Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5′-нітроуридил-1′-)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями

Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил2-(5'-нітроуридил-1’-)-етилен (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи: подвійних зв'язків гетероциклічного ядра, груп С=O у складі ефірних фрагментів, етиленового зв'язку та при електронегативному впливі на молекулу з боку атомів фтору та нітро-групи. Структурні аналоги сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-нітроуридил-1'-)-етилен в літературі не описано, але різноманітні синтези нових похідних урацилу дозволили отримати оригінальні фізіологічнo активні речовини, як свідчать літературні джерела. Після синтезу похідних урацилу, а особливо, 5-фторурацилу та фторафур у, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно зросла кількість досліджень з цього напрямку. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки вандер-ваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5-фгорурацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та/або інгібітору ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5 (6)-заміщеного та/або незаміщеного урацилу та його похідних, інших галогеновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно-активних молекул. Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [1, 2]. Авторами роботи [3] описано метод введення при використанні доступного фторотану фармакофорної групи –СF2СНВrСl до аліфатичного ланцюга та ароматичного кільця з метою синтезу біологічно активних сполук з поліфторалкоксигрупами. В роботі [4] описано метод синтезу 1,1-диціано-2-хлор-2-трифторметилетилену, який за хімічною будовою подібний до сполуки корисної моделі, та синтезований реакцією ацилювання малонодинітрилу метиловим ефіром трифтороцтової кислоти в присутності метилату натрію з послідуючою обробкою продукту першої стадії реакції п'ятихлористим фосфором. Раніше, як описано в роботі [5], автором була синтезована оригінальна сполука - біс-адукт 1,1’-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45. Даний модифікований метод синтезу перенесено нами на молекулу 5-нітроурацилу з метою отримання сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-нітроуридил-1’-)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-нітроуридил-1'-)-етилен синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також дослідження можливості проходження хімічних реакцій між урацилами та фторвмісними реагентами, наприклад, з новим хімічно активним реагентом 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2трифторметилетиленом. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-нітроуридил-1’-)-етилен поліфункціональна, містить в молекулі одночасно з атомами фтор у, подвійний зв'язок, дві складноефірні групи, гетероциклічне ядро та нітрогруп у. тому здатна виконувати роль фтор( галоген) вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних складних за будовою біологічно активних молекул. В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2(5'-нітроуридил-1'-)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана реакцією нуклеофільного заміщення між 5-нітроурацилом, що виконує роль нуклеофільного реагенту, та 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2трифторметилетиленом, в молекулі якого атом хлору активовано двома діетилкарбокси-групами, в системі безводних розчинників (піридин-диметилформамід) в присутності триетиламіну безводного як галогенвіднімаючого агенту. 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2-трифторметилетилен синтезовано реакцією ацилювання діетилового ефіру малонової кислоти трифтороцтовою кислоти в присутності метилату натрію (продукт А) з послідуючою обробкою продукту І стадії реакції п'ятихлористим фосфором в дихлоретані з нагріванням реакційної суміші (продукт В, II стадія реакції) (схема): 1,1 - діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-нітроуридил-1'-)-етилен (продукт С, ІІІ стадія реакції) я В ІЧ - спектрі синтезованої сполуки спостерігаються смуги поглинання, які характерні для групи –СF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295см -1, для груп –ОСН3 та – OC2H5 в області 1050 - 1150см -1. Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600см -1, - С=O в області 1710, 1750см -1, NO2 в області 1370см -1. Положення смуг gC-C гетероциклу спостерігається в області 1300-1600см -1 gC-H в області 3010-3080см -1, а також сигнали в характерній області dCH при 600-800см -1. В ПMP - спектрі синтезованої сполуки спостерігаються сигнали: у вигляді мультиплету при 1.005 - 1.355м.д., який відповідає шести протонам двох груп –СН3 складноефірних фрагментів молекули, мультиплету при 3.7374.315м.д. чотирьох протонів в фрагментах –ОСН2 складноефірних груп молекули, триплету при 7.78м.д. протону групи -С(6)Н, синглету при 11.69м.д. протону групи –N(3)H (див. креслення) Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до відомих галоген(фтор) вмісних лікарських засобів може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічнo активна. Методика синтезу сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-нітроуридил –1’-)-етилен Приготування розчину № 1 (І С тадія реакції). 