Фармацевтична композиція

1. Фармацевтична композиція, що містить сіль хондроїтину сульфа ту і сіль глюкозаміну сульфату, ібупрофен, як нестероїдний протизапальний засіб, і допоміжні речовини, яка відрізняється тим, що як допоміжні речовини містить розпушувачі, речовини, що сприяють ковзанню, речовину капсули і фарбники при наступному співвідношенні компонентів, % мас.: хондроїтину сульфату сіль глюкозаміну суль фату сіль ібупрофен речовини, що сприяють ковзанню речовина капсули фарбники розпушувачі U 2 (19) 1 3 29916 зустрічаються у більшості осіб, що старше 65 років і приблизно у 80% людей, що старше 75 років. Приблизно 11% осіб старше 60 років мають симптоматичний (з клінічними проявами) ОА колінних суглобів. Серед жителів США, що старше 30 років симптоматичний ОА колінних суглобів зустрічається приблизно у 6%, а симптоматичний ОА тазостегнового суглоба - приблизно у 3% населення. Із-за поширеності і частої непрацездатності, яка супроводжує захворювання при локалізації в колінному і тазостегновому суглоба х, ОА обумовлює найбільшу кількість проблем, пов'язаних з ходьбою та підйомом по сходах, ніж будь яка інша хвороба. Хоча розвиток ОА і не впливає на життєвий прогноз, захворювання є однією з основних причин передчасної втрати працездатності та інвалідності, а також хронічного больового синдрому, що значно знижує якість життя осіб літнього і старечого віку. У зв'язку з істотним постарінням населення питання профілактики і лікування цього захворювання набувають особливої актуальності. Для зняття запалення і больового синдрому в гострому періоді захворювань традиційною медициною дуже широко використовуються дві групи ліків: нестероїдні протизапальні препарати і глюкокортикоїди (вони ж кортикостероїди, стероїди, стероїдні гормони). Препарати першої групи широко відомі - аспірин, ібупрофен, диклофенак і багато інших. Проте багато з цих препаратів характеризуються серйозними побічними діями, наприклад, шлункові кровотечі, виразка шлунку, перфорація стінки шлунку, бронхоспазми, алергії і так далі. Препарати другої групи - глюкокортикоїди містять натуральні гормони кори надниркових залоз або синтетичні речовини, що є близькими до них за дією. Типові представники - преднізолон, дексаметазон, триамционолон, кортизон і деякі інші гормональні препарати. Глюкокортикоїди це потужні препарати, здатні пригнічувати запальну реакцію. Але використовуються вони в тих си туаціях, коли інші препарати вже не допомагають, оскільки характеризуються масою побічних е фектів, що впливають практично на всі системи організму. Таким чином, в даний час не стоїть питання, виникнуть чи ні побічні дії, а лише коли вони виявляться. А це у свою чергу безпосередньо залежить від частоти застосування і дозування ліків. Як правило, після тривалого застосування лікарського препарату до нього наступає звикання і, як наслідок, доводиться збільшува ти дозу прийому. Це поза сумнівом позначається на виникненні побічних реакцій. Таким чином, актуальним завданням на сьогоднішній день є розробка лікарського препарату, який був би ефективним при лікуванні дегенеративнодистрофічних захворювань суглобів, і не викликав би серйозних побічних дій за рахунок зниження дозування ліків. Найбільш близьким аналогом корисної моделі, що заявляється, є фармацевтична композиція, описана в патенті України №78917, що включає сіль хондроїтину сульфату і глюкозаміну сульфату, 4 ібупрофен у якості нестероїдного протизапального засобу і допоміжні речовини. При цьому, у якості солі хондроїтину сульфату використовують його натрієву, калієву або кальцієву сіль, а у якості солі глюкозаміну сульфату використовують гідрохлорид глюкозаміну, натрієву, калієву або кальцієву сіль сульфату глюказаміну. Як нестероїдний протизапальний засіб композиція може містити німесулід або піроксикам, або мелоксикам, або диклофенаку сіль, або індометацин, або кетопрофен. Також композиція містить диметилсульфоксид і мазеву основу. Недоліком описаної композиції є застосування лікарської речовини у формі мазі, що зумовлює складність забезпечення максимального диспергування лікарської речовини за всім обсягом мазі для досягнення необхідного терапевтичного ефекту і точності дозування лікарської речовини. Також, часто мазі порушують фізіологічні функції