Спосіб одержання розчину кальцію глюконату для ін’єкцій

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности, к способам получения растворов кальция глюконата для инъекций. Известен способ получения инъекционных растворов кальция глюконата, в котором в качестве стабилизатора и солюбилизатора использовали лактон глюкогептановой кислоты. Для осуществления способа в раствор глюкогептановой кислоты, нагретый до 80°С, медленно порциями добавляли соответствующее количество кальция глюконата. Полученную смесь кипятили 20 мин для получения раствора с pH 4,8 - 5,2. После охлаждения раствора его pH повышали до 5,8 - 6,1 добавлением 20% NaOH, после чего раствор разбавляли водой для инъекций и фильтровали, получая 12,5% раствор. Затем в емкости из нержавеющей стали в течение 15 мин кипятили водный раствор кальция глюкогептоната, после чего охлаждали, фильтровали на активированном угле и смешивали с ранее полученным 12,5% раствором. Полученную смесь кипятили в течение 15 мин, охлаждали до 30-50°С, разбавляли водой для инъекций, очищали на активированном угле при 50°С, ампулировали и стерилизовали в запаянных ампулах при 110°С в течение 60 мин [1]. Известен способ получения раствора кальция глюконата в ампулах осуществляемый путем растворения соответствующи х количеств кальция глюконата в кипящей дистиллированной воде. Полученный раствор фильтруют в закрытом фильтре через жесткую бумагу и автоклавируют при 112°С в течение 30 мин, после чего снова фильтруют через фильтр Шотта № 4, разливают в ампулы из нейтрального стекла и запаивают. Ампулы с раствором кальция глюконата стерилизуют авюклавированием при 112°С в течение 30 мин трехкратно с суточным интервалом [2]. Наиболее близким к заявляемому является способ получения раствора кальция глюконата 10% для инъекций путем двухкратного смешивания порошка кальция глюконата с водой для инъекций, взятых в соотношении 1 : 5, 3 : 4,2, нагревания полученного раствора при перемешивании до (102 ±2)°С, выдерживания при этой температуре в течение 10 мин, с последующим быстрым охлаждением раствора до 20°С. В полученный раствор добавляют уголь активный осветляющий (1% от загрузки) и перемешивают в течение 30 мин, после чего раствор фильтруют на друк-фильтре и передают в охлаждающий реактор под давлением не более 0,15 МПа при перемешивании. Полученный раствор кальция глюконата (концентрация 9,9-10,0%; pH 6,0-7,6; t = 20°С) передают в промежуточный сборник при поддержании температуры не выше 20°С, а затем на систему фильтрации, осуществляемую на фторопластовом фильтре в течение 30 мин под давлением не более 0,15 МПа. Чистый раствор кальция глюконата при помощи вакуума передается на операцию ампулирования с последующей стерилизацией ампул [3]. К недостаткам прототипа и аналогов следует отнести то, что последовательность и взаимосвязь технологических операций, а также выбранные режимы и параметры описываемых способов не позволяют достичь высокой чистоты, стабильности, длительных сроков хранения готового продукта. Технологические процессы отличаются длительностью и громоздкостью, высокой энергоемкостью. Кроме того, в процессе осуществления описываемых способов в качестве стабилизирующи х, сорбирующих, создающих и поддерживающих pH и др. агентов используются ве щества, не являющиеся компонентами целевого продукта, что, в свою очередь требует дополнительной очистки или других технологических приемов. В основу изобретения поставлена задача создания способа получения раствора кальция глюконата для инъекций путем подбора технологических операций в такой последовательности и взаимосвязи и с такими режимами и параметрами, которые обеспечили бы высокую стабильность, чистоту и длительность сроков хранения продукта, получаемого по заявляемому способу, с одновременным упрощением и сокращением технологического процесса, снижением его энергоемкости, без введения дополнительных веществ в качестве стабилизирующи х, сорбирующи х и др. агентов. Поставленная задача решается тем, что в способе получения раствора кальция глюконата для инъекций, осуществляемом путем растворения порошка кальция глюконата в воде для иньекций с последующим нагреванием и выдерживанием полученного раствора при перемешивании, охлаждением, фильтрацией и ампулированием, в соответствии с изобретением, растворение проводят в горячей воде для инъекций при соотношении компонентов 1 :' (2,3 - 3,5), нагревание осуществляют до 75 -95°С, выдерживание - при этой же температуре в течение 25-30 мин, охлаждение - до 55 - 70°С с последующим отстаиванием при этой температуре в течение 30 - 60 мин, причем воду для инъекций перед растворением предварительно нагревают до 75 -95°С, а после фильтрации полученный раствор кальция глюконата разбавляют водой для инъекций до концентрации 10%. . Технический результат, получаемый при осуществлении изобретения, заключается в упрощении способа получения раствора кальция глюконата для инъекций, сокращении времени его проведения, снижении его энергоемкости с одновременным повышением чистоты, стабильности и сроков хранения продукта, получаемого по заявляемому способу. Пример 1. В емкости № 1 смешивают 4 кг порошка кальция глюконата с 6 л воды для инъекций, предварительно нагретой до 95°С, и при перемешивании доливают воду для инъекций до 9,2 л (1 : 2,3). Полученный раствор нагревают до 95°С и выдерживают при этой температуре и постоянном перемешивании в течение 25 мин, затем прекращают перемешивание, охлаждают