Комплексна добавка в бетонні суміші і будівельні розчини

Цей винахід відноситься до нового класу 4-, 5-, 6- і 7-індольних похідних, які мають спорідненість до D4-дофамінового рецептора. Ці сполуки можуть бути використані при лікуванні деяких психічних і неврологічних захворювань, зокрема, психозів.

D4-дофамінові рецептори відносяться до підродини D2-дофамінових рецепторів, які, як вважається, відповідальні за антипсихотичну дію нейролептиків. Побічна дія нейролептичних лікарських засобів, які, насамперед, діють через антагонізм стосовно D2-рецепторів, обумовлені, як відомо, антагонізмом у відношенні D2-рецептора в отріарних (стріатних) ділянках головного мозку. Проте, D4-дофамінові рецептори розташовані, головним чином, не в отріарних, а в інших ділянках мозку, і це дозволяє зробити припущення, що антагоністи D4-дофамінового рецептора не будуть викликати екстрапірамідних побічних дій. Це є наочним з антипсихотичної дії клозапіну, який виявляє більш високу спорідненість до D4-, ніж до D2-рецепторів, і не викликає екстрапірамідних побічних ефектів [Van Tol et аl., Nature 1991, 350,610; Hadley Мedicinak Research Reviews 1996, 16, 507-526 і Sanner Exp. Орin. Ther. Patents 1998, 8, 383-393].

Було показано, що ряд D4-лігандів, які, як заявлялося, є селективними антагоністами D4-рецепторів (L-745,879 і U-101958), мають антипсихотичну активність [Mansbach et al., Рsусhорhаrmacology, 1998, 135, 194-200]. Проте, нещодавно повідомлялося, що ці сполуки у різних дослідах визначення ефективності in vitro виявляють себе частковими агоністами D4-рецепторів [Gazi et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 889-896 і Gazi et al. Br. J. Рhаrmacol. 1999, 128, 613-620]. Крім того, було показано, що клозапін, який являє собою ефективний антипсихотичний засіб, є також прихованим антагоністом D4 [Gazi et al., Br.J. Рharmacol. 1999, 128, 613-620].

Таким чином, D4-ліганди, що є частковими агоністами або антагоністами D4-рецепторів, можуть мати переваги у відношенні ефективності проти психозів.

Антагоністи дофамінових D4 також можуть бути придатними для лікування порушень пізнавальної здатності [Jentsch et at., Рsусhорharmacology, 1999, 142, 78-84].

Також було припущено, що селективні антагоністи дофамінових D4 можуть бути придатними для ослаблення дискінезії, яка виникає внаслідок лікування хвороби Паркінсона за допомогою L-ДОФА [Tahar et аl., Eur. J. Рhаrmacol. 2000, 399, 183-186].

Крім того, опубліковане підтвердження генетичного зв'язку між підтипом "первинної неуважності" дефіциту уваги при гіперактивності (ADHD, attention deficit hyperactivity disorder) та поліморфізмом тандемних копій у гені, що кодує D4-дофаміновий рецептор [McCracken et al., Mol. Рsусhiat. 2000, 5, 531-536]. Цей факт ясно вказує на наявність зв'язку між D4-дофаміновим рецептором і підвищенням дефіциту уваги, і ліганди, які взаємодіють з даним рецептором, можуть бути придатними для лікування цього окремого розладу.

Таким чином, ліганди D4-дофамінового рецептора є потенційними лікарськими засобами для лікування психозів, позитивних симптомів шизофренії, порушень пізнавальної здатності, дефіциту уваги при гіперактивності (ADHD) і дискінезії, яка є результатом лікування хвороби Паркінсона за допомогою L-ДОФА.

Зокрема, сполуки цього винаходу вважаються корисними при лікуванні позитивних симптомів шизофренії без викликання екстрапірамідних побічних ефектів.

Ряд лігандів дофамінових D4, які можуть бути описані загальною формулою:

де Het являє собою 3-піроло[2,3-b]піридиніл, 2-бензимідазоліл, 3-індазоліл, 2-індоліл, 3-індоліл, 3-бензофураніл, імідазо[1,2-а]піридиніл, 3-фуро[2,3-b]піридиніл і 3-бензофураніл, а Аr являє собою необов'язково заміщений феніл або гетероарил, описаний [у публікаціях WO 94/20459, WO 94/20497, WO 94/22839, WO 94/21630, WO 94/24105, WO 99/09025, WO 95/29911, WO 96/25414, US 5700802 і J. Med. Сhеm. 1996, 39(19), 1941-2.

