Спосіб одержання твердої лікарської форми

1. Способ получения твердой лекарственной формы путем измельчения лекарственного средства, смешивание с наполнителями и формование с мес и в готовую форму, отлич а ю щ и й с я тем, что 2-фенил-1,2-бензизоселеназол-3(2Н)-она, используемое соединение измельчают или просеивают до среднего размера час тиц менее 10 микрон. 2. Спос об по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что использу емое соединение измельчают пу тем размола или рассева до час тиц размером от 0,5 до 10 микрон. С > Изобретение относ ится к химико-фармацевтической промышленнос ти и касается получения тверд ой лекарс твенной формы. Целью изобретения является повышение биодос тупнос ти труднорас творимого в воде соед инения 2-фенил-1,2-бензизоселеназол-3(2Н)-она (EBSELEN). EBSELEN является извес тным веществом и может изготавливаться по с пос обу Р . В е б е ра и М. Р с пс он а (P . V e b er u n d M.Renson, Bulletin de la Soc. Chfm. de France, (7.6) 1124-1126) посредством обмена 2-метилселено-М-фенилбензамида с пятихлорис тым фос фором и пос лед у ющ им гид ролизом. EBSELEN-препараты могу т использоваться для лечения многих заболеваний, как, например, д ля про филак тики и терапии инфек ционных заболеваний, для терапии злокачественных опухолей, для стимуляции иммунной сис темы или при болезнях недос таточнос ти с е ле на. Сл ед у е т о тме ти ть антиартериосклеротические и уменьшающие интенсивнос ть воспаления спойства для ле чения ревматических заболеваний. К роме того, EBSELEN пригод ен для лечения заболеваний, которые вызываются повреждением к ле тк и по п р ич ин е п ов ыш е н но го образования активных кислородных метаболитов, как, например, повреждения печени, инфаркт миокарда, псориаз и лучевые поражения. Широкому спек тру дейс твия препятс твует незначительная водорас творимос ть EBSELEN вс ледс твие э того неблагоприятная биодос тупнос ть. Задачей нас тоящ его изобретения является создание твердых лекарственных форм EBSELEN, облад ающих улучшенной биологической усвояемос тью. Тве рд ые л ек арс тве н ны е фо р м ы EBSELEN, соглас но нас тоящ ему изобретению, характеризуютс я тем, что они сод ержат EBSELEN в микронизированной форме со сред ним диаметром час тиц EBSELE N частиц менее 10 цм предпочтительно между 10 и 0, 5 /дп. ю о 4 СО О 12648 Биодос тупнос ть характеризуется преж де вс его количес твом активного вещес тва, попавшего пос ле применения лекарс твенной формы в кровообращение. Для проверки биодос тупнос ти ис пользуются в целом кривые уровня сод ержания в крови. Пред посылкой для э того является то, что лекарс тв ен но е в ещ ес тв о и л и ре л ев ан тн ые метаболиты в крови обнаруживаютс я химико-аналитическим с пос обом, и что у ровень в крови и терапевтическая э ффективнос ть лекарственного вещества находится в определенном отнош ении. Сравниваютс я площади под кривыми завис имос ти изменения концентрации в (плазме) крови во времени (AVC = arc ander curve). Площадь под кривой соответс твуе т количес тву лекарственного вещес тва, которое дос тигает сис темной циркуляции, в завис имос ти о т объ ема, в ко то ром ом о распред еляется, и конс танты скорос ти выведения (метаболизм и выделение). Для х арактерис тики биод ос ту пнос ти привлекаются с ледующие параметры: - площадь под кривой изменения уров ня в крови (AVC); - максимальный уровень в крови, Стах; - время д ос тижения макс имального УРОВНЯ В КрОВИ, Ттах. При исследованиях уровня в крови при одинаковых дозировках на свинках оказалось, что микронизированиый EBSELEN способствует поразительному росту Оиодоступности. Получающийся при синтезе и применяющийся до настоящего времени крис таллический E BSE LE N с о с ред ней крупнос тью час тиц 70 /*т с равнивалс я с микронизированным EB SELEN с о с ред ней крупнос тью час тиц менее 10 /tm, в час тнос ти, 2/с т. EBSELEN давался натощак свинкам втвердожелатиновых капсу лах в микронизирот ванной (2 / лп) и крис аллической (7 /cm) форме в дозировке 50 мг/кг веса тела. Полученные таким образом кривые изменения концентрации в. плізме в завис имости от времени изображены на рисунке 1 и при сходном ходе показывают четкие раз личия в своих С значениях, а, следовательно, и в AVC-значениях. С помощью микронизированной формы между перг>ым и четвертым часом поело приема уровень в плазме дос тиг 4,5-5,5 мг Se/л. При EBSELE N со средней крупнос