Спосіб одержання похідних 2-тіазолідінону

Изобретение касается производных 2-тиазолидинона, в частности получения с о е д и н е н и й общей ф-лы O=C-S-(CH2)2-N-CH2-C6H4A, где А-Н, галоген, N02, которые находят применения в медицине для лечения язв желудка и 12-перстной кишки. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса Синтез ведут реакцией соединения ф-лы HS-(CH2)2~NH-CH2-CeH4A с соединением ф-лы Y-C(O)-Y, где А указано выше, Y - галоген или феноксигруппа. Новые вещества имеют терапевтический индекс 230-400 против 40 и 48 у известных. 3 табл. ел С раствором гидроокиси натрия до тех пор, пока он не очистится от фенола, затем промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток перегоняют при пониженном давлении до получения 21,8 г (56,4%) указанного в заглавии соединения, т.кил. 140°С (1,5 мм рт.ст.), он отвердевает в летролейном эфире, т.пл 50-51°С. Рассчитано, %: С 62,15, Н 5,73, N 7,25; S 16,59 CioHnNOS (мол.вес 193,26) Найдено, %: С 62,23; Н 5,98; N 7,17; S 16,45. ИК (КВг), см"1: 1660 (С=0); 1445 (-СН2), 1230 (~СН2) ^-flMPfCDCb), мд: 3,0-3,7(м, 4Н, 2СН2); 4,5 (с, 2Н, СН2); 7,3 (с, 5Н, АгН). П р и м е р 2. Получение 3-фенилметил2-тиазолидинона, о ел о о ю со T657062 После насыщения 30 мл толуола фосгеC10H10N2O3S (мол,вес 238 26) ном при 10°С по каплям добавляют раствор Найдено, %: С 50,65, Н 4,34; N 11,65; S 10,02 г (0,06 моль) N-фенилметилцмстеами13,57. на в 15 мл толуола. Появляется густой белый ИК (КВг), см 11: 1658 (С=0); 1513. 1352 осадок. Полученную смесь медленно нагревают до температуры кипения и кипятят с і-ЯМР (DMCO-de), мд; 3,5 (м, 4Н, обратным холодильником до получения 2СН2); 4,6 (с. 2Н, СН2); 7,8 (кв, 4Н, АгН). прозрачного раствора. Горячий раствор наП р и м е р 6. Получение 3-(4-хлорфесыщают азотом (пропуская через него азот) до тех пор, пока не удалят фосген, а затем 10 По примерам 1-3 получают указанное в выпаривают в вакууме. Остаток кипятят с заглавии соединение, т.пл. 68-69°С. обратным холодильником в 40 мл этанола в Рассчитано, %: С 52,75; Н 4,43; N 6.15; течение 2 ч, затем этанол выпаривают при S 14,07. пониженном давлении и остаток перегоня- 15 CioHioCiNOS (мол.вес 227,71) ют при пониженном давлении. Дистиллят Найдено.%: С 52,83; Н 4,67; N 6,12; S отверждзют в петролейном эфире. Получа14.24. ют 6,65 г (57,3%) указанного в заглавии соеИК(КВг), см 1 : 1670 (СЮ); 1095 (Ar-CI). ( динения, т.пл. 50~51°С, Н-ЯМР (CDCb). мд 3.3 (кв, 2Н, СН2); 3,5 П р и м е р 3. Получение 3-(2-хлорфе- 20 (кв. 2Н, СН2); 4,5(с, 2Н, СН2); 7,3 (с, 4Н, АгН). П р и м е р 7. Фармацевтическая компонилметил)-2-тиазолидинона, зиция. Аналогично примеру 1 25,05 г (0,025 моль) М-(2-хлорфенилметил)цистеэминэ Получены таблетки, содержащие по 50 подвергают взаимодействию с 5,35 г (0,025 мг активного ингредиента каждая. моль) дифенилкарбоната, а затем обраба- 25 Для приготовления 1000 таблеток истывают по примеру 1. Полученный продукт пользуют следующие компоненты, г: очищают на хроматографической колонке З-Фенилметил-2-тиазолидинон 50 (используя Кизельгель 60 230-400 мем как Лактоза 200 сорбент и хлороформ как элюент) до получеКрахмал , . 32 ния 2,5 г (43,9%) указанного в заглавии сое- 30 Стеарат магния 3 динения. Активный ингредиент и вспомогательные вещества смешивают в миксере, а загю 3 0 » 1.600. тем прессуют в таблетки в устройстве для Вычислено, %:С52,75;Н 4,43; N6,15; S прессования таблеток. 14,07. CioHioCiNOS (мол.вес 227,71). 35 Фармакологические исследования поНайдено, %: С 52,98; Н 4,25; N 6,28; S казали, что З-фенилметил-2-тиазолидинон 14,22. (кодовое наименование RGH-6148) облада1 ет исключительным комплексом свойств. ИК(КВг), см : 1670 (С=0); 1055(Аг-С1). 1 Н-ЯМР (СОСІз: 3,3 ррм (м, 2Н, СН2); 3,6 Фармакологические данные. мд (м, 2Н, СН2); 4,7 мд (с, 2Н, СН2); 7,4 мд (с, 40 1. RGH-6143 обладает антисекретор5Н. АгН). ным действием у крыс, связанных с пилорусом (крысы штамма Shay), ЕД50: 2,6 мг/кг П р и м е р 4. Получение 3 - (2-нитрофеперорально и 3,7 мг/кг внутривенно. Это нилметил)-2-тиазолидинона. соединение не ингибирует стимулированПолучают аналогично примерам 1-3. Маслянистый остаток лерекристэллизовы- 45 ную(гистамином, карбахолом, пентагастрином) секрецию кислоты у крыс с перфузией вают из этанола, т.пл. 92-93°С. желудка. 