Препарат для ін’єкцій та набір для ін’єкцій

1. Препарат для инъекций, содержащий 2-[(2-пиридил)метилсульфинил] бензимидазольное соединение или его соль, обладающие противоязвенной активностью, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что дополнительно содержит щелочь и водный растворитель без добавок неводного растворителя, причем рН препарата для инъекций не менее 9,5 и не более 11,5, а концентрация указанного бензимидазольного соединения или его соли в препарате составляет 0,05-10 мг/мл в расчете на свободное основание. 2. Препарат по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что представляет собой растворенный продукт лиофилизированного щелочного водного раствора 2-[(2-пи-" ридил)метилсульфинил]бензимидазольного соединения или его соли, обладающих противоязвенной, активностью, в водном растворителе без добавления неводного растворителя. 3. Препарат по п. 1 или 2, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 2-[(2-пиридил)метилсульфинил]бензимидазольным соединением или его солью является натриевая соль омепразола. 4. Набор для инъекций, содержащий компоненты (а) и (Ь), о т л и ч а ю щ и й с я тем, что: (а)-лиофилизированный продукт щелочного водного раствора 2-[(2-пиридил)метилсульфинил]бензимидазольного соединения или его соли, обладающих противоязвенной активностью, а (Ь) - водный растворитель без добавления неводного растворителя, причем (а) и (о) подобраны таким образом, чтобы рН препарата после растворения (а) в (Ь) был не менее 9,5 и не более 11,5. 5. Набор для инъекций по п. 4, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 2-[(2пиридил)метилсульфинил]бензимидазольным соединением или его солью является натриевая соль омепразола. Изобретение относится к препарату для инъекций 2-[(2-пиридинил)метилсульфинил]бензимидазольным соединениям или их солям, обладающим противоязвенной активностью, особенно к натриевой соли омепразола и к содержаще му их набору для инъекций, которые используют в клинической практике. 2-{(2-Пиридил)метилсульфииил}0ензимидазольные соединения, такие, как омепразол или лансопразол, являются потенциальными противоязвенными агентами, и (85) (86) (46) (56) KJ in 26590 их используют в фармацевтических композициях для перорального приема. Кроме того, недавно были разработаны содержащие их препараты для инъекций. В качестве препарата для инъекций омепразол был известен как препарат, который получают, растворяя натриевую соль омепразола в стерилизованной воде, фильтруя и лиофилизируя раствор до получения лиофилизированного продукта, а затем растворяя лиофилизированный продукт в смеси полиэтиленгликоля 400 (для инъекций), первичного кислого фосфата натрия и стерилизованной воды (Выкладка японской патентной заявки № 167587, 1984).Кроме того, известно получение препарата для инъекций за счет растворения лиофилизированного водного раствора 2[(2-пиридил)метилсульфинил]бензимидазольного соединения, обладающего противоязвенной активностью, например, лансопразола, в смеси с а) кислотой, и Ь) по крайней мере, одним агентом, выбранным из этанола, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля (выкладка японской патентной заявки № 138213, 1990). Вообще, рН препарата для инъекций предпочтительно составляет 4-8, а рН выше 9 может привести к гемолизу и местному раздражению. В случае 2-[(2-пиридил)метилсульфинил]бензимидазольного соединения или его соли, которые далее будут именоваться как "бензимидазол или его соль", представленного натриевой солью омепразола, она демонстрирует растворимость на уровне, который позволяет получать препарат в воде в щелочном интервале значений рН 9,5 или выше, тогда как при рН ниже 9 ее растворимость в воде очень мала, что существенно затрудняет получение препаратов для инъекций. Хотя бензимидазол или его соль стабильны в щелочном интервале значений рН, проблема состоит в том, что стабильность уменьшается при снижении значений рН. Вот почему обычно при получении обычных растворов для инъекций бензимидазола или его соли, такой, как натриевая соль омепразола, к раствору добавляют такую кислоту, как соляная, или первичный кислый фосфат натрия, для поддержания рН в интервале значений от нейтрального до слабо основного, и кроме того, добавляют такой неводный растворитель, как полиэтиленгликоль, этанол или пропиленгликоль для достижения нужного уровня растворимости в этом интервале значений рН. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 И все же эти препараты для инъекций создают проблемы местного раздражения и гемолиза, которые вызываются неводным растворителем, который добавляют к раствору для повышения растворимости. Соответственно, целью настоящего изобретения является создание препарата для инъекций бензимидазола или его соли, в частности, натриевой соли омепразола, который вызывал бы меньше таких побочных эффектов, как гемолиз, и меньше местных раздражений, что позволяло бы более просто получать препараты для инъекций. В результате интенсивных исследований, проведенных авторами, с целью достижения вышеуказанной цели, было обнаружено, что продукт, полученный за счет лиофилизации щелочного водного раствора бензимидазола или его соли и последующего растворителя его в водном растворителе без добавления неводного растворителя, практически не обладает гемолитическими свойствами и не вызывает местного раздражения, несмотря на столь высокие значения рН, как значения в интервале от 9,5 до 11,5. Соответственно, настоящее изобретение состоит в создании: 1) препарата для инъекций, содержащего 2-[(2-пиридил)метисульфинил]бензимидазольное соединение или его соль, обладающих противоязвенной активностью, и водный растворитель без добавления неводного растворителя, имеющего рН не менее 9,5 и не выше 11,5; 2) набора для инъекций, содержащего компоненты (а) и (Ь), где (а) и (Ь) подбирают таким образом, чтобы рН при растворении (а) в (Ь) был не менее 9,5 и не более 11,5; где а) лиофилизированный продукт щелочного водного раствора 2-[(2-пиридил)метилсульфинил]бензимидазольного соединения или его соли, обладающих противоязвенной активностью, Ь) водный растворитель без добавления неводного растворителя. 2-[(2-Пиридил)метилсульфинил]бензимидазольные соединения, обладающие противоязвенной активностью, которые составляют часть настоящего изобретения, включают, например, соединения, описанные в выкладках японских патентных заявок № 62275/1977, № 1417/1979, № 135881/1983, № 181277/1984, № 50978/ 1986 и омепразол (химическое название 2-[2-(3,5-диметил-4-метокси)-пиридилметилсульфинил]-(5-метокси)бензимидазол 26590 и лансопразол (химическое название: 2пиридилметилсульфинил}-бензимидазол). В качестве солей указанных бензимидазолов можно указать, например, такие соли щелочных металлов, как натриевые или каолиновые соли, или соли таких щелочноземельных металлов, как соли кальция или магния. С учетом растворимости в способе настоящего изобретения предпочтительно использовать соли бензимидазольных соединений. Препараты для инъекций настоящего изобретения имеют рН не менее 9,5 и не более 11,5, предпочтительно, не менее 10 и не более 11. Если рН ниже 9,5, бензимидазол и его соль плохо растворяются в водном растворителе и малостабильны, тогда как при значениях рН, выше 11,5, приходится учитывать гемолитические свойства и возможные местные раздражения. В соответствии с настоящим изобретением препараты для инъекций бензимидазола или его соли можно получить, растворяя бензимидазол или его соль в воде для инъекций и т.д., вместе с сильной щелочью, например, гидроксидом натрия, гидроксидом калия, карбонатом натрия или L-аргинином, до получения щелочного водного раствора с рН не менее 10,5 и не более 12,5, предпочтительно, не менее 11 и не более 12. Такой водный щелочной раствор может содержать маннитол, глицин, сорбитол, инозитол и т.