тью час тиц 70 /гт концентрация в плазме била значительно ниже и колебалась при сход ном Ттах между 1,5 и 2, 5 мг Se/ л. Через 48 часов уровни в плазме дос тигали 0 обоих случаях исходной величины. Сред ние AV C-значения (0-48 ч) обеих формулировок сос тавили 41 мг х ч/ п 70 jum - формы 61 мг х ч/п д ля 2/ mi - формы 5 Сред нее куму лятивное выделение с мочой в % дозировки - составило через 48 ч 28 для 70/mi - формы и 59 д ля 2/ mi - формы. Средний уровень в плазме повышен на фактор 2, также выделение с мочой, AVC-зна10 чение увеличено приблизительно на 50%. Но ва я м ик р о ни зи р ова н на я фо рм а EBSELEN показывает повыш енную биодоступнос ть и может применяться с большими шансами на успех для лечения многих забо15 леваний, как, например, д ля про филактики и терапии инфек ционных заболеваний, для стимулирования иммунной сис темы или при болезнях недос таточнос ти селена. Новая микронизироваиная форма отли20 чается, в час тнос ти, антиартериосклеротическими и у меньш ающими интенс ивнос ть воспаления с войс твами. Поэ тому она пригодна в особеннос ти д ля терапии ревматичес к их з а б о л ев а н ий, к ак , н а пр и ме р, 25 артрозов или хроничес кого полиартрита, для терапии печ ени, д ля лечения кожных заболеваний, таких как псориаз. Новые формулировки отличаются очень хорошей перенос имос ть ю, так к ак они неток с ич ны и в 30 противоположнос ть извес тным уменьш ающим интенс ивнос ть вос паления терапиям не пок азывают никакого образования язвы или желудочно-кишечных раздражений. Нас тоящ ее изобретение относ ится так35 же к спос обу полу чения тверд ых лекарс тве н н ых фо р м , с од е рж ащ их E B S E LE N крис таллы со средним диаметром менее 10 /mi в час тнос ти, 0,5-10/mi, например, 2/ mi. Получение применяемых соглас но изо40 бретению EBSELEN кристаллов со средним диаметром 2/mi происходит путем измельчения крис та л лов, полу ченных с ин тезом EBSELEN. Помол может производиться, например, с помощью центробежных или молот45 ковых мельниц. Путем изменения скорос ти вращения мельницы, подаваемого количества продукта и/ или продолжительнос ти помола можно получить EBSELEN с желаемой крупнос тью час тиц. Ос обенно предпочтителен 50 помол с помощью с тру йных мельниц. Изготовление лекарс твенных форм согласно изобретению происход ит обычными способами, когда микронизированные крис таллы смешивают с пригод ными вспомогательны55 ми материалами или грану лируют и из смесей или грану лятов обычными способами изготавливают твердые лекарственные формы. 12648 В качес тое тверд ых лекарс твенных форм можно предпоч тительно назвать: таблетки, пилюли, д раже п капсу лы. Нас тоящ ее изобретение относ итс я также к фармацевтическим препаратам, сод ер- 5 жащ им микронизировапные E BSE LE N. В случае фармацевтических препаратов согласно изобретению речь идет отаких препаратах для кишечного, как орального или ректального, а также парентерального введения, кото- W ры е с од ержат с амо фарма цев тичес кое активное вещество или вмес те с обычным, фармацевтическим применяемым вещес твом нос ителем. Преимущес твенно фармацев тичес кое пр иго тов лен ие ак тив ного 1 5 вещества существует в форме разовых доз, соглас ованных с желаемым применением, и как, например, таблетки, драже, капсу лы, свечи или грану ляты. Дозировка активного вещес тва сос тавляет обычно 10-2000 мг в 20 день, преимущес твенно 30-300 мг в д ень и может применятьс я в од ной дозе или нескольких час тичных дозах, преимущес твенно в 2-3 час тичных дозах в д ень. 25 Упоряд ник Замовлення 4076 6 Получение лекарственных форм согласно изобретению подробно пояс няется с ледующими примерами. П р и м е р 1. Таблетка. Микронизированный EBSELEN с о сред ним диаметром частиц 0,5 /лт 250 мг Лактоза 160 мг Коллидон 25 10 мг Кукурузный крахмал 52 мг Тальк 12 мг Указанные вещ ес тва с меш иваютс я и прессуются обычными способами. Таблетки могу т также покрываться пленк ой. П р и м е р 2. Капсула. Микронизированный EBSELE N сред ним диа метром час тиц 2 fim 100 мг Тальк 10 мг Аэросид 200 20 мг. Указан ные вещ ес тв а с меш иваю тс я, грану лиру ютс я и разливаютс я в тверд ожелатиновые капс у лы обычными с пос о бами. Техред М.Моргентал Коректор М. К ерецман Тираж Підписне Державне патентне від омс тво України, 254655,. ГСП, К иїв-53, Л ьвівська пл., 8 Відкрите акціонерне товарис тво "Патент", м. Ужгород, вул.Гаг арІна, 101