіть якщо рівні глюкози в крові є зниженими. Як засіб вирішення вищезазначених проблем, пов'язаних з лікуванням окремими лікарськими засобами, розглядається комбінована терапія із застосуванням комбінації протидіабетичних засобів, діючих за різними механізмами. Однак, небагато які комбінації здатні попередити вищезгадані проблеми, пов'язані із застосуванням окремих лікарських засобів. Наприклад, відомо, що ризик розвитку гіпоглікемії, виявленого побічного ефекту сульфонілсечовин, додатково зростає при використанні сульфонілсечовин в комбінації з іншими протидіабетичними засобами. Крім того, збільшення маси тіла, визнане за сульфонілсечовинами і підсилювачами чутливості рецепторів до інсуліну, звичайно не можна контролювати шляхом використання вказаних засобів в комбінації з іншими протидіабетичними засобами. Отже, необхідною є нова комбінація множинних фармацевтичних лікарських засобів, здатна досягнути хорошого глікемічного контролю, не викликаючи при цьому помітних побічних ефектів. Глюкоза в крові фільтрується в клубочках кожної нирки і потім реабсорбується, опосередкована натрійзалежними котранспортерами глюкози (SGLT), розташованими на початку проксимальних канальців. Інгібітори SGLT2, типовим представником яких є сполука 1тіо-D-глюцитолу (див. ПЛТ 1), інгібують активність SGLT2, що має низьку спорідненість до глюкози, але високу здатність до транспорту глюкози, так, вказані інгібітори надають дію по зниженню рівня глюкози в крові в моделях на тваринах, стимулюючи виділення глюкози з сечею. Нещодавно повідомлялося, що побічні ефекти підсилювачів чутливості рецепторів до інсуліну можуть бути знижені шляхом комбінування вказаних підсилювачів з інгібіторами SGLT2 (див. ПЛТ 2), але відсутні відомості про фармацевтичну композицію, що комбінує інгібітор SGLT2 з підсилювачем чутливості рецепторів до інсуліну з метою забезпечення дії по зниженню підвищених рівнів глюкози в крові. Існує також література, що повідомляє про комбіноване використання інгібітору SGLT2 і інгібітору дипептидилпептидази IV (див. ПЛТ 3 і 4). Однак, не було ніякого повідомлення про фармацевтичні композиції такого типу, як розглядаються даним 1 UA 105216 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 винаходом, які включають комбінації інгібіторів SGLT2 з щонайменше одним засобом, вибираним з групи, що складається з бігуанідів, засобів, що посилюють секрецію інсуліну, підсилювачів чутливості рецепторів до інсуліну, інсулінів, інгібіторів дипептидилпептидази IV, інгібіторів α-глюкозидази і міметиків GLP-1. Список посилань Патентна література ПЛТ 1: Офіційне видання міжнародної публікації WO 2006/073197 A1. ПЛТ 2: Офіційне видання патенту EP 1381361 B1. ПЛТ 3: Офіційне видання міжнародної публікації WO 2009/022007 A1. ПЛТ 4: Офіційне видання міжнародної публікації WO 2009/022010 A1. Непатентна література НПЛ 1: Tonyobyougaku (Kiso to Rinshou) [Diabetology (Fundamentals and Clinical Applications)], pp.949-954, 2007, Nishimura Shoten. Короткий опис винаходу Мета даного винаходу полягає в розробці нової фармацевтичної композиції, яка включає комбінацію множини лікарських засобів, що має виняткову ефективність в запобіганні або лікуванні цукрового діабету, захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом, або ускладнень цукрового діабету і не викликає при цьому помітних побічних ефектів. Інша мета даного винаходу полягає в розробці способу запобігання або лікування цукрового діабету, захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом, або ускладнень цукрового діабету з використанням фармацевтичної композиції. Було виявлено, що введення сполуки 1-тіо-D-глюцитолу, що має інгібуючу дію відносно SGLT2, або фармацевтично прийнятній солі вказаної сполуки, або гідрату сполуки або солі, в комбінації з щонайменше одним засобом, вибираним з групи, що складається з бігуанідів, засобів, що посилюють секрецію інсуліну, підсилювачів чутливості рецепторів до інсуліну, інсулінів, інгібіторів дипептидилпептидази IV, інгібіторів α-глюкозидази і міметиків GLP-1, викликає помітну дію по зниженню рівнів глюкози в крові, пригнічення недостатності панкреатичних бета-клітин і полегшення побічних ефектів; даний винахід виконаний на основі вказаного відкриття. Таким чином, в даному винаході запропоноване наступне. (1) Фармацевтична композиція, яка включає комбінацію (А) сполуки 1-тіо-D-глюцитолу, представленої загальною формулою (I) (І) A F [де R означає атом водню, C1-6-алкільну групу, -OR або атом галогену; B F R означає атом водню, гідроксильну групу або -OR ; C D R і R можуть бути однаковими або різними і кожний означає атом водню, атом галогену, F C1-8-алкільну групу або -OR ; E R означає (i) атом водню, (ii) атом галогену, (iii) гідроксильну групу, (iv) C 1-8-алкільну групу, F F необов'язково заміщену атомом галогену (атомами галогенів), (v) -OR або (vi) -SR ; F R означає C1-6-алкільну групу, необов'язково заміщену атомом галогену (атомами галогенів)], або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки, або гідрату сполуки або солі, і (В) щонайменше одного засобу, вибираного з групи, що складається з бігуанідів, засобів, що посилюють секрецію інсуліну, підсилювачів чутливості рецепторів до інсуліну, інсулінів, інгібіторів дипептидилпептидази IV, інгібіторів α-глюкозидази і міметиків GLP-1. (2) Фармацевтична композиція за (1), яка включає комбінацію (А) сполуки 1-тіо-D-глюцитолу, представленої загальною формулою (I) (І) 2 UA 105216 C2 A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 F [де R означає атом водню, C1-6-алкільну групу, -OR або атом галогену; B F R означає атом