Патентна заявка ЕР №164 633 відноситься до сполук формули:

де Ar являє собою необов'язково заміщений феніл або тієніл, n дорівнює 2-4 і Ind являє собою необов'язково заміщений 4-індоліл. Вказується, що ці сполуки інгібують зв'язування агоністів і антагоністів дофаміну зі стріарними рецепторами і мають седативну, заспокійливу, антидепресивну, нейролептичну, знеболювальну і антигіпертензивну дію. У заявці не представлено ніяких результатів біологічних тестів.

[Патент ЕР №372 667] відноситься до сполук, які мають формулу:

де Аr являє собою 2-метоксифеніл або 1-нафтил, n дорівнює 2-4, a R являє собою різні гетероциклічні кільця, наприклад, 5-оксиндол. Зазначено, що сполуки мають нейролептичну активність, і в заявці представлені дані, які ілюструють здатність сполук зв'язуватися з 02-дофаміновими рецепторами.

[У патенті ЕР №0 281 309] описані деякі піперазинілгетероциклічні сполуки формули:

де фрагмент А разом зфенілом, до якого він приєднаний, утворюють хіноліл, 2-гідроксихіноліл, бензотіазоліл, 2-амінобензотіазоліл, бензизотіазоліл, індазоліл, 3-гідроксііндазоліл, індоліл тощо, і Аr являє собою необов'язково заміщений нафтил, хіноліл, ізохіноліл, індоліл тощо. Особливо n дорівнює 1 або 2. Сполуки, як зазначено, можуть бути використані для лікування психозів, а механізм дії реалізується головним чином через модулювання D2-дофамінового рецептора, серотонінового 5-НТ2А-рецептора й альфа-адренергічного рецептора [J. Мed. Сhem., 1996, 39, pp.143-148].

Відповідно до цього винаходу запропонована нова група сполук, які є селективними лігандами дофамінових D4.

Метою цього винаходу є забезпечення сполуками, які являють собою часткові агоністи або антагоністи D4-дофамінового рецептора.

Таким чином, цей винахід відноситься до 4-, 5-, 6- або 7-метилензаміщених індолільних похідних формули І:

(I)

де R являє собою арил або гетероарил, де зазначена арильна і гетероарильна групи можуть бути заміщені один або кілька разів замісниками, обраними з галогену, ціано-, нітрогрупи, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкілу, С1-6-алкокси-, С1-6-алкілтіо-, гідроксигрупи, гідрокси-С1-6-алкілу, трифторметилу, трифторметилсульфонілу, С1-6-алкілсульфонілу, аміно-, С1-6-алкіламіно-, ди-(С1-6-алкіл)аміногрупи, ацильної, амінокарбонільної і метилендіоксигрупи;

X являє собою N, С або СН; за умови, що пунктирна лінія вказує на зв'язок, коли X являє собою С, і на відсутність зв'язку, коли X являє собою N або СН;

R1 являє собою водень, С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, С3-8-циклоалкіл, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкіл, арил, арил-С1-6-алкіл-, ацил, тіоацил, С1-6-алкілсульфоніл, трифторметилсульфоніл або арилсульфоніл; і

R2 і R3 є незалежно обраними з водню, галогену, ціано-, нітрогрупи, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкілу, С1-6-алкокси-, С1-6-алкілтіо-, гідроксигрупи, гідрокси-С1-6-алкілу, трифторметилу, трифторметилсульфонілу, С1-6-алкілсульфонілу, аміно-, С1-6-алкіламіно-, ди-(С1-6-алкіл)-аміногрупи, ацилу й амінокарбонілу.

Кращі сполуки винаходу є обраними з наступних сполук:

5-[[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індолу

5-[[4-(5-індоліл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індолу

5-[[4-(4-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індолу

5-[[4-фенілпіперазин-1-іл]метил]-1Н-індолу

5-[4-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-ілметил]-1Н-індолу

6-[[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індолу

б-[[4-(4-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індолу

5-[[4-(4-фторфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індолу

5-[[4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл]метил]-1Н-індолу

5-[[4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індолу

5-[[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індолу

5-[[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індолу

5-[[4-(3,4-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індолу

5-[[4-(4-бромфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індолу

5-[[4-(4-йодфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індолу

5-[[4-(4-гідроксифеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індолу

5-[[4-(2-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індолу

5-[[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індолу

5-[[4-(3,4-диметоксифеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індолу

5-[[4-(4-метилфеніл)піперазин-1-iл]метил]-1Н-індолу

5-[[4-(4-метилфеніл)піперидин-1-іл]метил]-1Н-індолу

6-[[4-(4-метилфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індолу

6-[[4-(4-метилфеніл)піперидин-1-іл]метил]-1Н-індолу

5-[[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1-метил-1Н-індолу

6-[[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1-метил-1Н-індолу

5-[[(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індолу

або їх фармацевтично прийнятних солей.

В одному з варіантів здійснення цей винахід відноситься до таких сполук, у яких індол є приєднаним до групи:

через положення 5 або положення 6 індолу, особливо через положення 5.

