Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-етокси-2-трифторметилетилен з потенційними фізіологічними властивостями

Корисна модель відноситься до хімії галогєнзаміщених алкенів , а саме, до 1,1-ДІетилкарбокси-2-етокси-2трифторметилетилен (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між подвійним зв'язком та групами С=О у складі ефірних груп, а висока реакційна здатність забезпечується електронним впливом на молекулу з боку електронегативних трьох атомів фтор у та етоксигрупи . Структурні аналоги сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-етокси-2-трифторметилетилен в літературі описано. Найближчими структурними аналогами сполуки є лікарські засоби, які за хімічною будовою є галогензаміщеними аліфатичними насиченими та ненасиченими сполуками. З хлорованих вуглеводнів крім хлороформу в медичну практику увійшли три хлоретилен тахлоретил [1,2]: CH3 - CH2Cl H - C = C - Cl Cl Cl Трихлоретилен Хлоретил У 1950- тих роках відкрита нова група рідких засобів для інгаляційного наркозу - фторовані вугле водні. Дані речовини мають більше позитивних характеристик, ніж попередні лікарські засоби, вони призводять до більш глибокого наркозу, не відносяться до вибухонебезпечних речовин, при їх застосуванні спостерігається менше побічних ефектів, характеризуються кращим управлінням. Представником цієї групи лікарських засобів є Фторотан, хімічна назва - 1,1,1-трифтор-2-хлор-2-брометан (Галотан, Наркотан, Флуотан): CF3-CHBrCl Фторотан Саме наявність атомів фтор у надає молекулі характерні фізико-хімічні та фармакологічні властивості. Фторотан є могутнім наркогизуючим засобом, що дозволяє використовувати його самостійно (з повітрям або киснем), для досягнення хірургічної стадії наркозу або у якості компонента комбінованого наркозу разом із іншими засобами для наркозу, наприклад із оксидом азоту [1]. Авторами роботи [3, 4] описано метод введення при використанні доступного фторотану фармакофорної групи – СF2СНВrСІ до аліфатичного ланцюга та ароматичного кільця з метою синтезу біологічно активних сполук з поліфторалкоксигрупами. В роботі [5] описано метод синтезу 1,1-диціано-2-хлор-2-трифторметилетилену, який за хімічною будовою подібний до сполуки корисної моделі, та синтезований реакцією ацилювання малонодинітрилу метиловим ефіром трифтороцтової кислоти в присутності метилату натрію з послідуючою обробкою продукту першої стадії реакції п’ятихлористим фосфором. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-етокси-2-трифторметилетилен поліфункціональна, містить в молекулі одночасно з атомами фтору, етоксигрупу, подвійний зв'язок, дві складноефірні групи, тому здатна виконувати роль фтор(галоген) вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно активних молекул. Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів до складу аліфатичних або циклічних (насичених та ненасичених) молекул призводить до підвищення розчинності цих сполук в ліпідах та робить лікарські засоби, які створені на основі даних сполук, ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [4, 6]. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-етокси-2-трифторметилетилен синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей. В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполуки 1,1-дієтилкарбокси-2-етокси-2трифторметилетилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана реакцією ацилювання діетилового ефіру малонової кислоти ангідридом трифтороцтової кислоти (або трифтороцтовою кислотою) в присутності метилату натрію з послідуючою обробкою продукту першої стадії р їакції п'ятихлористим фосфором в дихлоретані, а потім етанолом з нагріванням реакційної суміші. Молекула малонового ефіру має активну метиленову груп у і проявляє підвищену С-Н активність, тому по місцю метиленової групи можна ввести фторвмісний замісник та метоксигрупу для придания оригінальній молекулі поліфункціональності. Реакції проводилися у системі безводних розчинників (етанол - дихлоретан) з використанням надлишку ангідриду трифтороцтової кислоти (або трифтороцтової кислоти), а потім етанолу з метою забезпечення отримання сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-етокси-2-трифторметилетилен з потенційними фізіологічними властивостями (схема 1): Схема 1. CH2 (COOC 2H5 )2 надл. CF3 COOH, CH 3ONa - CH3OH, - H2 O CF3 - C = C(COOC2 H5)2 ONa PCl5 - NaCl, -POCl3 (продукт А) C H OH, t 0 CF3 - C = C(COOC2 H5 )2 надл. 2 5 -HCl Cl CF3 - C = C(COOC2 H5)2 OC2H5 1,1 -диетилкарбокси - 2-хлор-21,1-діетилкарбокси-2-етокситрифторметилетилен -2-трифторметилетилен (продукт В) (продукт С) В ІЧ - спектрі синтезованої сполуки спостерігаються смуги поглинання, які характерні для групи -CF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295 см -1, для групи - COC 2H 5 в області 1050-1150см -1. Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600 см -1, а - С=О в області 1735 см -1. В ПМР - спектрі синтезованої сполуки спостерігаються сигнали: у ви гляді триплету при 1,19м.д., який відповідає шести протонам двох гр уп –СН3 складноефірних гр уп молекули, мультиплету при 4,069-4,141м.