водню, гідроксильну групу або -OR ; C D R і R можуть бути однаковими або різними і кожний означає атом водню, атом галогену, F C1-8-алкільну групу або -OR ; E R означає (i) атом водню, (ii) атом галогену, (iii) гідроксильну групу, (iv) C 1-8-алкільну групу, F F необов'язково заміщену атомом галогену (атомами галогенів), (v) -OR або (vi) -SR ; F R означає C1-6-алкільну групу, необов'язково заміщену атомом галогену (атомами галогенів)], або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки, або гідрату сполуки або солі, і (В) бігуаніду, засобу, що посилює секрецію інсуліну, або підсилювача чутливості рецепторів до інсуліну. (3) Фармацевтична композиція за (1) або (2), де (А) означає сполуку 1-тіо-D-глюцитолу, представлену загальною формулою (I), A в якій R означає C1-6-алкільну групу або атом галогену; B R означає атом водню, гідроксильну групу або C1-6-алкоксигрупу; C D кожний з R і R означає атом водню; E R означає C1-6-алкільну групу, C1-6-алкоксигрупу або C1-6-алкілтіогрупу. (4) Фармацевтична композиція за будь-яким з (1)-(3), в якій сполуку 1-тіо-D-глюцитолу вибирають з групи, що складається з: (1S)-1,5-ангідро-1-[5-(4-етоксибензил)-2-метокси-4-метилфеніл]-1-тіо-D-глюцитолу; (1S)-1,5-ангідро-1-[4-хлор-3-(4-метилбензил)феніл]-1-тіо-D-глюцитолу; (1S)-1,5-ангідро-1-[4-хлор-3-[4-(метилсульфаніл)бензил]феніл]-1-тіо-D-глюцитолу; (1S)-1,5-ангідро-1-[4-хлор-3-(4-етилбензил)феніл]-1-тіо-D-глюцитолу; (1S)-1,5-ангідро-1-[5-(4-етилбензил)-2-метокси-4-метилфеніл]-1-тіо-D-глюцитолу; (1S)-1,5-ангідро-1-[4-хлор-3-[4-(пропан-2-іл)бензил]феніл]-1-тіо-D-глюцитолу; (1S)-1,5-ангідро-1-[2-метокси-4-метил-5-[4-(пропан-2-іл)бензил]феніл]-1-тіо-D-глюцитолу і (1S)-1,5-ангідро-1-[4-хлор-5-(4-етилбензил)-2-метоксифеніл]-1-тіо-D-глюцитолу. (5) Фармацевтична композиція за будь-яким з (1)-(4), в якій сполука 1-тіо-D-глюцитолу являє собою (1S)-1,5-ангідро-1-[5-(4-етоксибензил)-2-метокси-4-метилфеніл]-1-тіо-D-глюцитол. (6) Фармацевтична композиція за будь-яким з (1)-(5), в якій бігуанід являє собою метформіну гідрохлорид. (7) Фармацевтична композиція за будь-яким з (1)-(5), в якій засіб, що посилює секрецію інсуліну, являє собою гліпізид, глібенкламід або глімепірид. (8) Фармацевтична композиція за (7), в якій засіб, що посилює секрецію інсуліну, являє собою гліпізид. (9) Фармацевтична композиція за будь-яким з (1)-(5), в якій підсилювач чутливості рецепторів до інсуліну являє собою піоглітазон. (10) Фармацевтична композиція за будь-яким з (1) і (3)-(5), в якій інгібітор дипептидилпептидази IV являє собою ситагліптин або вілдагліптин. (11) Фармацевтична композиція за будь-яким з (1) і (3)-(5), в якій інгібітор α-глюкозидази являє собою воглібозу, миглітол або акарбозу. (12) Спосіб запобігання або лікування цукрового діабету, захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом, або ускладнень цукрового діабету, який включає введення потребуючому такої терапії пацієнту, або одночасно, або роздільно: (А) сполуки 1-тіо-D-глюцитолу, представленої загальною формулою (I) (І) A F [де R означає атом водню, C1-6-алкільну групу, -OR або атом галогену; B F R означає атом водню, гідроксильну групу або -OR ; C D R і R можуть бути однаковими або різними і кожний означає атом водню, атом галогену, F C1-8-алкільну групу або -OR ; E R означає (i) атом водню, (ii) атом галогену, (iii) гідроксильну групу, (iv) C 1-8-алкільну групу, F F необов'язково заміщену атомом галогену (атомами галогенів), (v) -OR або (vi) -SR ; 3 UA 105216 C2 F 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R означає C1-6-алкільну групу, необов'язково заміщену атомом галогену (атомами галогенів)], або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки, або гідрату сполуки або солі, і (В) щонайменше одного засобу, вибираного з групи, що складається з бігуанідів, засобів, що посилюють секрецію інсуліну, підсилювачів чутливості рецепторів до інсуліну, інсулінів, інгібіторів дипептидилпептидази IV, інгібіторів α-глюкозидази і міметиків GLP-1. (13) Спосіб запобігання або лікування цукрового діабету, захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом, або ускладнень цукрового діабету за (12), який включає введення потребуючому такої терапії пацієнту, або одночасно, або роздільно: (А) сполуки 1-тіо-D-глюцитолу, представленої загальною формулою (I) (І) A F [де R означає атом водню, C1-6-алкільну групу, -OR або атом галогену; B F R означає атом водню, гідроксильну групу або -OR ; C D R і R можуть бути однаковими або різними і кожний означає атом водню, атом галогену, F C1-8-алкільну групу або -OR ; E R означає (i) атом водню, (ii) атом галогену, (iii) гідроксильну групу, (iv) C1-8-алкільну групу, F F необов'язково заміщену атомом галогену (атомами галогенів), (v) -OR або (vi) -SR ; F R означає C1-6-алкільну групу, необов'язково заміщену атомом галогену (атомами галогенів)], або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки, або гідрату сполуки або солі, і (В) бігуаніду, засобу, що посилює секрецію інсуліну, або підсилювача чутливості рецепторів до інсуліну. (14) Спосіб запобігання або лікування цукрового діабету, захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом, або ускладнень цукрового діабету за (12) або (13), де цукровий діабет являє собою діабет типу 2. (15) Спосіб запобігання або лікування цукрового діабету, захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом, або ускладнень цукрового діабету за будь-яким з (12)-(14), де ускладненням цукрового діабету є діабетична ретинопатія, діабетична невропатія, цереброваскулярний розлад, ішемічна хвороба серця або хвороба периферичних