В іншому варіанті здійснення цей винахід відноситься до таких сполук, у яких R являє собою необов'язково заміщений феніл.

У ще одному конкретному варіанті здійснення винахід відноситься до описаної вище сполуки, де R являє собою групу формули:

де А являє собою необов'язково заміщене насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, обраних з Ν, Ο і S. Замісники можуть являти собою один або декілька замісників, обраних з водню, галогену, ціано-, нітрогрупи, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкілу, С1-6-алкокси-, С1-6-алкілтіо-, гідроксигрупи, гідрокси-С1-6-алкілу, трифторметилу, трифторметилсульфонілу, С1-6-алкілсульфонілу, аміно-, С1-6-алкіламіно-, ди-(С1-6-алкіл)аміногрупи, ацилу й амінокарбонілу.

В особливо кращому варіанті здійснення винаходу R являє собою необов'язково заміщений індоліл або феніл, заміщений метилендіоксигрупою.

В іншому конкретному варіанті здійснення цей винахід відноситься до таких сполук, у яких R являє собою необов'язково заміщений 5- або 6-індоліл.

Винахід включає особливо такі сполуки, у яких X являє собою N, а пунктирна лінія означає відсутність зв'язку.

Сполуки відповідно до цього винаходу також включають сполуки, у яких X являє собою С, а пунктирна лінія означає зв'язок.

Винахід також включає сполуки, у яких X являє собою СН, а пунктирна лінія означає відсутність зв'язку.

У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук, де R являє собою феніл, який необов'язково заміщений один або кілька разів замісниками, обраними з атома галогену, трифторметилу, нітро-, ціаногрупи, С1-6-алкілу, С1-6-алкокси-, гідрокси- і метилендіоксигрупи.

В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук, де R являє собою індоліл, який необов'язково заміщений один або кілька разів замісниками, обраними з галогену, трифторметилу, нітро-, ціаногрупи, С1-6-алкілу, С1-6-алкокси- і гідроксигрупи.

Сполуки винаходу є неповними агоністами або антагоністами D4-дофамінових рецепторів.

Таким чином, сполуки за винаходом вважаються придатними для лікування психозів, позитивних симптомів шизофренії, порушень пізнавальної здатності, ADHD і дискінезії, яка є результатом лікування хвороби Паркінсона за допомогою L-ДОФА.

Зокрема, сполуки цього винаходу вважаються придатними для лікування позитивних симптомів шизофренії без екстрапірамідних побічних ефектів.

Таким чином, згідно з іншим аспектом цей винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка містить, принаймні, одну сполуку формули І, яка визначена вище, або її фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль у терапевтично ефективній кількості та у комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами.

Згідно з іншим аспектом цей винахід пропонує застосування сполуки формули І, яка визначена вище, або її кислотно-адитивної солі для виробництва фармацевтичного препарату для лікування вищезгаданих захворювань.

Сполуки загальної формули 1 можуть існувати у виді їх оптичних ізомерів, і такі оптичні ізомери також охоплені цим винаходом.

Термін "С1-6-алкіл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, яка містить від одного до шести атомів вуглецю включно, такої як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл і 2-метил-1-пропіл.

Подібним чином, терміни "С2-6-алкеніл" і "С2-6-алкініл", відповідно, позначають такі групи, які містять від двох до шести атомів вуглецю, включаючи один подвійний зв'язок і один потрійний зв'язок, відповідно, такі як етеніл, пропеніл, бутеніл, етиніл, пропініл, бутиніл.

Термін "С3-8-циклоалкіл" позначає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, який містить від трьох до восьми С-атомів, такий як циклопропіл, циклопентил, циклогексил тощо.

Галоген означає фтор, хлор, бром або йод.

Застосовуваний тут термін "ацил" відноситься до формільної, С1-6-алкілкарбонільної, арилкарбонільної, арил-С1-6-алкілкарбонільної, С3-8-циклоалкілкарбонільної або С3-8-циклоалкіл-С1-6--алкілкарбонільної групи, і термін "тіоацил" являє собою відповідну ацильну групу, в якій карбонільна група заміщена тіокарбонільною групою.

Терміни "С1-6--алкокси", "С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкіл", "С1-6-алкілсульфоніл", "С1-6-алкіламіногрупа", "С1-6-алкілкарбоніл" й подібні позначають такі групи, в яких алкільна група являє собою С1-6-алкільну і С3-8-циклоалкільну групи, як визначено вище.

Термін "арил" відноситься до карбоциклічної ароматичної групи, такої як феніл, нафтил, особливо феніл.

