Протиаритмічний та протисудорожний засіб

Винахід відноситься до нових біологічно активних дихлоргідрату формули ХІ МІЧНИХ сполук, конкретно до діамінодифенілу володіючими протиаритмічною, протисудорожною та анальгетичною дією. Зазначені властивості припускають можливість використання цієї сполуки в медицині. До ряду речовин, володіючих протиаритмічною активністю належать новокаїнамід (2), кордарон (3), ХІНІД ІН (4): Як еталон для порівняння по фармакологічній дії прийнято новокаїнамід (n-Діетиламіноетиламіда параамінобензой-ної кислоти гідрохлорид) широко застосований в лікувальній практиці як протиаритмічний засіб, Новокаїнамід надходить до складу великої кількості лікарських форм. Але він дає також ряд небажаних, побічних явищ, отак при підвищеній індивідуальній чутливості може розвиватися утиск сердечної-діяльності та фібриляція шлуночків, а при довгочасному застосуванні - волчаночний синдром. У зв'язку з можливим пригнобленням скороченої здатності міокарда та зниженням кров'яного тиску слід з великою обережністю призначати новокаїнамід при інфаркті міокарду [1]. Новокаїнамід (2) можно назвати структурним аналогом заявленої сполуки (І). В основу винаходу поставлена задача утворення діамінодифенілу дихлоргідрата шляхом проведення діамінодифеніла в водорозчинену форму, тим самим, забезпечується швидке введення сполуки в живий організм, і, таким чином, він може використовуватися як швидкодіючий лікарський препарат при невідкладній допомозі. Крім того, розширюється асортимент лікарських препаратів протиаритмічної та протисудорожної дії. Поставлена задача вирішується тим, що дана сполука діамінодифенілу дихлоргідрат добре розчинена в воді та володіє протиаритмічною, протисудорожною та анальгетичною активністю, перевершуючу таку в відомих лікарських препаратах. Діамінодифеніл дихлоргідрат раніше не використовувався в якості ліків, а застосовувався як вихідний реагент у синтезі азотвмісних гетероциклів. Сполуку формули і одержують взаємодією 2,2'-діамінодифенІлу з концентрованою хлористоводневою кислотою при нагріванні по відомій методиці [2]. Спосіб одержання основи (діамінодифенілу) також відомий [2]. Приклад. 0,6 г (0,003 моль) діамінодифеніла розчиняють при нагріванні в 5 мл 37% НСІ. При охолоджуванні випадає осадок жовтуватого кольору з Тпл = 213°, осадок перекристалізують зі спирту з діоксаном. Вихід 0,65 г (78%). Гостру токсичність діамінодифенілу дихлоргідрату при одноразовому вн утрішньочеревинному введенні визначали на 45 білих мишах обоєї статі. Параметри гострої токсичності обчислювали по ЛітчфільдуУілкоксону [3]. Протиаритмічну дію сполуки вивчали з допомогою аконитинової і хлоридкальцієвої моделей аритмій на білих щурах [4], хлоридбарієвій моделі аритмії на кроликах [5] і реперфузійної аритмії (фібриляції) на кішках [6]. Протисудорожну активність діамінодифенілу досліджували на білих мишах з використанням тесту "максимального електросудорожного шоку " [7] в порівнянні з фенобарбіталом. Анальгетичну активність сполуки вивчали на білих мишах з використанням методу "гарячої пластинки" І тесту корчів при внутрішньочеревинному введенні оцтової кислоти [8] в порівнянні з вольтареном і амідопірином. Токсична дія діамінодифенілу дихлоргідрату проявлялась пригніченням тварин, втратою тонусу скелетних м'язів, сном, тривалість якого залежала від дози сполуки. У деяких мишей на фоні пригнічення відмічались окремі здригування. При введенні доз в 500-600 мг/кг загибель мишей наступала через 8-10 годин. Параметри гострої токсичності діамінодифенілу дихлоргідрату для мишей при однократному внутрішньочеревинному введенні становили: ЛД16-270; ЛД50-370,0/296,6 - 478,8); ЛД84-517 мг/кг. Аконитинову аритмію викликали у наркотизованих етаміналом натрію (40 мг/кг) щурів шля хом внутрішньовенного введення аконитину в дозі 20-30 мкг/кг. Аритмія в вигляді одиночних чи гр упових екстрасистол, мерехтливої аритмії та інших порушень ритму розвивалась на перших 3-4 хвилинах після введення аконитину, продовжувалась 40-60 хвилин І супроводжувалась загибеллю більшої частини тварин (57%). Діамінодифеніл проявляв високу активність в дослідах на аконитиновій моделі аритмії. В дозах 5, 2,511,25% від