Спосіб одержання ін`єкційного розчину 1-(орто-хлорфеніл)-1-(пара-хлорфеніл)-2,2-дихлоретану (хлодитану), який є інгібітором функції кори надниркових залоз

Спосіб одержання ін'єкційного розчину 1(орто-хлорфеніл)-1-(пара-хлорфеніл)-2,2дихлоретану (хлодитану), що є інгібітором функції кори надниркових залоз, який відрізняється тим, що як розчинник діючої речовини застосовують суміш розчинників для ін'єкцій – пропіленгліколь, етанол, N,N-диметилацетамід у співвідношенні 7:2:1, причому спочатку діючу речовину розчиняють у N,N-диметилацетаміді, окремо розчиняють пропіленгліколь в етанолі, розчини змішують в асептичних умовах, стерилізують і розливають у флакони. (19) (21) a201006492 (22) 28.05.2010 (24) 10.05.2011 (46) 10.05.2011, Бюл.№ 9, 2011 р. (72) БАЛЬОН ЯРОСЛАВ ГРИГОРОВИЧ, РЕЗНІКОВ ОЛЕКСАНДР ГРИГОРОВИЧ, ТРОНЬКО МИКОЛА ДМИТРОВИЧ, СІМУРОВ ОЛЕКСІЙ ВОЛОДИМИРОВИЧ, ВАКУЛЕНКО ЛІДІЯ ІВАНІВНА, ТОЧІЛКІНА ЛІДІЯ МИХАЙЛІВНА (73) ДЕРЖАВНА УСТАНОВА "ІНСТИТУТ ЕНДОКРИНОЛОГІЇ ТА ОБМІНУ РЕЧОВИН ІМ. В.П. КОМІСАРЕНКА АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ", БАЛЬОН ЯРОСЛАВ ГРИГОРОВИЧ, ТРОНЬКО МИКОЛА ДМИТРОВИЧ 3 подразнює слизову оболонку травного каналу і порушує функцію печінки. Крім того курс лікування є високовартісним. Запатентованої лікарської ін'єкційної форми препарату з адренокортиколітичною активністю та способу її отримання не виявлено. В основу даного винаходу поставлена задача розробити спосіб одержання ін'єкційного розчину 1-(орто-хлорфеніл)-1-(пара-хлорфеніл)-2,2дихлоретану (хлодитану), який є інгібітором функції кори надниркових залоз шляхом підбору розчинників діючої речовини, які дозволені Державною фармакопеєю України для створення ін'єкційних форм, що дозволяє створити розчинну форму, яка не викликає емболії судин. Даний спосіб є менш витратним, а терапевтична ефективність досягається меншою у 8-10 разів кількістю діючої речовини, що значно здешевлює лікування. Поставлена задача досягається тим, що в способі, який включає одержання препарату з діючою речовиною 1-(орто-хлорфеніл)-1-(парахлорфеніл)-2,2-дихлоретан (хлодитан) згідно з даним винаходом, як розчинник діючої речовини застосовують суміш розчинників для ін'єкцій – пропіленгліколь : етанол : N,N-диметилацетамід у співвідношенні 7:2:1, причому спочатку діючу речовину розчиняють у N,N-диметилацетаміді, окремо розчиняють пропіленгліколь в етанолі, розчини змішують в асептичних умовах, стерилізують і розливають у флакони. До даного рішення автори прийшли, досліджуючи фізико-хімічні властивості хлодитану, дію суміші розчинників на діючу речовину та розчину діючої речовини на вміст 11гідроксикортикостероїдів (11-ГОКС) у собак. При отриманні розчину хлодитану, і особливо розчину, придатного для внутрішньовенного застосування, виникає ряд проблем, викликаних чутливістю препарату до хімічного і фізичного впливу. Хлодитан нерозчинний у воді і легко випадає в осад з водних розчинів. Випадання осаду у внутрішньовенних розчинах надзвичайно небезпечне, оскільки речовина у вигляді часток може закупорювати кровоносні судини. Було виявлено, що він легко розчинний у N,N-диметилацетаміді, розчинний в етанолі, помірно розчинний у пропіленгліколі і що комбінація даних розчинників є найкращою у співвідношенні пропіленгліколь:етанол: N,Nдиметилацетамід (в мл) 7:2:1. Дане співвідношення викликане гранично допустимими концентраціями даних розчинників при створенні ін'єкційних форм, хімічною стабільністю стерильного розчину хлодитану протягом 2 років, а також тим, що при концентрації 50 г/л препарату в даному розчині не закупорюються кровоносні судини. Ін'єкційний розчин 1-(орто-хлорфеніл)-1-(парахлорфеніл)-2,2-дихлоретану (хлодитану), отриманий за даним способом для парентерального введення, наприклад внутрішньовенного, забезпечує ряд переваг, включаючи наступні: - терапевтичний ефект наступає значно швидше при внутрішньовенному введенні препарату, причому він виникає при 7-10-кратному зменшенні кількості діючої субстанції; 94543 4 - терапевтичну відповідь можна проконтролювати, вводячи лікарський препарат парентерально, що