Сполука 1-(1′,1′-дифтор-2′-бром-2′-хлоретил)-урацил з потенційними фізіологічними властивостями

Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил) урацил (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та урацилу. Структурні аналоги, які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, сполука - 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-урацил має молекулу, яка містить у собі залишок молекули урацилу та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1-трифтор-2-хлоретан), який застосовується у якості лікарського засобу при лікуванні онкологічних захворювань. Після синтезу похідних урацилу, а особливо, 5-фторурацилу та фторафур у, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно зросла кількість досліджень з цього напрямку. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки вандер-ваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5-фтор урацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та/або інгібітору ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5(6)-заміщеного та/або незаміщеного урацилу та його похідних, інших галогеновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор (галоген) вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно-активних молекул. Введення фтор (галоген) вмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [1, 2]. Раніше була синтезована оригінальна сполука - біс - адукт 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45 [3]. Даний метод синтезу перенесено нами на молекулу урацилу з метою отримання 1-(1',1'-дифтор2'-бром-2'-хлоретил)-урацил з потенційними фізіологічними властивостями. В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполуки 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)урацил з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів урацилу з фторотаном у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол - диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 1-(1',1'-дифтор-2'бром-2'-хлоретил)-урацил з потенційними фізіологічними властивостями (схема 1): Схема 1. OH-, DBC [ СF2 CF3CHBrCl CClBr ] DMFA, C6H6 O -HF, t HN O N H Br Cl O C O N O H HN С F +O ...HO HN N С C F Cl Br адукт А 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-урацил В ПМР - спектрі синтезованої сполуки спостерігагться сигнал у вигляді синглету при 10,994м. д., який може належати ОН-групі побічного продукту реакції (адукт А, схема 1). Молекула сполуки має асиметричний атом вуглецю (позначка *), тому можна зробити висновок щодо наявності діастереотопності молекули (схема 2): Схема 2. Br Cl O HN O N * C С H F F 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-урацил Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої автором сполуки - біс-адукту 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Методика синтезу 1-(1'1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-урацил. Приготування розчину №1. 0,49г гідроксиду калію (0,0087 моль), 0,049г дибензо-18-краун-6-ефіру в 20мл сухого бензолу перемішують при температурі 60°С біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 1,76г (0,94мл, 0,0089 моль) фторотану в 20мл сухого бензолу. Приготування розчину № 2. 1,0г (0,0089 моль) урацилу розчиняють в 40мл сухого диметилформаміду при температурі 60°С в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин №2 додають краплями через ділильну лійку до розчину №1, перемішують при температурі 60-80°С 1 годину (реакційна суміш мутніє та при нагріванні стає червоно-коричневою), фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок - осад промивають 30мл суміші діетиловий ефір - гексан (1:1), потім сушать у вакуумі водострумного насосу. Кристалічний осад кремового забарвлення. Практичний вихід 0,64г (25%). Т. пл. 288-290°С Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmer"з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, П МР- спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, нерозчинний у воді, метанолі, етанолі. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків С-Hal при 550-690см -1. ІЧ-спектр синтезованої сполуки характеризуються інтенсивними сигналами карбонільних гр уп С=О гетероциклічних фрагментів молекули при 1710, 1750см-1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протону при атомі N(1) молекули урацилу при 11,00-11,25м. д. (рисунок 1), а також наявність протонів в положеннях С(5)Н та С(6)Н гетероциклічного ядра при 5,460м.д. та 7,365м.д. відповідно, а також протону в положенні N(3)H гетероциклічного ядра при 10,803м.д. В ПМР-спектрі синтезованої сполуки спостерігається сигнал у вигляді синглету при 10,994м.д., який може належати ОН-групі побічного продукту реакції (адукт А, схема 1). Сигнал протону групи СF2СНВrСІ, який теоретично повинен проявлятися у виді квартету дублетів при 5,8015,885м.д. (J3H,F 5,4Гц, J2H,Cl(Br) 0,8Гц), не спостерігається, оскільки заміщується на дейтерій. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки. Знайдено, у % С Н N 25,0; 1,21; 9,73; Обчислено, у %, Брутто-формула C6H4O2BrClF2N2 С Н N 24,89; 1,39; 9,67; ІЧ-спектр (КВr), cм -1 gС-Наl, С=O. 550-690(С-Наl) 1710, 1750(С=О). Спектр ПМР (ДМСОD6 ТМС), ¶, м. д. (J,Гц) 5 460(Н, д., J3H,H 7,3Гц, С(5)Н), 7,365 (Н, д., J3H,H 7,3Гц, С(6)Н), 10,803 (Н, с., 2 N(3)H) Завданням корисної моделі є опис хімічної будови нової сполуки 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-урацил з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та урацилу. Література 1. Соединения фтора. Синтез и применение. /Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл.5. - С.183-265. 2. Ягупольский Л.М. //Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. Киев: Наукова думка, 1988. - С.90-105. 3. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С.6893.