8ычислено,%: С 50,41; Н 4,23; N 11,76; S 13,45. 2. Предварительная обработка RGHC10H10N2O3S, (мол.вес 238,26). 6148 показывает цитозащитное (гастрозаНайдено, %: С 50,63, Н 4,10; N 11,84; S 50 щитное) действие против повреждений 13,63. желудка, вызванных подкисленным этано_ИК (КВг), см ^ 1670 ( 0 0 ) ; 1525, 1345 лом; КД5О=6 мг/кг перорально. см 1 (N02). 3. RGH-6148 предотвращает развитие 1 Н-ЯМР (CDCb), мд: 3,1-3.8 (м, 4Н, язвы жэлудка, стимулированной индомета2СН2); 4,9 (с, 2Н, СНг); 7,2-8,3 (м, 4Н, АгН). 55 ционом (ЄД50 = 1,0 мі /кг перорально), аспиП р и м е р 5. Получение 3-{4-читроферином (ЕД50=1.3 м г / к г перорально); нилметил)-2-тиззолидинона. аспирин + стресс (ЕД50=22,0 мг/кг пероПо примерам 1-4 получают указанное в рально). заглавии соединение, т.пл. 146-148°С. Вычислено,%; С 50,41; Н 4,23; N 11,76; 4. RGH-6148 ускоряет заживление хроS 13.45. нических язв желудка, стимулированных у 1657062 крыс уксусной кислотой при дозах 3 мг/кг в день при 38% 5. RGH-6148 ингибирует вызванную индометацином кишечную язву. G. Острая токсичность ЛДБО RCH-6148 составляет 700 мг/кг перорально у крыс. RGH-6148 представляет собой новый класс противоязвенных препаратов, которые можно назвать защитными для тучных клеток слизистой оболочки (ТКСО). 3-(2-Нитрофен ил мети л)-2-тиазол и динон при оральном введении в дозе 10 мг/кг приводит к 100%-номуингибированиювцитозашитном тесте (тест Роберта) по сравнению с контролем и при оральном введении в дозе 25 мг/кг он приводит к 60%-ному ингибированию о тесте по ингибированию секреции кислоты (тест Shay) по сравнению с контролем. При тестировании по той же методике 3-(4-хлорфенилметин)-2-тиазолидинон демонстрирует ингибирование на 30 и 60% соответственно. В табл. 1 раскрыты названия соединений, их кодовые номера, а в табл. 2 и 3 представлены наиболее важные данные биологических испытаний в соответствии с кодовыми номерами. Экспериментальные данные, приведенные в этих таблицах, ясно показывают преимущества биологических характеристик соединений, получаемых по предлагаемому способу. Данные соединения имеют активность того же порядка безвредности в классических тестах Шея и Роберта соответственно, что и известные соединения но в эксперименте с язвой, спровоцированной уксусной кислотой (который считается самым совре5 менным испытанием), они дают терапевтический эффект 38-43% при дозе ниже на один порядок безвредности (RGH-6148) перорально в дозе 3 мг/кг). Преимущества соединений предлагае10 мого способа подтверждаются их терапевтическими индексами, а именно расширением их активности Терапевтические индексы соединений по предлагаемому способу имеют значения 15 230-400, а у известных соединений они составляют 40 и 48 (табл.3) Формула изобретения Способ получения производных 2-тиазолидинона формулы 20 где А - водород, галоген или нитрогруппа, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение 25 формулы где А имеет указанные значения, 30 подвергают взаимодействию с соединением формулы у у О 35 где Y - галоген или феноксигруппа. Таблица 1 Название соединения З-бензил-2-цианиминотиазолидин З-бензил-2-нитрометилидентиазолидин З-фенилметил-2-тиазолидинон 3-{2-нитрофенилметил)=2-тиазолидинон 3-(4-Хлорфенилметил)-2-тиазолидинон 3-(2-Фторфенилметил)=2=тиазолидинон Код RGH-5901 RGH-5981 RGH-6148 RGH-5702 RGH-5703 RGH-6919 Происхождение Патент СССР 1240355 (пример 1) Патент СССР 1240355 (пример 2) Данная заявка (пример 1) Данная заявка (пример 4) Данная заявка (пример 6) Данная заявка 1657062 Таблица 2 Код Тест Шея Тест Роберта RGH-5901 RGH-5981 RGH-6148 RGH-5702 RGH-5703 RGH-6919 5,3 21 2.8 5,6 6,0 5,4 25 25 11,0 10 2,6 6.5 15,0 21.0 4.0 Тест на язву, стимулированную уксусной кислотой доза, мг/кг Терапевтичеперорально ский эффект. % 3 7 5 мг/кг перорально 25 15 1200 1000 39 43 2000 2500 2000 38 44 700 Таблица 3 Код RGH-5901 RGH-5981 RGH-6148 RGH-5702 RGH-5703 RGH-6919 Редактор М.Петрова Терапевтический индекс (в тесте на язву, вызванную уксусной кислотой) 1200/25=48 1000/25=40 700/3=233 2000/7=285 2500/10=250 2000/5=400 Составитель 3 Латыпова Техред М Моргентзл Корректор М. Шароши Заказ 2058 Тираж 256 Подписное ВНИЙПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035 Москва, Ж-35. Раушская наб.. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул Гагарина, 101