д. шести протонів в фрагментах -ОСН2 складноефірних груп молекули та етоксигрупи, мультиплету при 3,475м.д. – 3,643м.д. трьох протонів –СН3 етоксигрупи (дав. креслення). Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до відомих галоген(фтор) вмісних лікарських засобів може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Методика синтезу 1,1 -діетилкарбокси-2-етокси-2-трифторметилетилен. Приготування розчину №1(1 Стадія реакції). 6,13г натрію металевого (0,268 моль) розчиняють в 250мл метанолу безводного, додають краплями через ділильну лійку 43,0г діетилового ефіру малонової кислоти (40мл, 0,268 моль) та 62,0г трифтороцтової кислоти (40мл, 0,543моль) при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні. Кип'ятять суміш протягом 6 годин, охолоджують до кімнатної температури, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - скловидну масу білого кольору заливають діетиловим ефіром. Осад білого кольору (продукт А), що випадає фільтрують та використовують на наступній стадії реакції. Приготування розчину № 2( II Стадія реакції). 8,0г (0,0287 моль) продукту А розчиняють в 55мл сухого ди хлоретану при кімнатній температурі додають 6г (0,0287моль) п'ятихлористого фосфору. Реакційна суміш гріється та набуває молочного забарвлення. Гарячий розчин перемішують з кип'ятінням 5 годин, охолоджують, осад, що утворився відфільтровують та промивають дихлоретаном, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - масло, яке очищують перегонкою у вакуумі (продукт В). Практичний вихід 6,31г (80 %). Т. кип. 56-59 о С (25мм рт. ст.), n25D 1,3010. Приготування розчину № 3(111 Стадія реакції). 5,9г (7,5мл, 0,128 моль) етилового спирту безводного додають краплями до 1г (0,0036 моль) продукту В при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні до 60-70°С. Кип'ятять суміш протягом 2 годин, фільтрують гарячий розчин, випарюють. Залишок - зеленого забарвлення масло заливають діетиловим ефіром, осад, що утворюється відфільтровують. Залишок - кристалічний осад з ароматним запахом, який тане при кімнатній температурі і перетворюється на масло з легким жовтим відтінком (продукт С). Практичний вихід 0,5г (49%). Т. кип. 65-68°С (25мм рт. ст.), n25D 1,6870. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6 (вн утрішній стандарт ТМС). ІЧ - спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Е1тег"з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ -, ПМР - спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ -, ПМР - спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - ароматне масло з легким жовтуватим відтінком, яке кристалізується на повітрі. Дані елементного аналізу на С, Н, F синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В ІЧ - спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків –СF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295см -1, для групи - ОС2Н 5 в області 1050-1150см -1. Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600см -1, а С=О в області 1735см -1. ІЧ - спектр синтезованої сполуки характеризуються інтенсивними сигналами груп -С2Н5 при 2800-3000 см -1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в П МР - спектрі синтезованої сполуки підтверджує наявність в молекулі протонів двох гр уп складно ефірного фрагменту (-OC2H5)2 та гр упи -ОС2Н5 Спостерігається сигнал у вигляді триплету при 1,19м.д., який відповідає шести протонам двох груп –СН3 складноефірних гр уп молекули, мультиплету при 4,069-4,141м.д. шести протонів в фрагментах –ОСН2 складноефірних груп молекули та етоксигрупи, мультиплету при 3,475м.д.-3,643м.д. трьох протонів –СН3 етоксигрупи . Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки. Знайдено, у% С Н F Брутто-формула 46,38; 5,26; 19,89 С11Н15О 5 F3 ІЧ-спектр (КВr), см -1 Спектр ПМР(ДMCOg Обчислене, у%, С Н F C-Hal, Alk, D6 ТМС), ¶ м.д.(J, С=О, С=С. Гц) 46,5; 5,32; 20,06 400, 415, 470, 1.19 (6Н,т., 560(CF3), 905, J3н.н 7.2 Гц, 995, 1180, 1230, 2СН3), 3,4751295 (CF3), 3,504 (3Н,м., 1050-1150 -ОСН2СН3), (ОС2Н5), 1315, 4,069-4,141 1600 (С=С), (6Н, м., J3н.н 1735 (С=О), 7,2 Гц, J2н,н 3,6 2800 - 3000 Гц, 3х-ОСН 2-). (С2Н5). Завданням корисної моделі є опис хімічної будови нової сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-етокси-2трифторметилетилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей. Література 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства.-15-е изд.-М.: ООО «Издательство Новая Волна» - 2006.-С.19 20. 2. Бабаев Б.Д., Кретова Е.А. и др.. Наркоз этраном при малих хирургических вмешательствах у детей // Анестезиол. и реаниматол.- 1998.- № 1.- С. 34 - 35. 3. Герус И.И., Колычева М.Т., Я гупольский Ю.Л., Кухарь В.П.// ЖОр Х.-1989.- Т.25, Вып.9.-С.2020-2021. 4. Ягупольский Л.М.// Ароматические и гетероциклические соединения с фторсо- держащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988.-С.90-105. 5. Крохтяк В.П., Ильченко А.Я.// ЖОрХ.-1980.- Т.16, Вып.8.- С.1694 - 1698. 6. Соединения фтора. Синтез и применение./ Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990.- Гл.5. - С.183-265.