Спосіб отримання солей омепразолу

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ РЕСПУБЛИН 1Яї 4953 (51) 4 С 07 D 4 0 1 / 1 2 1 / / A 61 К 3 1 / 4 1 5 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИИ Е ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ (21) (22) (31) (32) (33) (46) (71) (72) 3710408/23-04 02.03.84 8301182.5 04.03.83 SE 30.05.87. Бюл. 20 Актиеболагет Хессле (SE) Арне Элоф Брэндстрём (SE) СЯ ьС-(0СНгЬСН—CK =N СН где 11*1,2 или 4; КАТп-катион металла Li*, N a + , К \ МЙ Ї + , С а % Ті 4+ , N+ ( Ю 4 ,при R - низший алкил, которые могут быть использованы для обеспечения гастроинтестинального цитозащитного эффекта у млекопитающих и людей. Цель - получение более активных соединений указанного класса. (53) 547,781.785.07(088.8) (56) Неницеску К.Д. Органическая химия, т.II, 1963, М.: ИЛ, с. 668. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ ОМЕПРАЗОЛА (57) Изобретение касается солей ( омепразола, в частности соединений общей формулы С - СИ = С - О С Н , КАТ I I C - СИ =СН (1), Синтез соединений 1 ведут из омепразола с основанием, способным выделять катион КАТ . Соединения I обладают меньшим количеством распавшегося продукта по сравнению с омепразолом. Это обеспечивает большую стабильность солей 1 при хранении. 1 табл. t 13 14953 2 ния продолжали в течение 45 мин. ЗаИзобретение относится к способу тем добавляли 5,7 л трихлорэтилена и получения новых солей омепразола, процесс перемешивания продолжали еще которые могут быть использованы для в течение 45 мин. После добавлений обеспечения гастроинтестинального ^ 5,7л трихлорэтилена процесс перемецитозащитного эффекта у млекопитаюшивания продолжали еще в течение ночи щих и людей, а также для предотвращепри комнатной температуре. Полученния и лечения гастроинтестинальных -О_ воспалительных заболеваний у людей и ную смесь охлаждали до 5 С и затем млекопитающих. перемешивали в течение 3 ч. Осадок П р и м е р 1. Получение натрие10 отфильтровывали, фильтровальную левой соли 5-метокси-2-[[(4-метокси-3, пешку промывали 5 л трихлорэтилена и 5-диметил-2-пиридинил)-метил] сульфизатем сушили при пониженном давлении нил]-1Н-бензимидаэола (натриевой сои 50°С. ли омепразола). Получили натриевую соль омепразола Омепразол (1000 г, 2,90 моль) доIS (1314 г, 95 X от теоретического выбавляют к раствору NaOH (116 г, хода), т.пл. 208-210°С. 2,90 моль) в деионизированной воде П Р и м е р 3. Получение калиевой (25 л ) . После перемешивания в течесоли омепразола. ние 5 мин производили добавление Омепразол (10,0 г, 0,0290 моль) 5 л метиленхлорида и процесс переме20 добавляли к раствору КОН (1,60 г; шивания продолжали еще в течение 0,0285 моль) в деионизированной воде, 10 мин. Далее производили разделение а затем добавляли 50 мл метиленхлодвух фаз. Водную фазу промывали 5 л рида. Полученную смесь подвергали инметиленхлорида, фильтровали через цетенсивному перемешиванию в течение лит с получением в результате проз25 15 мин. Образовавшиеся фазы разделярачного раствора и затем подвергали ли, водную фазу промывали 50 мл мевыпариванию с целью концентрирования тиленхлорида и фильтровали на целите при Пониженном давлении до общего до получения прозрачного раствора. объема, равного ^ 2 л. Затем добавПосле выпаривания досуха был получен ляли 6 л абсолютного этанола и про30 кристаллический остаток. цесс выпаривания продолжали до полуВ результате рекристаллизации из чения сухого продукта. После добавлеэтилацетата была получена калиевая ния 7 л этилацетата полученную смесь соль омепразола, т.пл. 148-150°С (раподвергали дефлегмированию при перестворима в воде), мешивании в течение 30 мин. После ох- 35 П р и м е р 4 . Получение дигидралаждения и отстаивания в течение ночи та кальциевой воли диомепразола. полученный в результате шлам перемеБезводный СаС1 2 (17,9 г; шивали с дополнительным количеством 0,161 моль) растворяли в деионизиро(2 л) этилацетата и фильтровали.Фильванной воде (200 мл), полученный тратную лепешку промывали простым ди- 40 раствор добавляли по каплям при инэтиловым эфиром и сушили при понижентенсивном перемешивании к раствору ном давлении и 40 С в течение ночи. натриевой соли омепразола (125 г, Получили натриевую соль омепразо0,340 моль) в 1250 мл деионизированла (975 г, 92 7„ от теоретического вы- ной воды и перемешивали в течение хода), т.пл. 2О8-21О°С. - • 45 1 ч при комнатной температуре. ОбраЯМР-спектр $(Ъг0)£, : 1,85 (синзовавшийся осадок отделяли центрифуглет, ЗН); 2,1 (синглет, ЗН); 3,5 гированием и промывали цеионизирован(синглет, ЗН); 3,85 (синглет, ЗН); ной водой до тех пор, пока из раство4,75 (синглет, 2Н); 6,85 (двойной ра не были удалены ионы С1 , опредедуплет, 1Н); 7,2 (дуплет, Ш ) ; 7,55