Морфолінію 2-((3-(морфолінометилен)-4-метил-4н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)ацетат, що виявляє актопротекторну активність

Реферат: 1. Об'єкт винаходу: морфолінію 2-((3-(морфолінометилен)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-5іл)тіо)ацетат, що проявляє актопротекторну активність. 2. Галузь застосування: фармацевтична хімія, фармація, медицина. 3. Суть винаходу: морфолінію 2-((3-(морфолінометилен)-4-метил4Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)ацетат, що містить морфолінометиленовий замісник за С5положенням ядра 1,2,4-триазолу, метильний радикал за N4-положенням ядра 1,2,4-триазолу, залишок оцтової кислоти, зв'язаний з ядром 1,2,4-триазолу атомом сульфуру, та катіоном морфолінію. 5. Технічний результат: Здатність до прояву актопротекторної активності, добра розчинність у воді та доступна методика синтезу. UA 112274 C2 (12) UA 112274 C2 UA 112274 C2 5 10 Винахід стосується фармацевтичної хімії, фармації та медицини, і може бути використаний у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських препаратів, які мають у своєму складі ядро 1,2,4-триазолу і можуть бути використані для стимуляції фізичної працездатності. Надмірні фізичні та нервово-психічні перевантаження зумовлюють зміни у фізіологічному та психічному станах працівника, призводять до розвитку втоми та перевтоми. Втома - це сукупність тимчасових змін у фізіологічному та психологічному стані людини, які з'являються внаслідок напруженої чи тривалої праці і призводять до погіршення її кількісних і якісних показників, нещасних випадків. Втома буває загальною, локальною, розумовою, зоровою, м'язовою тощо. Оскільки організм - єдине ціле, то межа між цими видами втоми умовна і нечітка. Вирішенням цієї проблеми є використання сучасних препаратів актопротекторів. Прототипом речовин, що заявляються, є препарат "Рибоксин" формули: O N CH2OH O OH 15 20 25 N N N OH , що використовується як метаболічний засіб (Машковский М.Д. Лекарственные средства. X.: Торсинг, 2002. - Т. 2. - 608 с. (С. 165-166)). Суттєві ознаки прототипу і винаходу, що збігаються, є такі: - в структурі прототипу і корисної моделі присутні групи C-N, C=N. - наявність в структурі нітрогенвмісних гетероциклів. Винахід у порівнянні з прототипом значно активніше проявляє актопротекторну активність. В основу винаходу поставлено задачу створення нових біологічно активних сполук на основі похідних 1,2,4-триазол-3-тіолу, що проявляють актопротекторну активність і можуть застосовуватись як діюча речовини при створенні оригінальних лікарських засобів. Поставлена задача вирішується тим, що створено нове похідне 1,2,4-триазолу, яке проявляє актопротекторну дію: морфолінію 2-((3-(морфолінометилен)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)ацетат, який містить морфолінометиленовий замісник за С5-положенням ядра 1,2,4-триазолу, метильний радикал за N4-положенням ядра 1,2,4-триазолу, залишок оцтової кислоти, зв'язаний з ядром 1,2,4-триазолу атомом сульфуру та катіоном морфолінію, і має формулу: O N H2 C N N N CH3 30 35 40 S H2 C H O + N H C O O . Сполуку, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-((3-(морфолінометилен)-4-метил4Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)ацетатної кислоти з морфоліном в середовищі ацетону. Приклад До 0,01 моль 2-((3-(морфолінометилен)-4метил-4Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)ацетатної кислоти (2,72 г) у 20 мл ацетону додають 0,01 моль морфоліну (0,87 г). Поступово нагрівають до розчинення осаду та залишають на 3 хв. Утворюється осад, який відфільтровують. Для аналізу сполука очищена перекристалізацією з і-пропанолу. Кристалічна речовина білого кольору з Тпл. 136-138 °C, добре розчинна у воді, малорозчинна у метанолі, н-пропанолі, н-бутанолі та в неполярних розчинниках. Вихід морфолінію 2-((3-(морфолінометилен)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)ацетат складає 86 %. Вираховано: С - 46,78 %, Н - 7,01 %, N-19,48 %, S-8,92 %. Знайдено: С - 46,99 %, Н - 7,03 %, N-19,50 %, S-8,90 %. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C-S-групи при 699 см , -1 -1 симетричні (1409 см ) і асиметричні (1549 см ) смуги коливання -СОО-групи. 1 UA 112274 C2 5 10 15 20 Дослідження виконані на статевозрілих білих нелінійних щурах обох статей масою 107-246 г. Щури отримані з розплідника ДУ "Інститут фармакології і токсикології" АМН України. Тварини утримувалися на стандартному раціоні харчування, при природному світловому режимі "деньніч". Дослідних тварин розподілили на контрольну групу (тваринам вводили фізіологічний розчин), референс-групу (еталон порівняння - Inosinum (Рибоксин Дарниця")) та дослідна група (тваринам вводили досліджувану сполуку). Актопротекторну активність нового похідного 4-R-3-(морфолінометилен)-1,2,4-триазол-5тіолу вивчали за допомогою методу "примусового занурення" дослідних тварин у воду з навантаженням у 10 % від маси тіла тварини. Тягар закріплювали біля основи хвоста щура, а піддослідна тварина плавала до повного виснаження, яке фіксувалося після 10-секундного занурення під воду. Щурів занурювали поодинці в ємкість великого розміру, в якому висота шару води складала не менше 60 см, а температура води при цьому складала 25-27 °C. Досліджувану сполуку, а також еталон порівняння - рибоксин, вводили внутрішньочеревинно за 20 хвилин до початку занурення в дозі 100 мг/кг. Час запливу реєстрували в секундах. Також, для порівняння використовували контрольну групу тварин, яким внутрішньочеревинно за 20 хвилин до занурення вводили фізіологічний розчин. Результати досліджень опрацьовані статистичними методами аналізу на персональному комп'ютері з використанням, у тому числі, програми Microsoft Office Excel (офісний пакет ® ® програми Microsoft Office 2010 ) та STATISTICA v 10.0 (Statsoft) [5, 8]. Розраховували середні арифметичні (М) та стандартні похибки середньої (±m). Статистична значимість міжгрупових відмінностей за даними експериментів встановлювали за допомогою t-критерію Стьюдента. Використовували 3 рівня статистичної значущості відмінностей результатів досліджень - р