раствор до 70°С и отстаивают его в течение 30 мин, после чего образовавшуюся надосадочную жидкость через фильтр 2 мкм при 70°С сливают в емкость № 2. В отфильтрованный раствор, который содержит глюконата кальция более 20%, приливают при 70°С воду для инъекций, доводя концентрацию раствора до 10%. Полученный раствор охлаждают до 20°С, фильтруют и ампулируют известным способом. Пример 2. В емкости № 1 смешивают 4 кг порошка кальция глюконата с 7 л воды для инъекций, предварительно нагретой до 85°С, и при перемешивании доливают воду для инъекций до 10 л (1 : 2,5). Полученный раствор нагревают до 90°С и выдерживают при этой температуре и постоянном перемешивании в течение 30 мин, затем прекращают перемешивание, охлаждают раствор до 65°С и отстаивают его в течение 40 мин, после чего образовавшуюся надосадочную жидкость через фильтр 2 мкм при 65°С сливают в емкость № 2. В отфильтрованный раствор, который содержит глюконата кальция более 20%, приливают при 65°С воду для инъекций, доводят концентрацию раствора до 10%. Полученный раствор охлаждают до 20°С, фильтруют и ампулируют известным способом. Пример 3. В емкости № 1 смешивают 4 кг порошка кальция глюконата с 9 л воды для инъекций, предварительно нагретой до 75°С, и при перемешивании доливают воду для инъекций до 14 л (1 : 3,5). Полученный раствор нагревают до 75°С и выдерживают при этой температуре и постоянном перемешивании в течение 25 мин, затем прекращают перемешивание, охлаждают раствор до 55°С и отстаивают его в течение 60 мин, после чего образовавшуюся, надосадочную жидкость через фильтр 2 мкм при 55°С сливают в емкость ІМг 2. В отфильтрованный раствор, который содержит глюконата кальция более 20%, приливают при 55°С воду для инъекций, доводя концентрацию раствора до 10%. Полученный раствор охлаждают до 20°С, фильтруют и ампулируют известным способом. В процессе длительной и сложной экспериментальной и теоретической проработки авторы пришли к выводу, что получать целевой продукт целесообразно из системы, представляющей собой насыщенный раствор кальция глюконата, находящегося в равновесии с кристаллическим кальция глюконатом-субстанцией в соотношении кальция глюконат: вода для инъекций 1: (2,3-3,5) в отличие от первоначальной стадии получения в способе - прототипе (1 : 10). Это и обусловило последовательность и взаимосвязь операций в заявляемом способе, а также его режимы и параметры. При соотношении компонентов 1 : 2,3 достигается тот рубеж концентрации раствора, который необходим для осуществления способа, так как при меньшем количестве воды будет уже не раствор, а суспензия, что препятствует осуществлению способа. Соотношение компонентов 1 : 3,5 является максимальным, так как дальнейшее увеличение количества воды нецелесообразно и влечет за собой изменение всех последующих технологических приемов, их режимов и параметров. Порошок кальция глюконата необходимо растворять в воде, нагретой до 75-95°С в связи с низкой растворимостью глюконата в воде (15% при 20°С). Температурные режимы этой стадии определены экспериментально: ниже 75°С растворимость кальция глюконата при заявляемом соотношении ухудшается, наблюдается его комкование, увеличивается время, необходимое для полного растворения; выше 95°С раствор нагревать нецелесообразно, так как растворимость субстанции существенно не увеличивается, а энергозатраты растут. Кроме того, при более высоких температурах возможно образование продуктов гидролиза, что приводит к ухудшению качества конечного продукта. Необходимо отметить, что постепенное снижение температуры в процессе осуществления заявляемого способа в отличие от жестких температурных режимов способа -прототипа (например, быстрое охлаждение со 102-104°С до 20°С), по мнению авторов, целесообразно и необходимо с технологической, химической и экономической точек зрения. Временные режимы стадий выдерживания (25-30 мин) и отстаивания (30-60 мин) определены экспериментально и обусловлены прохождением массообменных процессов во времени. Так, на этих стадиях за периоды времени, меньшие заявляемых (25 и 30 мин), не успевают образоваться центры кристаллизации примесей, что не позволяет достаточно эффективно провести их выделение. При временных режимах, больших заявляемых, помимо фактора нецелесообразности, присутствует явление возможного образования продуктов гидролиза основного вещества (как и при более высших температурных режимах). В табл. 1 приводится сравнительная характеристика стадий способов получения раствора кальция глюконата для инъекций -заявляемого и прототипа. В результате анализа можно сделать вывод о том, что заявляемый способ более прост в осуществлении, требует меньших энергозатрат за счет снижения максимальных температурных режимов и постепенного их уменьшения, не требует сложного аппаратурного оснащения. Время осуществления заявляемого способа по сравнению со способом-прототипом сокращается в среднем на 20 ч. В табл. 2 приводятся данные, свидетельствующие о более высокой чистоте, стабильности и длительности времени хранения продукта, получаемого по заявляемому способу. Таким образом, в результате осуществления заявляемого способа получения раствора кальция глюконата для инъекций в значительной степени решается существующая до настоящего времени проблема получения этого препарата с высокой степенью чистоты и стабильности, с длительными сроками хранения при применении физико-технологических методов получения растворов.