Антидіабетичний засіб “глісульфазид” для лікування інсулінонезалежного цукрового діабету

Антидіабетичний засіб для лікування інсулінонезалежного цукрового діабету, що містить діючу і допоміжні речовини та виконаний у вигляді таблеток з покриттям, який відрізняється тим, що як діючу речовину містить глісульфазид, а як допоміжні речовини - крохмаль картопляний, полівінілпі 3 нерації -клітин підшлункової залози. Поставлена задача вирішується таким чином, що антидіабетичний засіб у формі таблеток, який проявляє цукрознижуючу, антидіабетогенну дію, містить як діючу речовину глісульфазид (амідбензолсульфогидразит щавлевої кислоти), а як допоміжні речовини крохмаль картопляний, полівінілпіролідон ПВП), кальцію стеарат при співвідношенні мас.%: глісульфазид 74,2-82,0 крохмаль картопляний 6,5-7,2 полівінілпіролідон 4,2-4,6 кальцію стеарат 1,2-1,3 таблетка покрита оболонкою, що містить Kollicoat МАЕ 30 DP, поліетиленгліколь 4000, титану діоксид, тальк медичний, при наступному співвідношенні компонентів, мас.%: Kollicoat МАЕ 30 DP 0,02034 поліетиленгліколь 4000 0,00501 титану діоксид 0,00129 тальк медичний 0,00336 Заявлений засіб у формі таблеток проявляє високу цукрознижуючу, антидіабетогенну дію і може бути використаний в якості цукрознижуючого фармакологічного засобу при маніфестних формах цукрового діабету II типу, а також як антидіабетогенний препарат, що попереджує або ослаблює розвиток цукрового діабету. Діюча речовина глісульфазид згідно біохімічних досліджень [Грубник І.М., Створення нового лікарського препарату глісульфазиду цукрознижуючої дії у формі таблеток з покриттям та його дослідження - 1995г. - 22с. (Україна)] проявляє виражений гіпоглікемічний ефект та сприяє регенерації -клітин підшлункової залози. Дослідження таблеток як лікарської форми антидіабетичного засобу "Глісульфазид", що заявляється, підтвердили зазначені види активності та виявили додатково виражену імунокоригуючу дію та сприяння регенерації -клітин підшлункової залози. Терапевтичну дозу діючої речовини у складі таблетки визначено експериментальним шляхом у дослідах на тваринах. Якісний і кількісний вміст допоміжних речовин антидіабетичного засобу "Глісульфазид" визначено експериментальним шляхом, їх сукупність обумовлює як фізико-хімічні (технологічні) показники лікарської форми (таблеток) так і ступінь фармакологічної активності засобу, при цьому забезпечується стійкість лікарської форми як фармацевтичної композиції. Крохмаль картопляний відіграє у композиції роль наповнювача і обумовлює додержання вимог за масою, міцністю, розпаданням таблеток "Глісульфазид" та полегшують процес їх виготовлення. Як збільшення, так і зменшення вмісту цього компоненту відносно заявлених співвідношень негативно позначається на фізико-хімічних та фармакологічних властивостях таблеток. Кальцію стеарат як ковзна речовина при зменшеному вмісті погіршує процес виготовлення таблеток, провокуючи у обладнанні "залипання" маси для таблетування, а збільшення кількості кальцію стеарату не дозволяє одержати таблетки 17257 4 необхідної міцності. Подібне призначення має і полівінілпірролідон, що використовується в якості пластифікатора і не лише оптимізує технологічний процес виготовлення таблеток, але й разом з іншими допоміжними речовинами забезпечує одержання стійкої лікарської форми (таблетки) і сприяє збереженню і підсиленню активності діючої речовини. Для поліпшення засвоєння препарату хворими на таблетки нанесено плівкове кишково-розчинне покриття на еонові поліакрилової дисперсії Kollicoat МАЕ 30 DP. Компоненти антидіабетичного засобу, що заявляється, відомі у фармацевтичній практиці, проте саме запропонована композиція з визначеним якісним та кількісним вмістом компонентів не відома з літературних джерел. Для одержання таблеток антидіабетичного засобу "Глісульфазид" у змішувач завантажують задану кількість крохмалю картопляного, перемішують протягом 5-10 хвилин, додають діючу речовину і перемішують до однорідного стану. Суміш зволожують 10%-ним водним розчином полівінілпіролідону до рівномірного розподілу вологи. Вологу масу гранулюють на грануляторі з розміром отворів 3-4мм. Одержані гранули сушать при температурі 50-60°С до залишкової вологості 3%-4% і піддають сухому гранулюванню з використанням сітки з розміром отворів 2мм та обпудрюванню кальцію стеаратом. Одержану масу таблетують на таблеточному пресі пуансонами двояковипуклої формі діаметром 10±0,3мм. Одержують таблетки білого кольору, з гладкою, однорідною поверхнею, середньою масою 0,320г±5%. Таблетки покривають плівкообразуючою системою, що готується на основі поліакрилової дисперсії Kollicoat МАЕ 30 