ЛД50 він в 100% випадків купірував аритмію, відновлюючи синусовий ритм на проміжок часу від 5 до 90 хвилин. Тривалість відновленого синусового ритму знаходилась в прямій залежності від дози сполуки. В дозах 5 і 2,5% від ЛД50 він в два рази підвищува в виживання тварин. По протиаритмічній активності на аконитиновій моделі аритмії діамінодифеніл значно перевищував аналогічний ефект широко відомих протиаритмічних засобів кордарон, лідокаїн, новокаїнамід (табл.1). Його середня ефективна доза (ЕД50), ЩО нормалізує ритм на період більше 5 хвилин, складає 2,5 (1,3-4,75) мг/кг, протиаритмічний індекс рівняється 150. Протиаритмічний індекс кордарону становить 28,1, а лідокаїну - 22,2. Діамінодифеніл в дозі 19 мг/кг, введений щурам за 2-5 хвилин до аконитину з метою попередження аритмії, віддаляв момент розвитку аритмії в середньому до 10,7 хвилин, а в дозі 40 мг/кг - до 22 хвилин. У двох із п'я ти щурів аритмія при цій дозі зовсім не розвинулась. Хлорид кальцієву аритмію викликали у наркотизованих етаміналом натрію щурів шля хом бистрого в/венного введення 10% ампульного розчину хлориду кальцію в дозі 2,2 мл/кг. Аритмія розвивалась вже на першій хвилині і проявлялась екстрасистолією, яка переходила у фібриляцію шлуночків і закінчувалась через 2-4 хвилини загибеллю половини тварин. Діамінодифеніл,, введений в/венно за 3-5 хвилин до кальцію хлориду, в дозі 19 мг/кг в двох випадках із семи попереджував розвиток фібриляції. В дозі 30 мг/кг він попереджував фібриляцію у б тварин із 8 (75%). У останніх двох тварин в цих дослідах фібриляція була дуже короткочасна і синусовий ритм швидко відновлювався. Новокаїнамід (20 мг/кг) попереджував розвиток фібриляції у 9 тварин із 10(90%), лідокаїн (10 мг/кг) попереджував у 3 тварин Із, 10(30%), а кордарон (10 мг/кг) - у двох тварин Із 10(20%). Хлоридбарієву аритмію викликали у не-наркотизованих кроликів шляхом внутрішньовенного введення барію хлориду в дозі 4 мг/кг в вигляді 1 % розчину. Аритмія в вигляді брадікардії і екстрасистолії розвивалась на протязі перших 5 хвилин І тривала 15-25 хвилин. Діамінодифеніл, введений в/венно в дозі 10 мг/кг через 1-4 хвилини після появи аритмії, зразу ж відновлював синусовий ритм на 1-25 хвилин у всі х 7 тварин (100%). Повторне його введення подовжувало тривалість відновленного синусового ритму. Лідокаїн в дозі 2 мг/кг купірував хлоридбарієву аритмію у 3 тварин Із 5(60%), а кордарон (10 мг/кг) - у всіх п'яти тварин (100%). Реперфузійну аритмію моделювали на наркотизованих кішках при штучній вентиляції легенів шляхом перев'язки лівої коронарної артерії в її верхній третині І розпуску лігатури через 25-30 хвилин. Фібриляція шлуночків розвивалась на перших хвилинах після розпуску лігатури у 80% тварин. Діамінодифеніл, введений в/венно в дозі 10 мг/кг в вигляді 1 % розчину за 2-11 хвилин до розпуску лігатури, попереджував розвиток фібриляції у 5 тварин із 3 (71%). Кордарон (5 мг/кг) попереджував фібриляцію у 5 тварин із 10 (50%), лідокаїн (10 мг/кг) - у 6 (60%), а новокаїнамід (10 мг/кг) - у 3 тварин із 10(30%). Діамінодифеніл проявляв значну активність як протисудорожний засіб. На моделі максимального судорожного шоку він в дозі 30% від ЛД50 (113 мг/кг) в 100% дослідів попереджував розвиток екстензії у мишей. При зменшенні дози його ефект зменшується. Середня ефективна доза його складає 46,0 (30,6-69,0) мг/кг, протисудорожний індекс рівняється 8,2. По протисудорожному індексу діамінодифеніл в 1,27 рази перевершує активність фенобарбіталу, протисудорожний Індекс якого по даним нашої лабораторії (Т.В. Таратута, 1983) становить 6,42. Діамінодифеніл проявляв також анальгетичну активність. По тесту "корчів", визваних оцтовою кислотою, його середня ефективна доза (ЕДзд) рівняється 72,0 (57,6 - 80,0) мг/кг, а терапевтичний Індекс становить 5,2. По терапевтичному Індексу він в 2 рази перевершує ефект вольтарену (ЕД50 = 54,2мг/кг,ЛД50== 139 мг/кг, терапевтичний Індекс - 2,5) І амідопірін (ЕД50 = 53 мг/кг, ЛД50 =128 мг/кг, терапевтичний індекс -2,4). В дослідах на гарячій пластинці діамінодифеніл порівняно з контрольними дослідами викликав затримку ВІДПОВІДНОЇ реакції на високу температуру. Його ефект достовірно (Р