Термін "гетероарил" відноситься до 5-членних моноциклічних циклів, таких як 1Н-тетразоліл, 3Н-1,2,3-оксатіазоліл, 3Н-1,2,4-оксатіазоліл, 3Н-1,2,5-оксатіазоліл, 1,3,2-оксатіазоліл, 1,3,4-оксатіазоліл, 1,4,2-оксатіазоліл, 3Н-1,2,4-діоксазоліл, 1,3,2-діоксазоліл, 1,4,2-діоксазоліл, 3Н-1,2,3-дитіазоліл, 3Н-1,2,4-дитіазоліл, 1,3,2-дитіазоліл, 1,4,2-дитіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1Н-1,2,3-триазоліл, 1Н-1,2,4-триазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, 1Н-імідазоліл, 1Н-піразоліл, 1Н-піроліл, фураніл, тієніл, 1Н-пентазол; до 6-членних моноциклических циклів, таких як 1,2,3-оксатіазиніл, 1,2,4-оксатіазиніл, 1,2,5-оксатіазиніл, 4Н-1,3,5-оксатіазиніл, 1,4,2-оксатіазиніл, 1,4,3-оксатіазиніл, 1,2,3-діоксазиніл, 1,2,4-діоксазиніл, 4Н-1,3,2-діоксазиніл, 4Н-1,3,5-діоксазиніл, 1,4,2-діоксазиніл, 2Н-1,5,2-діоксазиніл, 1,2,3-дитіазиніл, 1,2,4-дитіазиніл, 4Н-1,3,2-дитіазиніл, 4Н-1,3,5-дитіазиніл, 1,4,2-дитіазиніл, 2Н-1,5,2-дитіазиніл, 2Н-1,2,3-оксадіазиніл, 2Н-1,2,4-оксадіазиніл, 2Н-1,2,5-оксадіазиніл, 2Н-1,2,б-оксадіазиніл, 2Н-1,3,4-оксадіазиніл, 2Н-1,3,5-оксадіазиніл, 2Н-1,2,3-тіадіазиніл, 2Н-1,2,4-тіадіазиніл, 2Н-1,2,5-тіадіазиніл, 2Н-1,2,6-тіадіазиніл, 2Н-1,3,4-тіадіазиніл, 2Н-1,3,5-тіадіазиніл, 1,2,3-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,3,5-триазиніл, 2Н-1,2-оксазиніл, 2Н-1,3-оксазиніл, 2Н-1,4-оксазиніл, 2Н-1,2-тіазиніл, 2Н-1,3-тіазиніл, 2Н-1,4-тіазиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідил, піридил, 2Н-піраніл, 2Н-тіїніл; або до біциклічних циклів, таких як 3Н-1,2,3-бензоксатіазоліл, 1,3,2-бензодіоксазоліл, 3Н-1,2,3-бензодитіазоліл, 1,3,2-бензодитіазоліл, бензофуразаніл, 1,2,3-бензоксадіазоліл, 1,2,3-бензотіадіазоліл, 2,1,3-бензотіадіазоліл, 1H-бензотриазоліл, 1,2-бензизоксазоліл, 2,1-бензизоксазоліл, бензоксазоліл, 1,2-бензизотіазоліл, 2,1-бензизотіазоліл, бензотіазоліл, 1Н-бензимідазоліл, 1Н-індазоліл, 3Н-1,2-бензоксатіоліл, 1,3-бензоксатіоліл, 3Н-2,1-бензоксатіоліл, 3Н-1,2-бензодіоксоліл, 1,3-бензодіоксоліл, 3Н-1,2-бензодитіоліл, 1,3-бензодитіоліл, 1Н-індоліл, 2Н-ізоіндоліл, бензофураніл, ізобензофураніл, 1-бензотієніл, 2-бензотієніл, 1Н-2,1-бензоксазиніл, 1Н-2,3-бензоксазиніл, 2Н-1,2-бензоксазиніл, 2Н-1,3-бензоксазиніл, 2Н-1,4-бензоксазиніл, 2Н-3,1-бензоксазиніл, 1Н-2,1-бензотіазиніл, 1H-2,3-бензотіазиніл, 2Н-1,2-бензотіазиніл, 2Н-1,3-бензотіазиніл, 2Н-1,4-бензотіазиніл, 2Н-3,1-бензотіазиніл, циннолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, ізохіноліл, хіноліл, 1Н-2-бензопіраніл, 2Н-1-бензопіраніл, 1Н-2-бензотіопіраніл або 2Н-1-бензотіопіраніл.

