Спосіб одержання омепразолу

1. Способ получения омепразола путем взаимодействия 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметип2-пиридинил)]-метилтио-1Н-бенэимидазолз с мхлорпероксибечзойной кислотой в растворе метиленхлорида и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что взаимодействие проводят при постоянной величине рН в интервале 8,0-8,6 с использованием буфера, осуществляют экстракцию реакционной смеси водной натриевой щелоч ью, отделяют водную фазу от органической фазы, добавляют алкилформиат к водной фазе с получением кристаллического омепразола 2 Способ по п.1, отличающийся тем, что м-хлорпероксибензойную кислоту используют в количестве 1-1,1 моль на 1 моль указанного бензимидазола3 Способ по п 1, отличающийся тем, что в качестве алкилформиата используют метилформиат. 4. Способ по п 1, отличающийся тем, что в качестве буфера используют бикарбонат натрия или калия 5 Способ по п 1, отличающийся тем, что рН водной фазы натриевой щелочи поддерживают выше 12. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что алкилформиат используют в количестве 1,47-1,5 мопь на 1 моль указанного бензимидаэола. 7 Способ по п 1, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят при рН выше 9. СМ О Изобретение относится к усовершенствованному способу синтеза 5-метокси-2-[[(4-метокси3,5-диметил-2-пиридинил]-метил] сульфинил] -1Нбенэимидазолэ. В патенте США N 4255431, кл. А61К 31/44 описан способ получения омепразола. включающий стадий взаимодействия 5-метокси-2 [{4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинип] -метилтио)-1Н-бензимидазола в растворе метиленхлорид а с м-хлорперокси бензоин ой кислотой, в результате чего образуется омепразол и м-хлорбензойная кислота Омепрээол является высокочувствительным к кислотам, и реакционную смесь выдерживают при низкой температуре, чтобы предотвратить избыточное разложение в реакционной смеси. Продукт выделяют, отфильтровывая мхлорбензойную кислоту образовавшуюся во время реакции. Фильтрат разбавляют метиленхлоридом, экстрагируют раствором карбоната натрия, сушат и выпаривают. Полученный в результате омепразол загрязнен исходными материалами и побочными продуктами Задачей изобретения является разработка усовершенствованного способа синтеза омепразо ла, который устраняет недостатки ранее известных способов Эта задача решается в соответствии с настоящим изобретением, которое отличается тем, что стадии взаимодействия 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метилтио]-1Н-бензимидазола (обозначенного ниже, над соединение I) с хпорпероксибензойной кислотой в растворе метиленхлорида проводят при практически постоянном рН около 8,0-8,6. реакционную смесь экстрагируют водным едким натром, водную фазу отделяют от органической фазы и добавляют к водной фазе алкипформат, в результате чего кристаллизуется омепразол Обычно м-хлорпероксибензойную кислоту испопьзуют в количестве 0,7-1,4 молярных эквивалента к соединению 1, а предпочтительно - в количестве 0,9-1,2 мольных эквивалента '•-., В соответствии с одним вариантом изобретения алкилформат является метилформатом или, этилформатом, предпочтительным является метипформат Алкилформат обычно используют в количестве 1,2-2,0 молярных эквивалента к соедине t СМ ю со 32524 нию 1, а предпочтительно - в количестве 1,5-1,8 молярных эквивалента. Одним существенным признаком способа согласно изобретению является то, что непрореагировавший сульфид не переходит в водную фазу при экстракции водным едким натром. Другим существенным признаком является то, что м-хлорбенэойная кислота не кристаллизуется при добавлении метилформата к водной фазе, в результате чего устраняется необходимость отфильтровывать м-хлорбензойную кислоту в предыдущей стадии. рН реакционной смеси можно поддерживать в интервале 8,0-8,6 с помощью рН статического титрования NaOH или при использовании буфера. Предпочтительными буферами являются бикарбонат натрия и бикарбонат калия. Значительным преимуществом способа согласно изобретению является то, что реакция происходит в органической фазе метиленхлорида, тогда как образовавшаяся во время реакции мхлорбенэиннэя кислота находится в водной фазе, содержащей буфер, в случае использования буфера. Благодаря этому образующийся омепразол не находится в контакте с кислотой и реакцию е можно проводить при температуре выше 0 С. В соответствии с одним вариантом изобретения рН водной фазы едкого натри сохраняется выше примерно 12. В соответствии с другим вариантом изобретения кристаллизацию омепразопа проводят при рН выше 9. Пример. Вводят в реакцию 16,2 г /0,0492 моля/5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метилтио]-1 Н-бензимидазола с 13,7г (0,0537 моля) м-хлорпероксибензойной кислоты в метиленхлориде, работающем как растворитель, при рН 8,6, который поддерживают за счет наличия бикарбоната калия /5,6 г/ 0,056 моля/, действующего как буфер. Во время добавления температуру поддерживают около 0"С. Прибавляют разбавленный едкий натр до рН около 12 и отделяют метиленхлоридную фазу. Загружают 4,7 г метилформата в водную фазу и поддерживают рН около 9, в результате чего кристаллизуется омепразол. Отфильтровывают кристаллы и промывают их водой и метанолом при температуре около 0"С. Промытые кристаллы сушат в вакууме. Выход 15,6 г (92%). '' ,'(, ^'' Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122)3-72-89 (03122)2-57-03 УКРАЇНА (19) UA (11,32524 из, C2 (51) 7 C07D401/12 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ ОМЕПРАЗОЛУ (21,93004176 (22,05.06.1991 (24,15.02.2001 (31)9002043-9 {32)07.06.1990 (33, SE (86, PCT7SE91/00402 05.06.1991 (46,15.02.2001, Бюл № 1,2001р. (72, Бруидстрем Арне Елоф (SE, (73) АКТІЄБОЛАГЕТ АСТРА (SE) (56) US №4 255 431, А 61 К 31/44, 1985 (57, 1. Способ получения омепразопа путем взаимодействия 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил2-пиридинил)]-метилтио-1Н-бензимидаэола с мхлорпероксибеизойной кислотой в растворе метипенхлорида и выдепением целевого продукта, отличающийся тем, что взаимодействие проводят при постоянной величине рН в интервале 8,0-8,6 с использованием буфера, осуществляют экстракцию реакционной смеси водной натриевой щелоч ью, отделяют водную фазу от органической фазы, добавляют алкилформиат к водной фазе с получением кристаллического омепразола 2 Способ по п 1, отличающийся тем, что м-хлорпероксибензойную кислоту используют в количестве 1-1,1 моль на 1 моль указанного бензимидазола3 Способ по п 1, отличающийся тем, что в качестве алкилформиата используют метилформиат. 4 Способ по п 1, отличающийся тем, что в качестве буфера используют бикарбонат натрия или калия 5 Способ по п 1, отличающийся тем, что рН водной фазы натриевой щелочи поддерживают выше 12. 6 Способ по п 1, отличающийся тем, что апкипформиат используют в количестве 1,47-1,5 моль на 1 моль указанного бензимидазола 7 Способ по п 1, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят при рН выше 9. СМ О Изобретение относится х усовершенствованному способу синтеза 5-метокси-2-[[(4-метокси3,5-диметил-2-пиридинил]-метил] сульфинил] -1Нбензимидазола В патенте США N 4255431, кл А61К 31/44 описан способ получения омепразола. включающий стадии взаимодействия 5-метокси-2 [(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил] -метилтио]-1Н-бензимидазола в растворе метиленхлориде с м-хлорпероксибензойной кислотой, в результате чего образуется омепразол и м-хлорбенэойнэя кислота Омелразол является высокочувствительным к кислотам, и реакционную смесь выдерживают при низкой температуре, чтобы предотвратить избыточное разложение в реакционной смеси. Продукт выделяют, отфильтровывая мхлорбензойную кислоту образовавшуюся во время реакции Фильтрат разбавляют метиленхлоридом, экстрагируют раствором карбоната натрия, сушат и выпаривают Полученный в результате омепразол загрязнен исходными материалами и побочными продуктами Задачей изобретения является разработка усовершенствованного способа синтеза омепразо ла, который устраняет недостатки ранее известных способов Эта задача решается в соответствии с настоящим изобретением, которое отличается тем, что стадии взаимодействия 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метилтио]-1Н-бенэимидазола {обозначенного ниже, над соединение I, с хлорпероксибензойной кислотой в растворе метиленхлорида проводят при практически постоянном рН около 8.0-8.6. реакционную смесь экстрагируют водным едким натром, водную фазу отделяют от органической фазы и добавляют к водной фазе алкилформат, в результате чего кристаллизуется омепразол. Обычно м-хлорпероксибензойную кислоту используют в количестве 0.7-1,4 молярных эквивалента к соединению 1, а предпочтительно - в количестве 0,9-1,2 мольных эквивалента "-•.„ В соответствии с одним вариантом изобретения алкилформат является метилформатом или этилформзтом, предпочтительным является метилформат Алкилформат обычно используют в количестве 1,2-2,0 молярных эквивалента к соедине г см ю см со 32524 нию 1, а предпочтительно - в количестве 1,5-1,8 молярных эквивалента Одним существенным признаком способа согласно изобретению является то, что непрореагировавший супьфид не переходит в водную фазу при экстракции водным едким натром Другим существенным признаком является то, что м-хлорбенэойная кислота не кристаллизуется при добавлении метилформата к водной фазе, в результате чего устраняется необходимость отфильтровывать м-хлорбензойную кислоту в предыдущей стадии. рН реакционной смеси можно поддерживать в интервале 8,0-8,6 с помощью рН статического титрования NaOH или при использовании буфера Предпочтительными буферами являются бикарбонат натрия и бикарбонат калия Значительным преимуществом способа согласно изобретению является то, что реакция происходит в органической фазе метиленхлорида, тогда как образовавшаяся во время реакции мхлорбенэинная кислота находится в водной фазе, содержащей буфер, в случае использования буфера Благодаря этому образующийся омепраэол не находится в контакте с кислотой и реакцию можно проводить при температуре выше 0° С В соответствии с одним вариантом изобретения рН водной фазы едкого натри сохраняется выше примерно 12 В соответствии с другим вариантом изобретения кристаллизацию омепразола проводят при рН выше 9 Пример. Вводят в реакцию 16,2 г /0,0492 моля/5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-мети лтио]-1 Н-бензимидазола с 13,7г (0,0537 моля) м-хлорпероксибензойной кислоты в метиленхлориде, работающем как растворитель, при рН 8,6, который поддерживают за счет наличия бикарбоната калия /5,6 г/ 0,056 моля/, действующего как буфер Во время добавления температуру поддерживают около 0"С Прибавляют разбавленный едкий натр до рН около 12 и отделяют метиленхлоридную фазу. Загружают 4,7 г метилформата в водную фазу и поддерживают рН около 9, в результате чего кристаллизуется омепраэол Отфильтровывают кристаллы и промывают их водой и метанолом при температуре около 0"С Промытые кристаллы сушат в вакууме Выход 15,6 г (92%) Тираж 50 екэ Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул Гагаріна, 101 (03122)3-72-89 (03122)2-57-03