артерій. Корисні ефекти винаходу Фармацевтична композиція за даним винаходом, що включає множинні фармацевтичні лікарські засоби, виявляє виняткову дію по зниженню значення глікозилованого гемоглобіну (GHb) і дію по зниженню рівня глюкози в плазмі в порівнянні з окремими лікарськими засобами. Додатково, фармацевтична композиція за даним винаходом, що включає множинні фармацевтичні лікарські засоби, пригнічує зниження рівнів інсуліну в плазмі, яке може відбуватися при прогресуванні діабетичного стану. Крім того, фармацевтична композиція за даним винаходом, що включає множинні фармацевтичні лікарські засоби, полегшує побічні ефекти окремих лікарських засобів (тобто збільшення маси тіла і гіпоглікемію). Опис варіантів здійснення "C1-6-алкільна група" означає лінійні або розгалужені алкільні групи з 1-6 атомами вуглецю і може бути представлена такими характерними групами, як метильна група, етильна група, нпропільна група, ізопропільна група, н-бутильна група, ізобутильна група, трет-бутильна група, втор-бутильна група, н-пентильна група, трет-амільна група, 3-метилбутильна група, неопентильна група і н-гексильна група. Характерними прикладами "атома галогену" є атом фтору, атом хлору, атом брому і атом йоду. Характерними прикладами "фармацевтично прийнятної солі" є: солі з неорганічними кислотами, такими як сірчана кислота, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота і азотна кислота; солі з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, молочна кислота, винна кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, бензолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, бензойна кислота, камфорсульфонова кислота, етансульфонова кислота, глюкогептонова кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гліколева кислота, яблучна кислота, малонова кислота, мигдалева кислота, галактарова кислота і нафталін-2-сульфонова 4 UA 105216 C2 5 10 15 кислота; солі з одним або декількома іонами металів, такими як іон літію, іон натрію, іон калію, іон кальцію, іон магнію, іон цинку і іон алюмінію; і солі з амінами, такими як аміак, аргінін, лізин, піперазин, холін, діетиламін, 4-фенілциклогексиламін, 2-аміноетанол і бензатин. Сполуки за даним винаходом можуть існувати у вигляді різних сольватів. Вказані сполуки можуть також являти собою гідрати, в світлі прийнятності таких сполук як фармацевтичних лікарських засобів. Сполуки за даним винаходом охоплюють всі випадки, включаючи енантіомери, діастереомери, рівноважні сполуки, суміші вказаних форм в заданих співвідношеннях і рацемічні суміші. Способи одержання сполук 1-тіо-D-глюцитолу формули (I), використовуваних за даним винаходом, так само, як фармацевтично прийнятних солей вказаних сполук, і гідратів сполук або солей, також використовуваних за даним винаходом, описані в офіційному виданні міжнародної публікації WO 2006/073197 A1. З числа сполук 1-тіо-D-глюцитолу формули (I), наступні сполуки є переважними, оскільки мають виняткову інгібуючу активність відносно SGLT2: (1S)-1,5-ангідро-1-[5-(4-етоксибензил)-2-метокси-4-метилфеніл]-1-тіо-D-глюцитол (формула (IA)) , (1S)-1,5-ангідро-1-[4-хлор-3-(4-метилбензил)феніл]-1-тіо-D-глюцитол (формула (IB)) 20 , (1S)-1,5-ангідро-1-[4-хлор-3-[4-(метилсульфаніл)бензил]феніл]-1-тіо-D-глюцитол (IC)) , (1S)-1,5-ангідро-1-[4-хлор-3-(4-етилбензил)феніл]-1-тіо-D-глюцитол (формула (ID)) 25 , 5 (формула UA 105216 C2 (1S)-1,5-ангідро-1-[5-(4-етилбензил)-2-метокси-4-метилфеніл]-1-тіо-D-глюцитол (IE)) (формула , (1S)-1,5-ангідро-1-[4-хлор-3-[4-(пропан-2-іл)бензил]феніл]-1-тіо-D-глюцитол (формула (IF)) 5 10 15 20 , (1S)-1,5-ангідро-1-[2-метокси-4-метил-5-[4-(пропан-2-іл)бензил]феніл]-1-тіо-D-глюцитол (формула (IG)) , (1S)-1,5-ангідро-1-[4-хлор-5-(4-етилбензил)-2-метоксифеніл]-1-тіо-D-глюцитол (IH)) (формула . Більш переважною сполукою є (1S)-1,5-ангідро-1-[5-(4-етоксибензил)-2-метокси-4метилфеніл]-1-тіо-D-глюцитол, переважно у вигляді гідрату. Одним з варіантів здійснення даного винаходу є фармацевтична композиція, яка включає сполуку 1-тіо-D-глюцитолу формули (I) або фармацевтично прийнятну сіль вказаної сполуки, або гідрат сполуки або солі, і бігуанід. Дана фармацевтична композиція переважно є лікарським препаратом проти цукрового діабету, захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом, або ускладнень цукрового діабету. Іншим варіантом здійснення є спосіб запобігання або лікування цукрового діабету, захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом, або ускладнень цукрового діабету, який включає введення потребуючому такої терапії пацієнту сполуки 1-тіо-D-глюцитолу формули (I) або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки, або гідрату сполуки або солі, і бігуаніду, або одночасно, або роздільно. 6 UA 105216 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Бігуаніди являють собою лікарські засоби, які сприяють пригніченню гліконеогенезу в печінці, підвищенню чутливості до інсуліну в периферичних тканинах, інгібуванню всмоктування глюкози з кишечнику. Характерними прикладами бігуанідів є метформін і буформін. Метформін переважний з точки зору дії по зниженню рівнів глюкози в крові, обмежених побічних ефектів і тому подібного, при цьому особливо переважний метформіну гідрохлорид. Вказані бігуаніди є відомими речовинами, і метформін і метформіну гідрохлорид, зокрема, описані в Emil А. Werner and James Bell, J. Chem. Soc., 121, 1922, 1790-1794, і може бути використаний комерційний продукт під торговою маркою GLUCOPHAGE. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтична композиція, яка включає сполуку 1-тіо-D-глюцитолу формули (I) або фармацевтично прийнятну сіль вказаної сполуки, або гідрат сполуки або солі, і засіб, що посилює секрецію інсуліну. Така фармацевтична композиція переважно є лікарським препаратом проти цукрового діабету, захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом, або ускладнень цукрового діабету. Ще одним варіантом здійснення є спосіб запобігання або лікування цукрового діабету, захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом, або ускладнень цукрового діабету, який включає введення потребуючому такої терапії пацієнту сполуки 1-тіо-D-глюцитолу формули (I) або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки, або гідрату сполуки або солі, і засобу, що посилює секрецію інсуліну, або одночасно, або роздільно. Засобами, що посилюють секрецію інсуліну, є лікарські засоби, які мають здатність промотувати секрецію інсуліну з панкреатичних бета-клітин. Характерними прикладами засобів, що посилюють секрецію інсуліну, є сульфонілсечовини (гліпізид, глібенкламід, глімепірид, гліклазид, ацетогексамід, толбутамід, глікопірамід, хлорпропамід і толазамід) і глініди (натеглінід, мітиглінід і репаглінід). З числа перерахованих, гліпізид, глібенкламід і глімепірид, що є сульфонілсечовинами, особливо переважні з точки зору дії по зниженню рівнів глюкози в крові. Такі засоби, що посилюють секрецію інсуліну, є відомими речовинами, і звичайно можуть бути використані комерційні продукти. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтична композиція, яка включає сполуку 1-тіо-D-глюцитолу формули (I) або фармацевтично прийнятну сіль вказаної сполуки, або гідрат сполуки або солі, і підсилювач чутливості рецепторів до інсуліну. Така фармацевтична композиція переважно є лікарським препаратом проти цукрового діабету, захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом, або ускладнень цукрового діабету. Ще одним варіантом здійснення є спосіб запобігання або лікування цукрового діабету, захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом, або ускладнень цукрового діабету, який включає введення потребуючому такої терапії пацієнту сполуки 1-тіо-D-глюцитолу формули (I) або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки, або гідрату сполуки або солі, і підсилювача чутливості рецепторів до інсуліну, або одночасно, або роздільно. Підсилювачі чутливості рецепторів до інсуліну являють собою лікарські засоби, поліпшуючі чутливість до інсуліну в периферичних тканинах і печінці. Характерними прикладами підсилювачів чутливості рецепторів до інсуліну є піоглітазон і росиглітазон. Піоглітазон переважний з точки зору дії по зниженню рівня глюкози в крові, обмежених побічних ефектів і тому подібного, при цьому особливо переважний піоглітазону гідрохлорид. Такі підсилювачі чутливості рецепторів до інсуліну є відомими речовинами, і звичайно можуть бути використані комерційні продукти. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтична композиція, яка включає сполуку 1-тіо-D-глюцитолу формули (I) або фармацевтично прийнятну сіль вказаної сполуки, або гідрат сполуки або солі, і інсулін. Така фармацевтична композиція переважно є лікарським препаратом проти цукрового діабету, захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом, або ускладнень цукрового діабету. Ще одним варіантом здійснення є спосіб запобігання або лікування цукрового діабету, захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом, або ускладнень цукрового діабету, який включає введення потребуючому такої терапії пацієнту сполуки 1-тіо-D-глюцитолу формули (I) або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки, або гідрату сполуки або солі, і інсуліну, або одночасно, або роздільно. Переважними характерними прикладами інсулінів є препарати людського інсуліну (наприклад, ін'єкція людського інсуліну у вигляді розчину, ін'єкція біосинтетичного людського нейтрального інсуліну у вигляді розчину, ін'єкція людського ізофан-інсуліну у вигляді водної суспензії, ін'єкція біосинтетичного людського ізофан-інсуліну у вигляді водної суспензії, ін'єкція біосинтетичного людського біфазного ізофан-інсуліну у вигляді водної суспензії і ін'єкція людського інсуліну у вигляді водної суспензії) і препарати аналогів інсуліну (інсулін лізпро, інсулін аспарт, інсулін глулізин, інсулін гларгін і інсулін детемір), при цьому препарати 7 UA 105216 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 людського інсуліну особливо переважні. Хоч інсуліни включають різні типи, такі як типи надшвидкої дії, типи швидкої дії, біфазні типи, проміжні типи і типи уповільненої дії, тип інсуліну може бути вибраний і введений залежно від стану пацієнта. Такі препарати інсуліну є відомими речовинами, і звичайно можуть бути використані комерційні продукти. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтична композиція, яка включає сполуку 1-тіо-D-глюцитолу формули (I) або фармацевтично прийнятну сіль вказаної сполуки, або гідрат сполуки або солі, і інгібітор дипептидилпептидази IV. Така фармацевтична композиція переважно є лікарським препаратом проти цукрового діабету, захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом, або ускладнень цукрового діабету. Ще одним варіантом здійснення є спосіб запобігання або лікування цукрового діабету, захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом, або ускладнень цукрового діабету, який включає введення потребуючому такої терапії пацієнту сполуки 1-тіо-D-глюцитолу формули (I) або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки, або гідрату сполуки або солі, і інгібітору дипептидилпептидази IV, або одночасно, або роздільно. Фермент дипептидилпептидази IV інактивує інкретинові гормони: глюкагоноподібний пептид1 (GLP-1) і глюкозозалежний інсулинотропний поліпептид (GIP). GLP-1 і GIP грають ключову роль в регуляції секреції інсуліну і гомеостазу глюкози. Інгібітори дипептидилпептидази IV являють собою лікарські засоби, які попереджають інактивацію вказаних пептидів і посилюють секрецію глюкозозалежного інсуліну з панкреатичних бета-клітин. Переважними характерними прикладами інгібіторів дипептидилпептидази IV є ситагліптин, вілдагліптин, саксагліптин, алогліптин, лінагліптин, тенелігліптин, SK-0403, кармегліптин, KRP-104 і SYR-472, при цьому ситагліптин і вілдагліптин особливо переважні. Такі інгібітори дипептидилпептидази IV є відомими речовинами, і звичайно можуть бути використані комерційні продукти. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтична композиція, яка включає сполуку 1-тіо-D-глюцитолу формули (I) або фармацевтично прийнятну сіль вказаної сполуки, або гідрат сполуки або солі, і інгібітор α-глюкозидази. Така фармацевтична композиція переважно є лікарським препаратом проти цукрового діабету, захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом, або ускладнень цукрового діабету. Ще одним варіантом здійснення є спосіб запобігання або лікування цукрового діабету, захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом, або ускладнень цукрового діабету, який включає введення потребуючому такої терапії пацієнту сполуки 1-тіо-D-глюцитолу формули (I) або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки, або гідрату сполуки або солі, і інгібітору αглюкозидази, або одночасно, або роздільно. Інгібітори α-глюкозидази являють собою лікарські засоби, інгібуючі травні ферменти, такі як амілаза, мальтаза, α-декстриназа, сахараза і т. п., для уповільнення всмоктування вуглеводів з тонкого кишечнику. Переважними характерними прикладами інгібіторів α-глюкозидази є воглібоза, миглітол і акарбоза. Такі інгібітори α-глюкозидази є відомими речовинами, і звичайно можуть бути використані комерційні продукти. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтична композиція, яка включає сполуку 1-тіо-D-глюцитолу формули (I) або фармацевтично прийнятну сіль вказаної сполуки, або гідрат сполуки або солі, і міметик GLP-1. Така фармацевтична композиція переважно є лікарським препаратом проти цукрового діабету, захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом, або ускладнень цукрового діабету. Ще одним варіантом здійснення є спосіб запобігання або лікування цукрового діабету, захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом, або ускладнень цукрового діабету, який включає введення потребуючому такої терапії пацієнту сполуки 1-тіо-D-глюцитолу формули (I) або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки, або гідрату сполуки або солі, і міметика GLP1, або одночасно, або роздільно. Міметики GLP-1 являють собою лікарські засоби, що мають інсулінотропну дію завдяки активації рецептора GLP-1 людини. Вважається, що міметики GLP-1 можуть являти собою будьяку сполуку, включаючи пептиди і непептидні сполуки. Переважними характерними прикладами міметиків GLP-1 є ліраглутид, ексенатид, таспоглутид і албіглутид, при цьому ліраглутид особливо переважний. Такі міметики GLP-1 є відомими речовинами, і звичайно можуть бути використані комерційні продукти. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтична композиція, яка включає активний інгредієнт А або фармацевтично прийнятну сіль вказаного інгредієнта, або гідрати інгредієнта або солі, і активний інгредієнт В, як указано в таблиці A. Така фармацевтична композиція переважно є лікарським препаратом проти цукрового діабету, захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом, або ускладнень цукрового діабету. 8 UA 105216 C2 5 Ще одним варіантом здійснення є спосіб запобігання або лікування цукрового діабету, захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом, або ускладнень цукрового діабету, який включає введення потребуючому такої терапії пацієнту активного інгредієнта А або фармацевтично прийнятної солі вказаного інгредієнта, або гідрату інгредієнта або солі, і активного інгредієнта В, як указано в таблиці А, або одночасно, або роздільно. Таблиця А Активний інгредієнт А Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IA) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Активний інгредієнт В метформін буформін гліпізид глібенкламід глімепірид гліклазид ацетогексамід толбутамід глікопірамід хлорпропамід толазамід натеглінід мітиглінід репаглінід піоглітазон росиглітазон препарати людського інсуліну препарати аналогів інсуліну ситагліптин вілдагліптин саксагліптин алогліптин лінагліптин тенелігліптин воглібоза миглітол акарбоза ліраглутид ексенатид албіглутид метформін буформін гліпізид глібенкламід глімепірид гліклазид ацетогексамід толбутамід глікопірамід хлорпропамід толазамід натеглінід мітиглінід репаглінід піоглітазон росиглітазон препарати людського інсуліну препарати аналогів інсуліну 9 UA 105216 C2 Продовження таблиці А Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IB) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (IC) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) ситагліптин вілдагліптин саксагліптин алогліптин лінагліптин тенелігліптин воглібоза миглітол акарбоза ліраглутид ексенатид албіглутид метформін буформін гліпізид глібенкламід глімепірид гліклазид ацетогексамід толбутамід глікопірамід хлорпропамід толазамід натеглінід мітиглінід репаглінід піоглітазон росиглітазон препарати людського інсуліну препарати аналогів інсуліну ситагліптин вілдагліптин саксагліптин алогліптин