У конкретному варіанті здійснення цей винахід відноситься до сполуки, яку описано вище, де R являє собою групу формули:

де А являє собою необов'язково заміщене насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, які обрані з Ν, Ο і S. Формула охоплює, наприклад, такі біциклічні кільця, які згадані в переліку вище. Замісники на фрагменті А можуть являти собою один або декілька замісників, обраних з водню, галогену, ціано-, нітрогрупи, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкілу, С1-6-алкокси-, С1-6-алкілтіо-, гідроксигрупи, гідрокси-С1-6-алкілу, трифторметилу, трифторметилсульфонілу, С1-6-алкілсульфонілу, аміно-, С1-6-алкіламіно-, ди-(С1-6-алкіл)аміногрупи, ацилу й амінокарбонілу.

Кислотно-адитивними солями сполук за цим винаходом є фармацевтично прийнятні солі, одержані при взаємодії з нетоксичними кислотами. Прикладами таких органічних солей є солі малеїнової, фумарової, бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, р-амінобензойної, глутамінової, бензолсульфонової та теофіліноцтової кислот, а також утворені з 8-галогентеофілінами, наприклад, 8-бромотеофіліном. Прикладами адитивних солей неорганічної кислоти за винаходом є солі хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної та азотної кислот.

Фармацевтичні композиції цього винаходу або композиції, одержані згідно з цим винаходом, можуть вводитися будь-яким придатним шляхом, наприклад, перорально у виді таблеток, капсул, порошків, сиропів тощо або парентерально у виді розчину для ін'єкцій. Для одержання подібних композицій можуть застосовуватися добре відомі в даній галузі способи, і можуть застосовуватися будь-які фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі, наповнювачі й інші добавки, які звичайно застосовуються в даній галузі.

Сполуки згідно з винаходом зручно вводити в одиничній дозованій формі, що містить зазначені сполуки в кількості від 0,01 до 100мг .

Сумарна добова доза звичайно складає від приблизно 0,05 до 500мг , і найбільш переважно вона складає від приблизно від 0,1 до 50мг активної сполуки за винаходом.

Сполуки за винаходом можуть бути одержані наступним чином:

a) відновленням амідної групи сполуки формули II:

(II)

де R, R1, R2, R3, X й пунктирна лінія є такими, як визначено вище;

b) відновним алкілуванням аміну формули III за допомогою альдегіду формули IV:

(III)

(IV)

де R, R1, R2, R3, X й пунктирна лінія є такими, як визначено вище;

с) відновленням подвійного зв'язку в тетрагідропіридинільному кільці в похідних формули V:

(V)

де R, R1, R2, R3, X й пунктирна лінія є такими, як визначено вище.

Відновлення у відповідності зі способом а) переважно проводять в інертному органічному розчиннику, такому як діетиловий ефір або тетрагідрофуран, у присутності алану або алюмогідриду літію при температурі від 0°С до температури дефлегмації. Вихідні сполуки формули (II) звичайно готують шляхом сполучення аміну формули (III) з відповідним чином заміщеною індолілкарбоновою кислотою стандартними способами через хлорангідрид карбонової кислоти, активовані складні ефіри або шляхом використання карбонових кислот у комбінації зі зв'язувальним реагентом, таким як, наприклад, дициклогексилкарбодіімід. Аміни формули (III) або є комерційно доступними або можуть бути отримані за стандартними описаними в літературі способами [див., наприклад, J. Мed. Сhem., 1991, 34, 2014-2023; J. Мed. Chem., 1998, 41, 658-667]. 3-(Піперидин-4-іл)-1Η-індоли і (3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-1Н-індоли описані в літературі [див., ЕР-А1-465398].

Відновлення у відповідності зі способом b) проводять за стандартною методикою в одній судині, наприклад, використовуючи відновне амінування амінів формули (III) і альдегідів формули (IV). Вихідні сполуки формули (IV) і відповідним чином заміщені індолілкарбонові кислоти є комерційно доступними або можуть бути синтезовані способами, описаними в літературі або в стандартних публікаціях, таких як Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York, при реакційних умовах, які є стандартними і придатними для таких реакцій.

Відновлення подвійного зв'язку у відповідності зі способом с) звичайно проводять шляхом каталітичного гідрування при низькому тиску (менше 3атм) в апараті Пара або за допомогою відновлювальних агентів, таких як диборан або похідні борної кислоти, одержувані in situ з NaBH4 у трифторооцтовій кислоті, в інертних розчинниках, таких як тетрагідрофуран (ТГФ), діоксан або діетиловий ефір.

Температури плавлення були визначені на приладі Büchi SMP-20, і вони не корегувалися. Аналітичні дані РХ-МС отримували за допомогою приладу РЕ Sciex АРІ і 50ЕХ, постаченим джерелом іонного розпилення і РХ системою Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Рідинну хроматографію (РХ) проводили (колонка С18 4,6´30мм із розміром часток 3,5мкм) елююванням з лінійним градієнтом сумішшю вода/ацетонітрил/трифторооцтова кислота (градієнт від 90:10:0,05 до 10:90:0,03) протягом 4 хвилин при 2мл/хв. Чистота визначалася інтеграцією У Φ сліду (254нм). Час затримки Rt виражали в хвилинах.

