Спосіб одержання ловастатину

1 Способ получения ловастатина, отличающийся тем, что ловастатин получают из культурального бульона при рН 9,5-13,0, мицелий отфильтровывают, промывают разбавленным щелочным основанием и содержащийся в твердой массе ловастатин осаждают в фильтрате, при рН 2,5-4,0, в присутствии инертного наполнителя, антиоксиданта и 0,1-0,3% не смешивающегося с водой органического растворителя, осадок фильтруют, дегидратируют азеотропно и лактонизуют кипячением в среде хлорсодержащего органиче ского растворителя, затем растворитель отгоняют до высокой концентрации остатка, остаток растворяют в смеси растворителей разной полярности, полученный раствор охлаждают до -10 -ь -30°С и выпавший в виде кристаллов ловастатин выделяют, сушат и перекристаллизуют последовательно в смеси нитрил-вода, с обесцвечиванием оксидом алюминия и активированным углем, и в смеси ацетат низшего спирта-алкан С7-С9 при температуре 0 + -20°С и ацетоне при -10 + -30°С 2 Способ по п 1, отличающийся тем, что в качестве антиоксидантов используют бутилгидрокситолуол, бутил гид роксанизол, нордигидрогвайаретиновую кислоту, пропиловый эфир галловой кислоты, 2,2-метилен-бис-(6-трет-бутил-4-метилфенол), пиросульфит натрия, бисульфит натрия, d.i-a-токоферилацетат, гидрохинон 3 Способ по п 1, отличающийся тем, что в качестве хлорсодержащего растворителя используют метиленхлорид, хлороформ, трихлорэтилен, трихлорэтан, перхлорэтилен, дихлорэтан 4 Способ по п 1илип 2, отличающийся тем, что для растворения и кристаллизации могут быть использованы следующие смеси растворителей пзопропанол-ацетон, апетонитрил-бутил-хлорид, ацетонитрил-трет-бутил метиловый эфирбутилхлорид, пропилацетат-изооктан, этилацетатн-гептан Данное изобретение относится к способу получения ловастатина, имеющего применение в фармацевтической промышленности Известны способы выделения ловастатина, в которых отфильтрованный культуральный бульон, содержащий ловастатин, экстрагируют с использованием этилацетата, полученный экстракт лактонизуют кипячением в толуоле и выделенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (US 4444784, US 44450171) Известен другой способ, в котором культуральный бульон, содержащий ловастатин, обрабатывают дважды! рН8,5 - 9,0, фильтруют, экстраги руют или очищают ультрафильтрацией/обратным осмосом, затем перекристаллизуют в этилацетате, бутилацетате или этаноле (BG 60460A) Недостатком этих способов является необходимость применения больших объемов экстрагирующих агентов, что приводит к обременительным расходам, в том числе расходам на их рекламацию в связи с защитой элементов окружающей среды Очистка экстракцией или ультрафильтрацией/обратным осмосом требует использования сложного и дорогостоящего оборудования, процесс является многостадийным, что способствует снижению выхода В результате окисления побоч О о> 44922 ные продукты образуются в процессе выделения бутилацетат могут быть использованы в качестве ловастатина и во время хранения конечного проацетатов низших спиртов, например, рекомендуедукта, полученного любым из известных способов тся система пропилацетат-изооктан Это приводит к снижению чистоты и стабильности Кристаллизацию ловастатина выполняют в продукта смеси растворителей различной полярности в подходящем соотношении, например, используют Задачей настоящего изобретения было созсмеси изопропанол-ацетон, аценонитрилдание способа получения ловастатина высокой бутилхлорид, ацетонитрил-трет-бутил метиловый чистоты и стабильности, который является упроэфир-бутил-хлорид щенным', надежным и использует небольшие количества растворителей Преимуществами способа данного изобретения являются получение ловастатина высокой Задача данного изобретения достигается при чистоты и с высоким выходом, стабильного во помощи способа, в котором культуральный бувремя хранения, с использованием упрощенной льон, содержащий ловастатин, обрабатывают щетехнологической схемы и небольших количеств лочным