лінагліптин тенелігліптин воглібоза миглітол акарбоза ліраглутид ексенатид албіглутид метформін буформін гліпізид глібенкламід глімепірид гліклазид ацетогексамід толбутамід глікопірамід хлорпропамід толазамід натеглінід мітиглінід 10 UA 105216 C2 Продовження таблиці А Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (ID) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IE) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) репаглінід піоглітазон росиглітазон препарати людського інсуліну препарати аналогів інсуліну ситагліптин вілдагліптин саксагліптин алогліптин лінагліптин тенелігліптин воглібоза миглітол акарбоза ліраглутид ексенатид албіглутид метформін буформін гліпізид глібенкламід глімепірид гліклазид ацетогексамід толбутамід глікопірамід хлорпропамід толазамід натеглінід мітиглінід репаглінід піоглітазон росиглітазон препарати людського інсуліну препарати аналогів інсуліну ситагліптин вілдагліптин саксагліптин алогліптин лінагліптин тенелігліптин воглібоза миглітол акарбоза ліраглутид ексенатид албіглутид метформін буформін гліпізид глібенкламід глімепірид гліклазид ацетогексамід толбутамід 11 UA 105216 C2 Продовження таблиці А Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IF) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IG) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) глікопірамід хлорпропамід толазамід натеглінід мітиглінід репаглінід піоглітазон росиглітазон препарати людського інсуліну препарати аналогів інсуліну ситагліптин вілдагліптин саксагліптин алогліптин лінагліптин тенелігліптин воглібоза миглітол акарбоза ліраглутид ексенатид албіглутид метформін буформін гліпізид глібенкламід глімепірид гліклазид ацетогексамід толбутамід глікопірамід хлорпропамід толазамід натеглінід мітиглінід репаглінід піоглітазон росиглітазон препарати людського інсуліну препарати аналогів інсуліну ситагліптин вілдагліптин саксагліптин алогліптин лінагліптин тенелігліптин воглібоза миглітол акарбоза ліраглутид ексенатид албіглутид метформін буформін гліпізид 12 UA 105216 C2 Продовження таблиці А Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) Сполука формули (IH) 5 10 15 20 25 30 глібенкламід глімепірид гліклазид ацетогексамід толбутамід глікопірамід хлорпропамід толазамід натеглінід мітиглінід репаглінід піоглітазон росиглітазон препарати людського інсуліну препарати аналогів інсуліну ситагліптин вілдагліптин саксагліптин алогліптин лінагліптин тенелігліптин воглібоза миглітол акарбоза ліраглутид ексенатид албіглутид "Цукровий діабет" охоплює діабет типу 1, діабет типу 2 і інші типи цукрового діабету, викликані специфічними причинами. Хвороби, на які направлені лікарські препарати за даним винаходом, переважно являють собою діабет типу 1 і діабет типу 2. "Захворювання, пов'язані з цукровим діабетом", включають такі захворювання, як ожиріння, гіперінсулінемія, дисглікемія (порушення обміну глюкози), гіперліпемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, дисліпідемія (хвороба обміну ліпідів), гіпертензія, застійна серцева недостатність, набряк, гіперурикемія і подагра. "Ускладнення цукрового діабету" поділяють на гострі і хронічні. "Гострі ускладнення" включають такі ускладнення, як гіперглікемія (наприклад, кетоацидоз), гіперглікемічний гіперосмолярний синдром, лактатацидоз, гіпоглікемія і інфекційні хвороби (наприклад, шкірні, м'яких тканин, печінки, респіраторні і сечовивідних шляхів інфекції). "Хронічні ускладнення" включають такі ускладнення, як мікроангіопатія (діабетична ретинопатія, діабетична невропатія і діабетична нефропатія), а також макроангіопатія (цереброваскулярний розлад, ішемічна хвороба серця і хвороба периферичних артерій). "Лікування" означає введення фармацевтичних композицій за даним винаходом пацієнтам із захворюваннями, що вже виявилися, такими як цукровий діабет, захворювання, пов'язані з цукровим діабетом, або ускладнення цукрового діабету. Заходи щодо такого лікування охоплюються симптоматичною терапією, розрахованою на ослаблення симптомів, що виникли при вищезгаданих хворобах. Також включені терапії, що забезпечують часткове або повне видужання від хвороби, так само, як терапії, що зупиняють або уповільнюють прогресування хвороби. "Попередження" означає практику, згідно з якою пацієнтам з ризиком вияву захворювань, таких як цукровий діабет, захворювання, пов'язані з цукровим діабетом, або ускладнення цукрового діабету, вводять фармацевтичні композиції за даним винаходом до вияву захворювання. Фармацевтична композиція за даним винаходом може бути такою, де вищезгадані активні інгредієнти формульовані у вигляді окремого препарату (комбінований препарат) або вищезгадані активні інгредієнти формульовані у вигляді двох або декількох препаратів. Такі препарати можуть являти собою таблетки, гранули, порошки, капсули, емульсії, суспензії або 13 UA 105216 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 сиропи, або, альтернативно, вказані препарати можуть являти собою ін'єкції в таких формах, як стерильний розчин або рідка суспензія, всі одержувані звичайно використовуваними способами. Якщо активні інгредієнти формульовані роздільно у вигляді двох або декількох препаратів, відповідні препарати можуть бути введені або одночасно, або із заданими рознесеними інтервалами часу. Два або декілька препаратів можуть бути введені з різною частотою протягом дня. Фармацевтична композиція за даним винаходом може бути введена системно або місцево пероральним або парентеральним способом. Якщо активні інгредієнти формульовані роздільно у вигляді двох або декількох препаратів, відповідні препарати можуть бути