д., с целью лучшего образования лиофилизированного продукта. Соединение бензимидазола содержится в указанном водном щелочном растворе в количестве 1-50 мг/мл, предпочтительно, 5-40 мг/мл в расчете на свободное основание. Затем водный щелочной раствор фильтруют для стерилизации и помещают в ампулы по 0,5-10 мл. Воздух вытесняют газообразным азотом, и раствор лиофилизируют известными специалистам способами. Лиофилизированный продукт, полученный в результате, представляет: а) лиофилизированный продукт щелочного водного раствора 2-[{2-пиридил)метилсульфинил]бензимидазольного соединения или его соли, обладающих противоязвенной активностью, который входит в набор для инъекций согласно настоящего изобретения. При использовании препарат для инъекций настоящего изобретения можно получить, растворяя полученный ранее лиофилизированный продукт в водном раст 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ворителе без добавки неводного растворителя, таком, как физиологический растворг водный раствор 5% глюкозы или в дистиллированной воде для инъекций. Указанный водный раствор соответствует (Ь) водному растворителю без добавок неводного растворителя, который должен содержаться в наборе для инъекций настоящего изобретения. Препарат для инъекций настоящего изобретения можно использовать, например, в форме капельных вливаний, внутривенных инъекций, внутримышечных инъекций, подкожных инъекций. Концентрация бензимидазола в препаратах для инъекций настоящего изобретения может меняться в зависимости ох способа введения и обычно составляет величину в интервале 0,05-10 мг/мл, прёдпочтительно, 0,1-5 мг/мл в расчете на свободное основание. Бензимидазол в препаратах для инъекций настоящего изобретения вводят взрослым в количестве 10-100 мг в день в расчете на свободное основание, в единичной дозе и в разделенной на три раза дозе в зависимости, например, от симптомов заболевания у пациента. Экспериментальный пример 1. Тестовый препарат 1. Препарат, полученный в примере 1, будет указан далее. Тестовый способ 1. Тест на гемолиз Гемолиз оценивают способом Akaishi, используя целую кровь кролика. Полученные результаты приведены в табл. 1. 2. Тест на локальное раздражение Локальное раздражение оценивают, сравнивая некротические участки мышечной ткани на участке инъекции у трех кроликов спустя 2 дня после введения 1 мл тестового препарата (при внутримышечной инъекции) с соответствующими участками у кроликов, которым вводят 1 мл физиологического раствора или 1 мл 1,7% раствора уксусной кислоты, соответственно (внутримышечно). Полученные результаты представлены в табл. 2. Желательно препарат настоящего изобретения вводить в вцде инъекций, так как он совершенно не вызывает гемолиза, несмотря на высокие значения рИ и вызывает лишь незначительное местное раздражение. П р и м е р . 1Н гидроксид натрия (2,3 мл) добавляют к 21,3 г натриевой соли омепразола (20 г в виде омепразола), к этому добавляют воду для инъекций для 8 26590 рительно снижать рН, чтобы избежать геустановления рН 11,5, в полном количестмолиза, и нет необходимости добавлять ве 1 кг. неводный растворитель, такой, как После фильтрования для стерилизаполиэтиленгликоль, к водному раствориции этот водный щелочной раствор растелю для растворения с тем, чтобы избефасовывают в 10 мл ампулы по 2 г. Нажать сопутствующего ухудшения раствополовину закрывают резиновыми пробкаримости препарата. В результате оказыми, и воздух замещают азотом. В резульвается возможным избежать раздражений тате лиофилизации обычным способом и и гемолиза, которые обычно вызываются последующего растворения лиофилизированного продукта получают по 10 мл фи- 10 неводными растворителями. Соответственно, препараты для инъекций настоящего зиологического раствора для инъекций, соизобретения могут обеспечить растворидержащего 4 мг/мл (в расчете на свободмость, достаточную для приготовления леное основание омепразола). карственного препарата, и безопасность Препаратам для инъекций настоящего 15 для человеческого организма. изобретения нет необходимости предва Таблица Тестовый препарат РН Гемолиз Пример 1 10,5 1 Не наблюдается Таблица Тестовый препарат РН Некротический участок пример 1 1,7 %-ный раствор уксусной кислоты (позитивный раствор для сравнения) физиологический раствор (негативный раствор для сравнения) 10,5 2 63 398 31 П р и м е ч а н и е . Данные получены как среднее для 3 кроликов. Упорядник Техред М. Келемеш Коректор М. Самборська Замовлення 517 Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Ки?в-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101