шкіри, оскільки порушується первинне значення рН шкіри і можливе зниження активності лікарських речовин. Це призводить до необхідності підвищення дози лікарського препарату, що у свою чергу з умовлює виникнення побічних реакцій. Крім того, мазь є лікарською формою місцевої дії, що не завжди дозволяє досягти необхідного ефекту, а також використання мазі може бути зв'язане з деякими незручностями при нанесенні і вбиранні. Таким чином, в основу корисної моделі поставлена задача створення фармацевтичної композиції, склад якої забезпечив би хондропротекторну, протизапальну і знеболюючу дію, ефективне лікування дегенеративнодистрофічних захворювань суглобів кінцівок і міжхребетних дисків, зручність застосування лікарського препарату, зниження можливості виникнення побічних реакцій і розширення арсеналу подібних засобів. Поставлене завдання вирішується тим, що розроблена фармацевтична композиція, що включає сіль хондроїтину сульфа ту і сіль глюкозаміну суль фату, ібупрофен у якості нестероїдного протизапального засобу і допоміжні речовини, при цьому у якості допоміжних речовин містить розпушувачі, речовини, що сприяють ковзанню, речовину капсули і фарбники при наступному співвідношенні компонентів, % мас: Хондроїтину сульфа ту сіль 20-30 Глюкозаміну сульфату сіль 30-36 Ібупрофен 10-15 Речовини, що сприяють ковзанню 1-3 Речовина капсули 10-13 Фарбники 0,01-0,03 Розпушувачі решта. Хондроїтин сульфат речовина, що відноситься до розряду мукополісахаридів. Він є основним структурним компонентом хрящової тканини. Крім того, хондроїтин сульфат бере участь у формуванні кісткової тканини, зв'язок, а також у підтримці пружності і еластичності судинної стінки. Цікава ще одна властивість хондроїтину сульфату: він бере участь в утворенні сечових колоїдів і перешкоджає осадженню 5 29916 сечових солей, які можуть стати субстратом для утворення каменів в сечовивідних шляха х. Численні дослідження показали, що хондроїтин сульфат не тільки перешкоджає руйнуванню тканини суглобового хряща при остеоартрозі і артритах, але і сприяє його відновленню. На тлі прийому хондроїтину сульфа ту поліпшується рухливість суглобів кінцівок і хребта, зменшуються або зникають болі і хрускіт у суглобах. Ефективність хондроиїтину сульфату підтверджується не тільки клінічно, але й інструментально: у пацієнтів, що отримували цю речовину, відзначається значне поліпшення рентгенологічних показників. Експериментально встановлено, що введення в композицію хондроїтину сульфа ту солі в кількості 20-30% від загальної маси композиції дозволяє забезпечити хондропротекторну дію препарату, підвищити його ефективність і зменшує потребу в нестероїдних протизапальних засобах у хворих з артрозом колінних та інших суглобів, що у свою чергу дозволяє знизити можливість виникнення побічних реакцій. Роль, яку відіграє глюкозаміну сульфат в припиненні або зворотному розвитку процесу дегенерації суглобів, швидше за все безпосередньо пов'язана з його здатністю виступати як найважливіший субстрат для глікозаміногліканів і основи гіалуронової кислоти, а також стимулювати біосинтез вищезгаданих речовин, які необхідні для утворення протеогліканів, виявлених в структурній матриці суглобів. Успішне лікування остеоартриту повинне ефективно контролювати біль, а також уповільнювати або забезпечувати зворотний розвиток дегенеративних процесів. Біохімічні і фармакологічні дані у поєднанні з результатами досліджень, проведених на піддослідних тваринах, а також за участю пацієнтів-людей, показують, що глюкозаміну сульфат здатний відповідати обом цим критеріям. Експериментально встановлено, що введення глюкозаміну сульфату солі в кількості 30-36% від загальної маси композиції дозволяє забезпечити хондропротекторну, протизапальну дію препарату і запобігає руйнуючій дії глюкокортикоїдів на хондроцити та порушенню біосинтезу глікозаміногліканів, що індукується нестероїдними протизапальними препаратами, що у свою чергу знижує можливість виникнення побічних реакцій. Ібупрофеном є нестероїдний протизапальний препарат, похідне фенілпропіонової кислоти. Надає протизапальне, анальгезируючу і жарознижуючу дію. Ефект препарату обумовлений пригніченням синтезу простагландинів за рахунок блокування ферменту циклооксигенази. Пригнічує агрегацію тромбоцитів. При тривалому застосуванні надає десенсибілізуючу дію. Експериментально встановлено, що введення ібупрофена в кількості 10-15% від загальної маси композиції дозволяє забезпечити знеболюючу дію препарату, його високу ефективність при знятті больового синдрому при дегенеративнодистрофічних захворюваннях суглобів кінцівок і міжхребетних дисків. 