Мас-спектри одержували методом перемінного сканування для одержання інформації про молекулярну вагу. Молекулярний іон, МН+, одержували при низькій вихідній напрузі (5-20 В) і фрагментуванням при високій вихідній напрузі (100-200 В).

Препаративне РХ-МС-розподілення проводили на тому ж апараті. Умови РХ (колонка С18 20´50мм із розміром часток 5 мкм) являли собою елюювання з лінійним градієнтом сумішшю вода/ацетонітрил/трифторооцтова кислота (градієнт від 80:20:0,05 до 5:95:0,03) протягом 7 хвилин при 22,7мл/хв. Фракційний збір проводили за допомогою MC-детектування розгалуженого потоку.

Спектри 1H ЯМР реєстрували при 500,13МГц на апараті Bruker Avance DRX500 або при 250,13МГц на апараті Bruker АС 250. У якості розчинників використовували дейтеровані хлороформ (99,8% D) або диметилсульфоксид (99,9% D). Як внутрішній стандарт використовували TMS. Величини хімічних зсувів виражали в м.ч. (млн-1). Для позначення різних ЯМР сигналів використовували наступні абревіатури: с= синглет, д= дублет, т= триплет, кв- квартет, квін= квінтет, г= гептет, дд= дублет дублетів, дт- дублет триплетів, дкв= дублет квартетів, тт= триплет триплетів, м= мультиплет. ЯМР сигналами, що відповідають кислотним протонам, звичайно зневажали. Для хроматографії на колонках використовували силікагель типу Kieselgel 60, 230-400 меш за ASTM. Для іонообмінної хроматографії використовували наступний матеріал: SCX, 1г Varian Mega Bond Elutâ, Chrompack cat. №220776). SCX-Колонки перед використанням попередньо кондиціювали за допомогою 10%-ного розчину оцтової кислоти в метанолі (3мл).

Приклади

1a, 5-[[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол

У сухому ТГФ (20мл) розчиняють індол-5-карбонову кислоту (1,62г). Додають карбонілдіімідазол (1,62г) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 60 хвилин. Додають однією порцію 4-(4-хлорфеніл)піперазин (1,9г), розчинений у сухому ТГФ (20мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 5 годин. Розчинник випаровують у вакуумі, тверду речовину, яка залишається, розчиняють у EtOAc (400мл), промивають 10% водним розчином карбонату натрію (100мл), 1Μ оцтовою кислотою (100мл), соляним розчином (100мл), сушать (MgSO4), випаровують у вакуумі й одержують білу тверду речовину (2,3г). Тверду речовину розчиняють у сухому ТГФ (40мл) і потім по краплях додають до охолодженого розчину алану в ТГФ (готують обережним додаванням 0,6г концентрованого сірчаної кислоти до суспензії 0,47г алюмогідриду літію в 20мл сухого ТГФ). Суміш перемішують при 15°С протягом 2 годин, реакцію гасять додаванням води (1мл), концентрованого розчину NaOH (0,5мл) і води (2мл). Білий осад відфільтровують і ТГФ видаляють у вакуумі, одержують продукт у вигляді білої твердої речовини. Після перекристалізації з MeCN одержують 1,8г 5-[[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індолу у вигляді білих кристалів. Т. пл. 175-176°С. Елементний аналіз (С19H20СlN3), обчислено, %: С 70,04, Η 6,19, Ν 12,90. Знайдено, %: С 69,94, Η 6,25, Ν 12,90. 1H ЯМР (ДМСО-d6): 3,10 (м, 4Η); 3,40 (м, 4Н); 3,50 (с, 2Н); 6,40 (с, 1Н); 6,90 (д, 2Н); 7,10 (д, 1Н); 7,21 (д, 2Н); 7,30 (м, 2Н); 7,45 (с, 1Н).

Наступні сполуки одержують аналогічним чином:

1b, 5-[[4-(5-індол)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол

1Н ЯМР (ДМСО-d6): 2,55 (м, 4Н); 3,00 (м, 4Н); 3,50 (с, 2Н); 6,25 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н); 6,85 (м, 1Н); 6,95 (м, 1Н); 7,05 (м, 1Н); 7,20 (м, 3Н); 7,30 (м, 2Н); 7,45 (с, 1Н); 10,80 (с, 1Н);11,00 (с, 1Н).