основанием в присутствии антиоксиданта, растворителей рН9,5 - 13,0, мицелий отфильтровывают и промывают разбавленным раствором щелочного осноК культуральному бульону, содержащему 792г вания Полученный раствор подкисляют минераловастатина (рассчитанного как лактона) добавльной кислотой до рН2,5 - 4,0 в присутствии ляют 16,3г бутилгидрокситолуола в 165мл этилоантиоксиданті, инертного наполнителя и 0,1 - 0,3% вого спирта, смесь подщелачивают 40% гидроксине смешивающегося с водой органического растдом натрия до рН11,5 и перемешивают в течение ворителя Полученный осадок фильтруют, дегид3 часов Мицелий отфильтровывают, промывают 6 ратируют, экстрагируют и лактонизуют кипячением раз - каждый раз 100л 0,05% гидроксида натрия К в среде хлорсодержащего органического раствополученному раствору добавляют 20г бутилгидрорителя Последний отгоняют до высокой конценткситолуола и 10кг перлита и смесь подкисляют рации остатка и растворяют в смеси ацетонитрил20% азотной кислотой до рН2,7 После перемешитретбутилметиловый эфнр-бути л хлорид в присутвания в течение 30 минут добавляют 18л хлороствии антиоксиданта и после охлаждения до -10 - форма и смесь перемешивают еще в течение 1 30°С кристаллизуется ловастатин, который выдечаса Остаток отделяют на фильтр-прессе Полуляют и сушат ченный продукт суспендируют в 100л хлороформа и кипятят для дегидратации с использованием Отфильтрованный и высушенный неочищенсосуда типа металлической колбы Флоренса, пока ный ловастатин растворяют в нитриле, таком как ловастатин-кислота не лактонизуется до конца ацетонитрил или пропионитрил Полученный расПроцесс подвергают мониторингу при помощи твор обесцвечивают при помощи смеси активироВЭЖХ Раствор в хлороформе отгоняют до консиванного угля и оксида алюминия После добавлестенции масла, которое растворяют в смеси 0,5л ния воды ловастатин осаждают при комнатной ацетонитрила, 0,5л трет-бутилметнлового эфира и температуре из полученного фильтрата Фильтрат 3,0л бутилхлорида После охлаждения до -20°С в отделяют и полученный ловастатин перекристечение 48 часов продукт кристаллизуется таллизуют дважды, последовательно в смеси ацетат низшего спирта-алкан С7-С9 при температуре 0°С - -20°С и затем в ацетоне при температуре -10 - -30°С Полученный кристаллический продукт фильтруют и сушат при температуре 50°С и при пониженном давлении1кПа В качестве антиоксидантов применяют бутилгид роке итолуол, бутил гид роксианнзол, нордигидрогвайаретиновую кислоту, пропиловый эфир галловой кислоты, 2,2-метилен-бис(б-трет-бутил-4метилфенол), пиросульфит натрия, бисульфит натрия, d.i-a-токоферилацетат, гидрохинон и т д В качестве наполнителей для осаждения ловастатина используют силикагель, активированный уголь, диатомит, кизельгур, перлит, опилки, древесные стружки, цеолит В качестве не смешивающегося с водой органического растворителя используют эфиры алифатических кислот (амилацетат, этилпропионат, бутилформиат, бутилацетат и т д ) , хлорсодержащие углеводороды (метиленхлорид, хлороформ, трихлорэтилен, трихлорэтан, перхлорэтилен, дихлорэтан и т д ) Метил ацетат, этилацетат, пропилацетат или После фильтрования и высушивания неочищенный ловастатин растворяют в Юл пропионитрила при 35°С, обесцвечивают при помощи 280г активированного угля и 280г оксида алюминия и после фильтрования осаждают при помощи 46л воды при комнатной температуре в течение 2 часов Отфильтрованный продукт растворяют при 70°С в Зл пропилацетата и после добавления 4л изооктана охлаждают до -20°С в течение 30 часов Отфильтрованный продукт перекристаллизуют в 2,5 л ацетона при конечной температуре -30°С, фильтруют и сушат при температуре 50°С и при пониженном давлении1кПа Получают 601 г ловастатина с чистотой 99,5% (ВЭЖХ) Выход ловастатина из культурального бульона - 75,5% Оптическое вращение - -330° (с = 5,0мг/мл, CH3CN) Спектры ИК и ЯМР продукта идентичны со спектрами Lovastatm USP Reference Standard ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90