6 Завдяки наявності у складі фармацевтичної композиції вказаних вище компонентів у вказаній кількості забезпечується розширення арсеналу подібних засобів для лікування захворювань суглобів. Переважним є у якості солі хондроїтину сульфату використовувати натрію хондроїтину сульфату. Також переважним є використання у якості солі глюкозаміну сульфа ту комплексної солі глюкозаміну суль фату і калію хлориду. У фармацевтичній композиції доцільно застосовувати як речовини, що сприяють ковзанню, магнію стеарат і/або стеаринову кислоту. Речовини, що сприяють ковзанню, можуть виконувати декілька функцій, наприклад, забезпечувати ковзання, виконувати змащуючу функцію і перешкоджати прилипанню одночасно, і їх активність може виявлятися по різному. Вони гарантують точність і постійність дозування лікарської речовини, зменшують відколи, подряпини і розшарування пігулок. Введення речовин, що сприяють ковзанню, в кількості 1-3% від загальної маси композиції є найбільш оптимальною експериментально встановленою кількістю. Для отримання оболонок капсул застосовують плівкотвірні високомолекулярні речовини, що здатні давати еластичні плівки, та характеризуються певною механічною міцністю. В даному випадку переважним є використання у якості речовина капсули желатину. Кількість желатину 10-13% від загальної маси композиції є найбільш оптимальною експериментально встановленою кількістю. Фарбники додають до складу капсул для поліпшення зовнішнього вигляду. Крім того, вони необхідні для позначення терапевтичної групи лікарських речовин, наприклад снодійних, отруйних (ртуті дихлорид). У якості фарбника в композиції міститься титану діоксид і/або фарбник синій лаковий. Кількість фарбників 0,01-0,03% від загальної маси композиції є найбільш оптимальною експериментально встановленою кількістю. Доцільним є використання у якості розпушувачів щонайменше одну з речовин, вибраних з групи: кукур удзяний крохмаль, кросповідон, прежелатинізований крохмаль, кремнію діоксид, натрію крохмальгліколят і мікрокристалічної целюлози. Розпушувачі вводять в лікарську масу для швидкого механічного руйнування капсули в рідкому середовищі (воді або шлунковому соку), що необхідне для вивільнення і подальшого всмоктування лікарської речовини. Дозована одиниця фармацевтичної композиції може бути виконана у вигляді капсули, пігулки, пелети. Отримання заявленої фармацевтичної композиції може бути здійснене наступним чином. Отримують сировинні матеріали: глюкозаміну сульфату сіль, хондроїтину сульфату сіль, ібупрофен і допоміжні речовини відповідно до встановлених процедур. При цьому зразки сировинних матеріалів відбирають і досліджують 7 29916 на підставі традиційних методів дослідження і затвердження сировинних матеріалів в цілях контролю якості. Далі здійснюють зважування активних інгредієнтів згідно специфікаціям. Після чого змішують вищезгадані сировинні матеріали, використовуючи, наприклад, змішувач Paterson Kelley «Cross Flow» ємкістю 75 кубічних футів, відповідно до специфікацій. Далі у відділі забезпечення якості відбирають зразки отриманої суміші, а в лабораторії контролю якості проводять їх дослідження для визначення відповідності суміші специфікаціям. Дозовану одиницю композиції виконують, наприклад, у вигляді капсули. Інкапсулювання здійснюють з використанням машини для інкапсулювання, наприклад, Ima або Bosch, в прозорих/непрозорих капсулах. Далі досліджують готову продукцію у відділі контролю якості, після чого здійснюють упакування готового продукту. Проводили вивчення ефективності фармацевтичної композиції, що заявляється, у відділі клінічної фізіології і патології опорнорухового апарату Інституту геронтології АМН України. Фармацевтична композиція містить 250 міліграм глюкозаміну суль фату солі, 200 міліграм хондроїтину сульфату солі і 100 міліграм ібупрофену у якості речовин, що діють. У дослідженні брали участь 16 пацієнтів (середній вік 64,2±1,9 