1с, 5-[[4-(4-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол

1Н ЯМР (ДМСО-d6): 2,60 (м, 4Н); 3,10 (м, 4Н); 3,60 (с, 2Н); 3,70 (с, 3Н); 6,40 (с, 1Н); 6,80 (д, 2Н); 6,90 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н); 7,30 (м, 2Н); 7,45 (м, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

1d, 5-[[4-фенілпіперазин-1-іл]метил]-1Н-індол

1Н ЯМР (ДМСО-d6): 2,60 (м, 4Н); 3,10 (м, 4Н); 3,60 (с, 2Н); 6,35 (с, 1Н); 6,75 (м, 1Н); 6,90 (м, 2Н); 7,05 (м, 1Н); 7,15 (м, 2Н); 7,35 (м, 2Н); 7,45 (с, 1Н); 11,00 (с, 1Н).

1е, 5-[[4-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-ілметил]-1Н-індол

1Н ЯМР (ДМСО-d6): 2,45 (м, 2Н); 2,65 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н); 3,60 (с, 2Н); 6,20 (м, 1Н), 6,40 (с, 1Н); 7,10 (м, 1Н); 7,30-7,40 (м, 4Н); 7,40-7,50 (м, 3Н); 11,00 (с, 1Н).

1f, 6-[[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол

1Н ЯМР (ДМСО-d6): 2,55 (м, 4Н); 3,10 (м, 4Н); 3,60 (с, 2Н); 6,40 (с, 1Н); 6,90 (д, 2Н); 7,10 (д, 1Н); 7,20 (д, 2Н); 7,30 (м, 2Н); 7,45 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

1g, 6-[[4-(4-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол

1Н ЯМР (ДМСО-d6): 2,55 (м, 4Н); 3,00 (м, 4Н); 3,60 (с, 2Н); 3,70 (с, 3Н); 6,40 (с, 1Н); 6,80 (д, 2Н); 6,90 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н); 7,30 (м, 2Н); 7,45 (м, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

1h, 5-[[4-(4-фторфеніл)піперидин-1-іл]метил]-1Н-індол

1Н ЯМР (ДМСО-d6): 1,60 (м, 2Н); 1,70 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н); 2,95 (м, 2Н); 3,50 (с, 2Н), 6,40 (с, 1Н); 7,10 (м, 3Н); 7,30-7,40 (м, 4Н); 7,45 (м, 1Н); 11,00 (с, 1Н).

1i, 6-[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-ілметил]-1-метил-1Н-індол

1Н ЯМР (ДМСО-d6): 2,55 (м, 4Н); 3,10 (м, 4Н); 3,60 (с, 2Н); 3,70 (с, 3Н), 6,40 (с, 1Н); 6,90 (д, 2Н); 7,10 (д, 1Н); 7,20 (д, 2Н); 7,30 (м, 2Н); 7,45 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

1j, 6-[4-(4-фторфеніл)піперидин-1-ілметил]-1Н-індол

1Н ЯМР (ДМСО-d6): 1,60 (м, 2Н); 1,70 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н); 2,95 (м, 2Н); 3,50 (с, 2Н), 6,40 (с, 1Н); 6,95 (д, 1Н), 7,10 (м, 2Н); 7,30-7,40 (м, 4Н); 7,45 (м, 1Н); 11,00 (с, 1Н).

1k, 5-[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-ілметил]-1-метил-1Н-індол

1Н ЯМР (ДМСО-d6): 2,55 (м, 4Н); 3,10 (м, 4Н); 3,60 (с, 2Н); 3,70 (с, 3Н), 6,40 (с, 1Н); 6,90 (д, 2Н); 7,10 (д, 1Н); 7,20 (д, 2Н); 7,30 (м, 1Н); 7,40 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

1І, 5-[4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-ілметил]-1Н-індол

1Н ЯМР (ДМСО-d6): 2,55 (м, 4Н); 3,10 (м, 4Н); 3,60 (с, 2Н); 6,40 (с, 1Н); 6,90 (д, 2Н); 7,10 (д, 1Н); 7,20 (д, 2Н); 7,30 (м, 1Н); 7,40 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

Наступні сполуки також можуть бути одержані згідно з цим винаходом:

5-[[4-(4-фторфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол,

5-[[4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл]метил]-1Н-індол,

5-[[4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол,

5-[[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол,

5-[[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол,

5-[[4-(3,4-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол,

5-[[4-(4-бромфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол,

5-[[4-(4-йодфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол,

5-[[4-(4-гідроксифеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол,

5-[[4-(2-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол,

5-[[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол,

5-[[4-(3,4-диметоксифеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол,

5-[[4-(4-метилфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол,

5-[[4-(4-метилфеніл)піперидин-1-іл]метил]-1Н-індол,

6-[[4-(4-метилфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол,

6-[[4-(4-метилфеніл)піперидин-1-іл]метил]-1Н-індол,

5-[[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1-метил-1Н-індол,

6-[[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]метил]-1-метил-1Н-індол,

5-[[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл)піперазин-1-іл]метил]-1Н-індол.