введені різними шляхами. Якщо фармацевтична композиція за даним винаходом формульована у вигляді двох різних препаратів, дуже можливо, що вказані препарати потрібно вводити або одночасно, або з дуже коротким інтервалом, тоді в документі, такому як листок-вкладиш або брошура препаратів безрецептурного відпуску, супроводжуючому комерційний продукт, буде указано, що два препарати повинні бути введені в комбінації. Іншим переважним варіантом здійснення є набір з двох препаратів, один з яких включає сполуку 1-тіо-D-глюцитолу, а інший включає щонайменше один засіб, вибираний з групи, що складається з бігуанідів, засобів, що посилюють секрецію інсуліну, підсилювачів чутливості рецепторів до інсуліну, інсулінів, інгібіторів дипептидилпептидази IV, інгібіторів α-глюкозидази і міметиків GLP-1. Дозування фармацевтичної композиції за даним винаходом змінюється залежно від мішені, способу введення і т. п. Наприклад, у випадку перорального введення; пацієнту з цукровим діабетом переважно вводять наступні добові дози: (1) 0,1-50 мг, переважно 0,5-25 мг, сполуки 1-тіо-D-глюцитолу; (2) 10-3000 мг бігуанідів; (2-1) 100-3000 мг, переважно 300-3000 мг, метформіну; (2-2) 10-500 мг, переважно 30-150 мг, буформіну; (3) 0,5-2000 мг засобів, що посилюють секрецію інсуліну; (3-1) 0,5-100 мг, переважно 1-10 мг, глімепіриду; (3-2) 0,5-100 мг, переважно 1-10 мг, глібенкламіду; (3-3) 10-2000 мг, переважно 100-1000 мг, ацетогексаміду; (3-4) 100-2000 мг, переважно 300-2000 мг, толбутаміду; (3-5) 50-2000 мг, переважно 100-500 мг, глікопіраміду; (3-6) 10-1000 мг, переважно 50-500 мг, хлорпропаміду; (3-7) 0,5-2000 мг, переважно 2-40 мг, гліпізиду; (3-8) 10-2000 мг, переважно 50-500 мг, толазаміду; (3-9) 10-500 мг, переважно 30-200 мг, гліклазиду; (4) 1-100 мг підсилювачів чутливості рецепторів до інсуліну; (4-1) 1-100 мг, переважно 10-50 мг, піоглітазону; (5) 1-3000 одиниць, переважно 10-1000 одиниць, інсулінів; (6) 1-300 мг інгібіторів дипептидилпептидази IV; (6-1) 1-300 мг, переважно 20-100 мг, ситагліптину; (6-2) 1-300 мг, переважно 20-100 мг, вілдагліптину; (7) 0,2-1000 мг інгібіторів α-глюкозидази; (7-1) 0,2-100 мг, переважно 0,5-10 мг, воглібози; (7-2) 10-1000 мг, переважно 100-500 мг, миглітолу і (7-3) 10-1000 мг, переважно 100-500 мг, акарбози; у випадку ін'єкції; пацієнту з цукровим діабетом переважно вводять наступні добові дози: (1) 1-100 одиниць, переважно 4-100 одиниць, інсуліну; (2) 0,001-300 мг міметиків GLP-1; (2-1) 0,1-10 мг, переважно 0,3-3 мг, ліраглутиду; (2-2) 0,001-0,1 мг, переважно 0,005-0,05 мг, ексенатиду і (2-3) 0,3-300 мг, переважно 1-100 мг, албіглутиду. Бігуаніди звичайно вводять двома або трьома підрозділеними порціями. З іншого боку, сполука 1-тіо-D-глюцитолу може бути представлена як така, що має уповільнену інгібуючу дію відносно SGLT2 протягом тривалого періоду. Тому, для створення комбінованого препарату такого типу, щоб можна було вводити один раз на день, сполуку 1-тіо-D-глюцитолу за даним винаходом переважно використовують в комбінації з "бігуанідом, що має здатність забезпечувати уповільнене вивільнення". "Бігуанід, що має здатність забезпечувати уповільнене вивільнення", може бути одержаний відомими способами. Наприклад, бігуанідам можна надати здатність до уповільненого 14 UA 105216 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 вивільнення, використовуючи спосіб повільного вивільнення, описаний в офіційному виданні WO 96/08243 A1, або спосіб, описаний в офіційному виданні JP 2003-520759 А. Вищеописані препарати переважно являють собою пероральні препарати, такі як таблетки, гранули, порошки, капсули, емульсії, суспензії і сиропи. Зокрема, вищезгадані активні інгредієнти можуть бути змішані, або одночасно, або роздільно, з наповнювачами, такими як маніт і лактоза, і, після грануляції, наповнені в капсули, або безпосередньо, або після змішування з іншими допоміжними речовинами для перорального введення, конкретними прикладами яких можуть бути наповнювачі (наприклад, наповнювачі на основі цукру або наповнювачі на основі цукрових спиртів, такі як глюкоза, сахароза, маніт, лактоза, ксиліт, сорбіт, мальтит і пулулан; целюлозні наповнювачі, такі як мікрокристалічна целюлоза; наповнювачі на основі крохмалю, такі як кукурудзяний крохмаль; неорганічні наповнювачі, такі як безводний двоосновний фосфат кальцію), зв'язуючі речовини (наприклад, целюлозні зв'язуючі речовини, такі як метилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза і гідроксипропілметилцелюлоза), розпушувачі (наприклад, целюлозні розпушувачі, такі як кальцієва сіль кармелози, низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза і натрійкроскармелоза, або розпушувачі на основі крохмалю, такі як частково желатинізований крохмаль і натрійкарбоксиметилкрохмаль), флюїдизуючі речовини (наприклад, неорганічні флюїдизуючі речовини, такі як легкий кремнієвий ангідрид) або мастильні речовини (наприклад, стеаринова кислота, стеарат магнію, стеарат кальцію, тальк і натрію стеарилфумарат); альтернативно, грануляція може являти собою гранулювання в таблетки. Співвідношення, при якому сполуку 1-тіо-D-глюцитолу за даним винаходом або фармацевтично прийнятну сіль вказаної сполуки, або гідрат сполуки або солі, комбінують з щонайменше одним засобом, вибираним з групи, що складається з бігуанідів, засобів, що посилюють секрецію інсуліну, підсилювачів чутливості рецепторів до інсуліну, інсулінів, інгібіторів дипептидилпептидази IV, інгібіторів α-глюкозидази і міметиків GLP-1, змінюється залежно від мішені, способу введення і т. п. Наприклад, у випадку введення фармацевтичної композиції за