забезпечує точність дозування; - лікарський препарат може бути введений пацієнтові парентерально в тих випадках, коли він не може бути введений перорально внаслідок несвідомого стану пацієнта або по причині інактивації або відсутності всмоктування в кишковому тракті; - зменшує побічну дію, оскільки зникає необхідність використання високих доз (250-300 г) препарату при пероральному його використанні. Наводимо детальний опис способу одержання ін'єкційного розчину 1-(орто-хлорфеніл)-1-(парахлорфеніл)-2,2-дихлоретану (хлодитану). Хлодитан при кімнатній температурі являє собою білий кристалічний порошок без запаху. Розчин препарату одержують, розчиняючи 50 г хлодитану в 100,0 мл N,N-диметилацетаміду, а 700,0 мл пропіленгліколю змішують в стерильній ємкості з 200,0 мл етанолу. Розчини об'єднують і одержаний загальний розчин стерилізують в автоклаві. Стерильний розчин в асептичних умовах розливають в 5 мл, 10 мл, 20 мл флакони для ін'єкцій і закривають гумовими кришками. Термін придатності 2 роки при 20-25 °С. Терапевтично ефективна кількість хлодитану (50 г/л), включеного в композицію відповідно до даної корисної моделі, відповідає хімічній і фізичній стабільності при тривалому зберіганні при кімнатній температурі без світла. Кількість хлодитану, що включається в розчин становить терапевтично ефективну кількість. Вона залежить також від гострої токсичності розчинної форми хлодитану та розчинників. Згідно з класифікацією речовин за токсичністю [Доклінічні дослідження лікарських засобів: методологічні рекомендації. За ред. Стефанова О.В.- К.: Авіцена, 2001. - 528 с.] розчин для ін'єкцій хлодитану належить до IV класу токсичності, тобто до малотоксичних речовин (ЛД50 становить 460 мг/кг) і є безпечним при терапевтичному застосуванні. Доказом блокуючої дії даного розчину на функціональну активність надниркових залоз служить зменшення концентрації 11-ГOKC в плазмі крові, яку визначали флюорометричним методом на спектрофотометрі "Hitachi MDF-4" (фірма "Hitachi", Японія) з використанням як стандарту кристалічного кортизолу (фірма "Reanal", Угорщина). Досліди проводили на 4 безпорідних собакахсамцях вагою (10 + 0,3) кг, які були розділені на дві групи. Собаки першої групи (2 собаки) слугували контролем, їм внутрішньовенно вводили 1 мл (25 у.о.) синактену (синтетичного АКТГ) для стимуляції синтезу 11-ГОКС і через годину - 10 мл суміші розчинників. Як показали експерименти, внутрішньовенне введення розчинників майже не впливає на вміст 11-ГОКС в плазмі крові. З собаками другої групи проводили такі самі досліди, що і з першою групою, тільки замість 10 мл розчинників вводили однократно і трикратно 10 мл розчину хлодитану. Результати досліджень наведені в таблиці. 5 94543 6 Таблиця Вплив розчину хлодитану (однократне і трикратне введення) на вміст 11-ГОКС (нмоль/л) в плазмі крові собак Умови досліду Фон - забір крові (5 мл), визначення вмісту 11-ГОКС Введення 1 мл ( 25 у.е.) синактену і через 1,5 год. забір крові (5 мл) і визначення вмісту 11-ГОКС Введення 10 мл розчину хлодитану і через 1,5 год. забір крові (5 мл) і визначення вмісту 11-ГОКС, введення 10 мл розчину хлодитану на другий день, введення 10 мл розчину хлодитану на третій день Забір крові (5 мл) через добу і визначення вмісту 11-ГОКС Введення синактену 1 мл ( 25 у.е.) і через 1,5 год. забір крові (5 мл) і визначення вмісту 11-ГОКС Як видно з таблиці, одноразове внутрішньовенне введення 10 мл (5 %) розчину хлодитану зменшує вміст 11-ГОКС в 1,5 рази, а трикратне - в 3,5 рази. Таким чином, одержуваний за заявленим способом ін'єкційний розчин 1-(орто-хлорфеніл)-1 Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Концентрація 11-ГОКС в плазмі крові, нмоль/л (середні значення) Однократне ввеТрикратне введення дення 405 794 593 905 309 125 252 (пара-хлорфеніл)-2,2-дихлоретану (хлодитану), який є інгібітором функції кори надниркових залоз, є стабільним та доступним, а терапевтична ефективність досягається меншою у 8-10 разів кількістю діючої речовини, що значно здешевлює лікування. Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601