Фармакологічне тестування

Сполуки цього винаходу випробували за добре відомими і відтворними способами. Тести були наступними.

Інгібування зв'язування [3H]YM-09151-2 з D4.2-рецепторами

За допомогою цього методу в умовах in vitro визначають інгібування лікарськими засобами зв'язування [3H]YM-09151-2 (0,06нМ) з мембранами клонованих D4.2-дофамінових рецепторів людини, експресованих у СНО-клітинах. Модифікований метод від NEN Life Science Products, Inc., сертифікат технічних даних РС2533-10/96.

Інгібування зв'язування [3Н]спіперону з D2-рецепторами

Сполуки вивчали на предмет спорідненості у відношенні D2-дофамінового рецептора за допомогою визначення їхньої здатності інгібувати зв'язування [3Н]спіперону з D2-рецепторами за способом, описаним [Hyttel et аl., J. Neurochm. 1985, 44, 1615].

Отримані результати представлені нижче в таблиці 1:

Таблиця 1

Рецептор

D2-peuenTop IC50 (нМ)

D4-рецептор IC50 (нМ)

1а

1700

7,5

1b

1000

<50/89

1с

>10000

25

1d

940

31

1е

190

1,4

1f

>10000

1g

>10000

9,1

Установлено, що випробувані сполуки ефективно інгібують зв'язування міченого тритієм YM-09151-2 з D4-дофаміновими рецепторами.

Сполуки також випробувані за допомогою функціонального аналізу, описаного [Gazi at al., Br. J. Pharwacol. 1999, 128, 613-629]. У цьому тесті показано, що сполуки є частковими агоністами або антагоністами D4-дофамінових рецепторів.

Установлено, що сполуки не мають значної спорідненості або мають тільки слабку спорідненість до D2-дофамінового рецептора.

Таким чином, сполуки цього винаходу вважаються придатними для лікування психозів, позитивних симптомів шизофренії, порушень пізнавальної здатності, ADHD і дискінезії, яка є результатом лікування хвороби Паркінсона за допомогою L-ДОФА.

Зокрема, сполуки цього винаходу вважаються корисними при лікуванні позитивних симптомів шизофренії без викликання екстрапірамідних побічних ефектів.

Приклади рецептур

Фармацевтичні препарати за цим винаходом можна одержати за способами, звичайно застосовуваними в цій галузі.

Наприклад, таблетки можна одержати, змішуючи активний інгредієнт зі звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами, з наступним пресуванням суміші в звичайній таблетувальній машині. Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають: кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камеді й подібні речовини. Можна використовувати будь-які інші ад'юванти або добавки, які звичайно застосовують для таких цілей, такі як барвники, ароматизатори, консерванти тощо, за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами.

Розчини для ін'єкцій можна одержати, розчиняючи активний інгредієнт і можливі добавки в частині розчинника для ін'єкцій, переважно в стерильній воді, після чого розчин доводять до необхідного об'єму, стерилізують і вводять у ампули або пляшечки. Можна використовувати будь-які прийнятні добавки, які звичайно застосовуються в цій галузі, такі як засоби для досягнення ізотонічності, консерванти, антиоксиданти тощо.

Типовими прикладами рецептур цього винаходу є наступні:

1) Таблетки, що містять 5,0мг сполуки цього винаходу в розрахунку на вільну основу:

Сполука 1а або 1b

5,0мг

Лактоза

60мг

Кукурудзяний крохмаль

30мг

Гідроксипропілцелюлоза

2,4мг

Мікрокристалічна целюлоза

19,2мг

Натрієва сіль кроскармелози типу А

2,4мг

Стеарат магнію

0,84мг

2) Таблетки, що містять 0,5мг сполуки цього винаходу в розрахунку на вільну основу:

Сполука 1а або 1b

0,5мг

Лактоза

46,9мг

Кукурудзяний крохмаль

23,5мг

Повідон

1,8мг

Мікрокристалічна целюлоза

14,4мг

Натрієва сіль кроскармелози типу А

1,8мг

Стеарат магнію

0,63мг

3) Сироп, що містить на мілілітр:

Сполука 1а або 1b

25мг

Сорбіт

500мг

Гідроксипропілцелюлоза

15мг

Гліцерин

50мг

Метилпарабен

1мг

Пропілпарабен

0,1мг

Етанол

0,005мл

Ароматизатор

0,05мг

Натрієва сіль сахарину

0,5мг

Вода

до 1мл

4) Розчин для ін'єкцій, що містить на мілілітр:

Сполука 1а або 1b

0,5мг

Сорбіт

5,1мг

Оцтова кислота

0,05мг

Натрієва сіль сахарину

0,5мг

Вода

до 1мл