даним винаходом людині; якщо одну масову частку сполуки 1-тіо-D-глюцитолу комбінувати з 0,01-1000 масовими частками щонайменше одного засобу, вибираного з групи, що складається з бігуанідів, засобів, що посилюють секрецію інсуліну, підсилювачів чутливості рецепторів до інсуліну, інсулінів, інгібіторів дипептидилпептидази IV, інгібіторів α-глюкозидази і міметиків GLP-1, можна одержати дію по зниженню рівня глюкози в крові, яка перевершує дію, що досягається при введенні окремих лікарських засобів. Особливо переважно комбінувати одну масову частку сполуки 1-тіо-D-глюцитолу в поєднанні з 0,1-100 масовими частками щонайменше одного засобу, вибираного з групи, що складається з бігуанідів, засобів, що посилюють секрецію інсуліну, підсилювачів чутливості рецепторів до інсуліну, інсулінів, інгібіторів дипептидилпептидази IV, інгібіторів α-глюкозидази і міметиків GLP-1. Таке комбінування дозволяє одержувати задовільну ефективність, використовуючи відповідні лікарські засоби в менших кількостях, ніж у випадку індивідуального введення. Як додаткова перевага, фармацевтична композиція за даним винаходом має менші побічні ефекти, оскільки не викликає гіпоглікемії або збільшення маси тіла, що можуть виникати внаслідок надмірної секреції інсуліну. Пацієнтами, яких потрібно лікувати фармацевтичною композицією за даним винаходом, є пацієнти, не здатні до хорошого глікемічного контролю, незважаючи на тривалу дієту і фізичні вправи, і потребуючі медикаментозної терапії; переважно пацієнти, не здатні до хорошого глікемічного контролю, незважаючи на введення окремих пероральних протидіабетичних лікарських засобів, і потребуючі прийому іншого лікарського засобу, діючого за іншим механізмом. Фармацевтична композиція за даним винаходом звичайно може бути одержана по наступних прописах. (Препарат 1) Таблетка Одержують таблетки діаметром 13 мм; кожна таблетка містить: (1S)-1,5-ангідро-1-[5-(4-етоксибензил)-2-метокси-4-метилфеніл]-1-тіо-D-глюцитол (далі називаний сполука А) метформіну гідрохлорид мікрокристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза натрійкарбоксиметилкрохмаль стеарат магнію 15 5 мг 500 мг 70 мг 25 мг 30 мг 3 мг. UA 105216 C2 (Препарат 2) Таблетка Одержують таблетки діаметром 7 мм; кожна таблетка містить: сполука А піоглітазону гідрохлорид мікрокристалічна целюлоза лактоза гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза стеарат магнію 5 5 мг 16,53 мг 48 мг 50 мг 5 мг 14 мг 1 мг. (Препарат 3) Таблетка Одержують таблетки діаметром 7 мм; кожна таблетка містить: сполука А глімепірид мікрокристалічна целюлоза лактоза гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза стеарат магнію 10 5 мг 4 мг 61 мг 50 мг 5 мг 14 мг 1 мг. (Препарат 4) Таблетка Одержують таблетки діаметром 8 мм; кожна таблетка містить: сполука А ситагліптин мікрокристалічна целюлоза маніт гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза стеарат магнію 15 20 25 30 35 5 мг 50 мг 45 мг 69 мг 10 мг 20 мг 1 мг. Приклади Далі даний винахід описаний більш детально за допомогою прикладів, які ніяким чином не призначені обмежувати рамки обсягу даного винаходу. Приклад випробування 1 Впливи тривалої комбінованої терапії сполукою А і метформіну гідрохлоридом на мишей з діабетом Восьми самцям db/db мишей/групу (вік 11 тижнів; CLEA JAPAN, Inc.) вводять перорально повторними дозами сполуку А (3 мг/кг, один раз на день) і бігуанід, метформіну гідрохлорид (50 мг/кг або 150 мг/кг, двічі на день; SIGMA-ALDRICH JAPAN K.K.), або окремо, або в комбінації, протягом 27 днів. Вісім db/m мишей (вік 11 тижнів; CLEA JAPAN, Inc.) використовують як недіабетичні нормальні контролі. Перед початком повторного введення і на 27-й день після початку повторного введення проводять забір крові з хвостової вени кожної миші і центрифугують, збираючи фракції гемацитів. Після гемолізу фракцій гемацитів, значення глікозилованого гемоглобіну (GHb) визначають афінною колонковою хроматографією з автоматичним аналізатором глікозилованого гемоглобіну (TOSOH CORPORATION). Починаючи з 27-го дня повторного введення, мишей не годують протягом 16 годин, після чого проводять забір крові з хвостової вени кожної миші і центрифугують, збираючи плазму. Рівні глюкози в плазмі оцінюють методом мутаротаза-GOD за допомогою набору реактивів для аналізу на глюкозу (Glucose C2 Test Wako; Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Надалі, перед початком повторного введення і на 27-й день після початку повторного введення, проводять забір крові з хвостової вени кожної миші, без голодного витримування, і центрифугують, збираючи плазму. Рівні інсуліну в плазмі оцінюють методом ELISA за допомогою набору реактивів для аналізу на інсулін (Levis: Mouse Insulin ELISA KIT (H-Type); SHIBAYAGI Co., Ltd.) 16 UA 105216 C2 5 Зміни в GHb наведені в таблиці 1 як середнє значення  стандартна помилка. Комбінована терапія сполукою А (3 мг/кг) і метформіну гідрохлоридом (300 мг/кг) помітно знижує зміну в GHb, в порівнянні з кожним окремим лікарським засобом. Аналіз методом двофакторного ANOVA виявляє суттєвий вплив ефекту інтеракції сполуки А (3 мг/кг) і метформіну гідрохлориду (300 мг/кг) на зміни в GHb. Таблиця 1 Група Нормальний контроль Діабетичний контроль Метформіну гідрохлорид, 100 мг/кг Метформіну гідрохлорид, 300 мг/кг Сполука А, 3 мг/кг Сполука А (3 мг/кг) + метформіну гідрохлорид (100 мг/кг) Сполука А (3 мг/кг) + метформіну гідрохлорид (300 мг/кг) Зміна в GHb (%) -0,05±0,10 1,20±0,32 2,08±0,33 1,70±0,23 0,14±0,39 0,63±0,27 -0,54±0,15* Зміна в GHb (%) = GHb (%) після повторного введення - GHb (%) перед початком повторного введення. *: Р