DP, поліетиленгліколю 4000, титану діоксида, тальку медичного. До потрібно кількості Kollicoat МАЕ 30 DP, додають воду очищену, помішуючі додають розчин поліетиленгліколю 4000, водні суспензії тальку медичного і діоксиду титану і усе ретельно перемішують. Одержану плівкоутворюючу систему наносять на таблетки в дражеровочних котлах до одержання таблетки масою 0,32г. Готові таблетки фасують в контурне осередокове упакування. Корисна модель ілюструється прикладами. Приклад 1. Варіанти складів таблеток наведені у таблиці 1. Таблетки за варіантами 1 і 2 оптимальні за фізико-хімічними показниками і мають ефективну фармакологічну дію. Вони виконані з різним дозуванням діючої речовини. Кількісний вміст компонентів допоміжних речовин за варіантами 3 і 4 не відповідає заявленим параметрам. Одержані за цими варіантами таблетки мають відхилення від технологічних і фармакологічних вимог. Низький вміст крохмалю за варіантом 3 підвищує гігроскопічність і прискорює розпадання таблеток, суттєве підвищення вмісту крохмалю картопляного за варіантом 4 погіршує розчинність таблетки. Дуже низький вміст зв'язуючого полівінілпіролідону призводить до недостатньої міцності В обох випадках як наслідок пору 5 17257 шення фізичних властивостей таблеток знижується фармакологічна активність та лікувальна дія засобу. Дослідження цукрознижуючої дії "Глісульфазид" Приклад 2. Для порівняльного аналізу цукрознижуючої дії "Глісульфазиду" та глібенкламіду проведено дослідження на мишах DBA/2J (модель низькодозового стрептозотоцинового діабету). Інсулінонезалежний цукровий діабет (ІНЗЦД) індукували внутрішньочеревним введенням мишам стрептозотоцину в дозі 50мг/кг маси тіла/день на протязі 5 днів. Після встановлення стабільного глюкозного гомеостазу, миші отримували per os одноразово діакамф в дозі 25мг/кг маси тіла та глібенкламід в дозі 5мг/кг маси тіла. Встановлено, що введення "Глісульфазиду" в максимально ефективній дозі викликало достовірне зниження глікемії через 2год. після введення і яке зберігалось на протязі 8-годинного періоду дослідження (табл. 2). При цьому, інтегральне зниження глікемії, індуковане діакамфом, суттєво не відрізнялось від індукованого глібенкламідом, дослідженим одночасно, також в максимально ефективній дозі. Дослідження антидіабетогенної дії "Глісульфазиду". Приклад 3. Порівняльний аналіз антидіабетогенної дії "Глісульфазиду" та нікотинаміду проведено на моделі неонатального стрептозотоцинового ІНЗЦД, індукованого у щурів популяції Вістар. Новонародженим щурятам внутрішньочеревно 6 вводили одноразово стрептозотоцин, а через 8 днів на стадії вираженої гіперглікемії на протязі 30 днів частина з них отримувала "Глісульфазид" в дозі 25мг/кг, частина - нікотинамід в аналогічній дозі, а третя група отримувала глібенкламід в дозі 5мг/кг маси тіла. Встановлено (табл. 3), що тривале введення щурятам "Глісульфазиду" викликало виражений антидіабетогенний ефект, що підтверджується відсутністю достовірного підвищення базального вмісту глюкози в крові, а також нормальними показниками внутрішньочеревного тесту толерантності до глюкози (ВЧТТГ), проведеного через 8 тижнів після введення стрептозотоцину. В групі щурів, які отримували нікотинамід, лише у одного щура розвинулась базальна гіперглікемія, однак середні показники базальної глікемії та ВЧТТГ не відрізнялись від контрольних. Необхідно відмітити, що глібенкламід, який в раніше наведеному прикладі проявляв подібний до "Глісульфазиду" цукрознижуючий ефект, за зазначеними показниками не попереджував діабетогенної дії стрептозотоцину. Створена фармацевтична композиція у формі таблеток антидіабетичного засобу "Глісульфазид" забезпечує оптимальне поєднання технологічних та фізико-хімічних властивостей діючої та допоміжних речовин. При цьому, допоміжні речовини позитивно впливають на виготовлення і стабільність таблеток, зберігають активність діючої речовини в композиції та крім того, сприяють профілактиці та лікуванню інсулінонезалежного цукрового діабету. Таблиця 1 Варіанти складів таблеток "Глісульфазид" Варіант 1 г 74,2 11,0 4,2 1,2 решта Компоненти Глісульфазид Крохмаль картопляний Полівінілгідролідон Кальцію стеарат Компоненти оболонки Варіант 2 г 74,2 6,5 8,7 1,2 решта Варіант З г 82,0 2,7 4,6 1,3 решта Варіант 4 г 82,0 7,2 0,1 1,3 решта Таблиця 2 Глікемія при одноразовому пероральному введенні сполук мишам DBA/2J з низькодозовим стрептозоциновим діабетом Групи Характер дії n Вихідний рівень (ммоль/л) 1 "Глісульфазид" (25мг/кг) зниження % 5 10,1±0,61 2Глібенкламід зниження % 5 10,1±0,46 3 Контрольна група 5 10,3±0,38 Після перорального введення сполуки, через: 2год. 4год. 6год. 8год. 7,1±0,50 р