Застосування 2,3-димеркаптопропансульфонат натрію як засобу для зниження токсичності 1-(31-азидо-21-дезоксирибозил) тимідину

Застосування 2,3димеркаптопропансульфонат натрію (унітіолу) як засобу для зниження токсичності 1-(31-азидо-21дезоксирибозил) тимідину (ретровіру). (19) (21) u200904933 (22) 19.05.2009 (24) 25.08.2009 (46) 25.08.2009, Бюл.№ 16, 2009 р. (72) РОЗЕНФЕЛЬД ВЛАДИСЛАВ ЛАЗАРЬЄВИЧ, ДЯЧЕНКО СЕРГІЙ ВОЛОДИМИРОВИЧ, МІХЄЙЦЕВ ОЛЄГ ФЬОДОРОВІЧ, RU, ІВАНОВ АЛЄКСАНДР ВЛАДІМІРОВІЧ, RU 3 43796 Приклад 1. Визначення гострої токсичності здійснювали на білих нелінійних щурах. Групу в кількості 6 осіб підібрано випадково методом рандомізації. В якості критерію прийнятності рандомізації вважали відсутність зовнішніх ознак захворювань, гомогенність групи за статтю та вагою тіла від 160 до 180 г. В досліді використовували препарат «Ретровір капсули 100 мг» (виробництво Сміт Кляйн Бічем Фармасьютікалз, Великобританія, серія №х1750, годен до 05.2012р.), який вводили білим щурам самцям крізь атравматичний металевий зонд у зростаючих дозах, мг/кг: 5000;7500;10000;12500; 15000 (в розрахунку на діючу речовину) по Літчфілду - Уілкоксону. Для цього із умісту капсул препарату ретровір одержували водні завісі. Розрахунки середніх летальних доз проводили по В.Б.Прозоровському (див. Фармакологія і токсикологія, 1978, №4, с.с.497 502). Тварини спостерігалися протягом 2 тижнів з початку експерименту. При цьому реєстрували смертність, а також тривалість життя загиблих тварин. Результати наведені в таблиці 1. Приклад 2. Дослідження проводили на другій групі тварин аналогічно тому, як наведено в прикладі 1, але кожній тварині після введення препарату ретровіру через 20 хвилин внутрішньочеревне вводили препарат унітіол в кількості 500 мг/кг. Результати наведені в таблиці 2. Приклад 3. Дослідження проводили на третій групі тварин аналогічно тому, як наведено в 4 прикладі 1, але в якості дослідних тварин використовувалися самки білих щурів. Результати наведені в таблиці 3. Приклад 4. Дослідження проводили на четвертій групі тварин аналогічно тому, як наведено в прикладі 2, але в якості дослідних тварин використовувалися самки білих щурів. Результати наведені в таблиці 4. Як видно з даних, наведених в таблицях №№1 - 4, при введенні ретровіру самцям білих щурів в дозі 10000 мг/кг одна тварина з шести гине, а при дозі 15000мг/кг гинуть всі тварини дослідної групи самців. Введення самцям білих щурів додатково унітіолу дозволило збільшити дозу введення ретровіру, тобто при дозі ретровіру 15000 мг/кг не загинула жодна тварина. Виявлена закономірність спостерігалася і в дослідах на самках білих щурів, але самки сильніше реагують на токсичність препарату ретровір. Зокрема, при дозі ретровіру 10000 мг/кг без застосування унітіолу загинуло дві тварини з шести, а при введені ретровіру в дозі 12500 мг/кг у унітіолу одна з шести тварин загинула. Виявилося, що спільне застосування препаратів достовірно знижує токсичність ретровіру у щурів приблизно у 1,5 - 1,6 разів (збільшує величину ЛД50). Таким чином, наведені дані свідчать, що додаткове введення унітіолу зменшує токсичність препарату ретровір. В поточний час проводяться доклінічні дослідження на хронічну токсичність, на базі яких будуть готуватись рекомендації щодо застосування препарату людиною. Таблиця 1 Токсичність препарату ретровір при гострому внутрішньочеревному введенні щурам – самцям Доза, мг/кг 5000 Ефект, загинуло/всього 0/6 7500 Ретровір 0/6 10000 12500 15000 1/6 4/6 6/6 Ретровір ЛД50 = 11950 ± 400 мг/кг ЛД16 = 9750 ± 550 мг/кг ЛД84 = 14000 ± 700 мг/кг Таблиця 2 Токсичність препарату ретровір при додатковому введенні унітіолу при гострому внутрішньочеревному введенні щурам – самцям Доза, мг/кг Ефект, загинуло/всього 10000 0/6 Ретровір + Унітіол ЛД50 = 18700 ± 750 мг/кг ЛД16 =14200 ± 950 мг/кг ЛД84 = 23500 ± 1200 мг/кг 12500 15000 Ретровір + Унітіол 0/6 0/6 20000 25000 3/6 6/6 5 43796 6 Таблиця 3 Токсичність препарату ретровір при гострому внутрішньочеревному введенні щурам – самкам Доза, мг/кг 5000 Ефект, загинуло/всього 0/6 7500 Ретровір 0/6 10000 12500 15000 2/6 3/6 6/6 Ретровір ЛД50 = 11850 ± 465 мг/кг ЛД16 = 8500 ± 700 мг/кг ЛД84 = 16850 ± 800 мг/кг Таблиця 4 Токсичність препарату ретровір при додатковому введенні унітіолу при гострому внутрішньочеревному введенні щурам – самкам Доза, мг/кг 10000 Ефект, загинуло/всього 0/6 12500 15000 Ретровір + Унітіол 1/6 2/6 20000 25000 4/6 6/6 Ретровір + Унітіол ЛД50 = 17200 ± 550 мг/кг ЛД16 = 12700 ± 650 мг/кг ЛД84 = 21500 ± 1100 мг/кг Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601