року), страждаючих остеоартрозом колінних суглобів ІІ-ІІІ ступеня (по класифікації Келгрена-Лоуренса). Всі пацієнти скаржилися на болі в колінних суглобах (біль на момент первинного обстеження складав 40мм і більш за шкалою ВАШ). Пацієнти приймали препарат протягом першого місяця по дві капсули двічі на день, впродовж другого місяця здійснювалося обстеження пацієнтів. Групу порівняння склали 16 пацієнтів з аналогічним діагнозом (середній вік 63,9±1,7 року), що приймали препарат, який містить 500 міліграм глюкозаміну гідрохлориду і 400 міліграм хондроїтину сульфату. Препарат призначався по одній капсулі двічі на день протягом двох місяців. Оцінку ефективності лікування проводили з використанням МакГилівського опитувальника болю, ВАШ, альгофункціонального індексу Лекена, шкал Womac (болю, скутості, повсякденної активності), визначення якості життя за шкалою EuroQol -5D. Вже за два тижні у хворих, що приймали фармацевтичну композицію, що заявляється, відмічено достовірне зниження вираженості больового синдрому за шкалою болю Womac (до лікування - 58,5±5,5; за два тижні - 40,7±5,9; t=2,38; р=0,037), зниження показника скутості (до лікування - 57,8±6,5; за два тижні -36,7±6,3; t=2,65; p=0,022), поліпшення показника повсякденної активності (до лікування - 64,6±4,1; за два тижні 44,0±6,1; t=2,82; р=0,017). Через місяць вираженість болю в колінних суглобах знизилася в групі пацієнтів, що приймали композицію, що заявляється, за шкалою ВАШ (до - 55,0±3,1; через місяць -44,2±4,9; t=2,32; р=0,041), за шкалою болю Womac (до лікування - 58,5 ± 5,5; через місяць 38,7±5,7; t=2,45; p=0,032). Також наголошувалося зниження показника скутості за шкалою Womac 8 (до лікування - 57,8±6,5; через місяць - 37,5±7,2; t=2,96; р=0,013) і поліпшення показника повсякденної активності (до лікування - 64,6±4,1; через місяць - 42,1±5,4; t=3,51; p=0,005). Через місяць після припинення прийому препарату у пацієнтів, що приймали фармацевтичну композицію, що заявляється, вираженість болю залишалася менше в порівнянні з показниками до лікування за шкалою ВАШ (до - 55,0±3,1; через місяць - 39,0±4,1; t=2,26; р=0,049), за шкалою болю Womac (до лікування - 58,5±5,5; через місяць - 41,1±5,5; t= 1,40; р=0,20). Разом з тим, підвищилися показники скутості (через місяць лікування - 37,5±7,2; через два місяці - 47,0±6,6) та погіршився показник повсякденної активності за шкалою Womac (через місяць лікування - 42,1±5,4; через два місяці - 49,4±5,3), проте, дані показники були нижчі, ніж до лікування (57,8±6,5 і 64,6±4,1 відповідно). У групі хворих, що приймали другий препарат вираженість больового синдрому достовірно знизилася через два місяці лікування за шкалою ВАШ (до - 50,9±3,9; через два місяці 42,7±4,6; t=3,l; p=0,011), за шкалою болю Womac (до лікування - 47,0±5,3; через два місяці 30,4±6,5; t=2,89; p=0,016). Також спостерігалося зниження показника скутості (до лікування 47,4±5,1; через два місяці - 35,9±6,6; t=2,67; p=0,023) і поліпшення показника повсякденної активності (до лікування - 50,0±6,1; через два місяці - 38,3±6,3; t=2,25; p=0,048). Таким чином, у хворих з остеоартрозом колінних суглобів композиція, що заявляється, сприяє швидкому зниженню вираженості больового синдрому (за два тижні). Через місяць після припинення прийому препарату зберігається позитивний ефект: біль в колінних суглобах достовірно нижче в порівнянні з показниками до лікування; відзначається підвищення показника скутості і погіршення показника повсякденної активності, при цьому, дані показники залишаються нижчими, ніж до лікування. Побічних ефектів при прийомі препарату не спостерігалося. Істотне постаріння населення зумовлює збільшення числа хворих з остеоартрозом, своєчасна діагностика, цілеспрямоване лікування і використання модифікуючих засобів (з'єднань глюкозаміну і хондроїтину) сприятимуть запобіганню інвалідизації, поліпшенню якості життя, активному довголіттю. Корисна модель, що заявляється, є фармацевтичною композицією, склад якої забезпечує хондропротекторну, протизапальну і знеболюючу дію, е фективне лікування дегенеративно-дистрофічних захворювань суглобів кінцівок і міжхребетних дисків, зручність застосування лікарського препарату, зниження можливості виникнення побічних реакцій і розширення арсеналу подібних засобів.