6.13г натрію металевого (0,268моль) розчиняють в 250мл метанолу безводного, додають краплями через ділильну лійку 43.0г діетилового ефіру малонової кислоти (40мл, 0.268моль) та 62.0г грифтороцтової кислоти (40мл, 0.543моль) при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні. Кип'ятять суміш протягом 6 годин, охолоджують до кімнатної температури, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - скловидну масу білого кольору заливають діетиловим ефіром. Осад білого кольору (продукт А), що випадає фільтрують та використовують на наступній стадії реакції. Приготування розчину № 2( II Стадія реакції). 8.0г (0,0287моль) продукту А розчиняють в 55мл сухого дихлоретану при кімнатній температурі додають 6г (0,0287 моль) п'ятихлористого фосфору. Реакційна суміш гріється та набуває молочного забарвлення. Гарячий розчин перемішують з кип'ятінням 5 годин, охолоджують, осад, що утворився відфільтровують та промивають дихлоретаном, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - масло, яке очищують перегонкою у вакуумі (продукт В). Практичний вихід 6.31г (80%). Т. кип. 56 - 59°С (25мм рт. ст.), n 25D 1,3010. Приготування розчину № 3( III Стадія реакції). До суміші 2.26г (0.014моль) 5-нітроурацилу розчиненого в суміші 200мл піридину та 50мл диметилформаміду безводних та 1.42г (2.5мл, 0.014моль) триетиламіну безводного додають по краплям 3.8г (0.014моль) продукту В у 10мл диметилформаміду безводного при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні до 60 - 70°С. Кип'ятять суміш протягом 10 годин (реакційна суміш темно-червоного забарвлення), фільтрують гарячий розчин та відділяють осад N(С2Н5)3 x НСl, відганяють розчинники у вакуумі. Залишок - масло жовтого забарвлення заливають гексаном та кип'ятять, зливають гексан декантацією, заливають ацетоном, осад блідо-жовтого забарвлення випадає із ацетону (продукт С). Практичний вихід 2.5г (45%). Т. пл. 156-159°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian Т-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ - спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). TШX виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmеr" з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ -, ПМР - спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хромагограмами. ІЧ -, ПМР - спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - мілкокристалічний осад блідо-жовтого забарвлення. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В ІЧ - спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано смуги поглинання, які характерні для групи –СF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295см -1, для груп –ОСН3 та - ОС2Н5 в області 1050 - 1150см -1. Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600см -1, - С=О в області 1710, 1750см -1, NO2 в області 1370см -1 Положення смуг gC-C гегероциклу спостерігається в області 1300-1600см -1, gC-H в області 3010-3080см -1, а також сигнали в характерній області dCH при 600-800см -1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в П МР - спектрі синтезованої сполуки підтверджує наявність в молекулі протонів двох груп –СН3 складноефірних фрагментів молекули у вигляді мультиплету при 1.005 - 1.355м.д., чотирьох протонів в фрагментах –ОСН2 складноефірних гр уп молекули у вигляді мультиплету при 3.737-4.315м.д.. протонів груп –С(6)Н при 7.78м.д. у вигляді триплету та групи –N (3)H у вигляді синглету при 11.69м.д. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці. Таблиця Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки Знайдено, у % СНN Брутто-формула Обчислено, у %, СНN 41,0; 3,35; 11,09 C13H12O 8N3F 3 39,51; 3,05; 10,63; ІЧ-спектр (КВr), см -1 g CHal, Alk, Heterocycl., С=O, С=O Спектр ПМР (.ДМСОD6 ТМС), ¶, м.д..(J, Гц) 400,415,470, 560 (СF3), 600-800 (Heterocycl.), 905, 995, 1180, 1230, 1295 (СF3), 1050-1150 (ОСН3), (ОС2Н5), 13001600 (Heteocycl.), 1315, 1600 (C=С), 1710, 1750 (C=O), 1370 (NO2), 30103080 (Heterocycl.). 1.005-1.355 (6Н, м„.J3, H,H 7,0Гц, 2СН3), 3.737-4.315 (4Н, м.J3, H,H 7.0Гц, 2OСН2), 7.78 (1Н, т., J2, H,H 10,0Гц, С(6)Н (Heterocycl.)), 11.69 (1H,c.,N (3)H (Heterocycl.)). Завданням корисної моделі є опис хімічної будови нової сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'нітроуридил-1'-)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей. Література. 1. Ягупольский Л.М. // Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988.-С.90-105. 2. Соединения фтора. Синтез и применение. // Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990.-Гл.5.- С. 183-265. 3. Герус И.И., Колычева М.Т„ Ягупольский ЮЛ., Кухарь В.П.// ЖОр Х.-1989.- Т.25, Вып.9.-С.2020-2021. 4. Крохтяк В.П., Ильченко А.Я.// ЖОрХ.-1980.- Т.16, Вып.8.- С.1694 - 1698. 5. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1' - (2"-бром-2"- хлоретеніл)біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С. 6893.