Кардіопротекторний засіб для лікування гострого інфаркту міокарда, спосіб його одержання та спосіб лікування

1. Кардіопротекторний засіб для лікування гострого інфаркту міокарда, що містить кверцетин, який відрізняється тим, що додатково містить полівінілпіролідон у співвідношенні до кверцетину, рівному 9:1. 38504 ня. Крім того, розчини кверцетину у воді мають низьку стабільність, що також заважає його парентеральному введенню. В той же час застосування існуючих лікарських форм кверцетину - таблетованих та гранульованих - при пероральному застосуванні не дозволяє швидко блокувати негативні процеси в гострих фазах захворювання в зв'язку з повільним надходженням препарату в зону пошкодження. Разом з тим кверцетин має саме такі характеристики, які необхідні для лікування гострого інфаркту міокарда. Це призвело до пошуків способів отримання кардіопротекторних засобів, які могли б забезпечити їх розчинність у воді та водному середовищі організму, що дозволило б вводити їх парентерально. Відомий спосіб отримання кардіопротекторного засобу для лікування гострого інфаркту міокарда на основі кверцетину, описаний в патенті України на винахід "Спосіб отримання корвітину" (дивись патент № 23996 А, МПК А 61К9/14, А61К35/68, С 08F271/02, 1998), шляхом його розчинення в розчині полівінілпіролідону в 95% етиловому спирті, нейтралізації розчиненого в воді сухого залишку, стерилізації його та ліофілізації. Розчинений в розчині полівінілпіролідону кверцетин представляє собою комплексну сполуку змінного складу - корвітин, який фільтрують та висушують до утворення сухої пористої маси жовтого кольору. В той же час відомий спосіб отримання кардіопротекторного засобу на основі кверцетину не знайшов застосування для лікування гострого інфаркту міокарда внаслідок того, що, в поєднанні з полівінілпіролідоном, утворює не лише не завжди стійкий розчинений комплекс, але й не передбачає отримання кардіопротекторного засобу з оптимальним вмістом компонентів 0,5-1 г, що відповідає вимогам, які пред'являються, зокрема, для лікування початкових форм інфаркту міокарду в його гострій та найгострішій стадіях розвитку. Відомий спосіб лікування гострого інфаркту міокарда (див. а.с. 1747071, МПК А 61 К 31/455, 1992), що включає сумісне введення обзідана та нікотинової кислоти для зменшення маси інфаркту. Проте даний спосіб не забезпечує поліфункціональної дії на осередки інфаркту міокарда. Відомий також спосіб лікування гострого інфаркту міокарда, що включає введення кардіопротекторного засобу (див. патент України № 5467, МПК А 61 К 31/455,1994). Спосіб передбачає введення як кардіопротекторного засобу кверцетину, який вводять в дозі 2,0 мг/кг маси кожні 2 години протягом 8 годин, а далі по 100 мг - кожні 4 години протягом 40 годин. Проте введення кверцетину не забезпечує миттєвої та поліфункціональної дії на осередки інфаркту міокарда, крім того, кверцетин не вводиться парентерально. В основу винаходів поставлена задача створення такого кардіопротекторного засобу для лікування гострого інфаркту міокарда, способів його отримання та застосування, в яких шляхом вибору компонентів та їх оптимального складу в засобі, введення нових операцій в способі отримання кардіопротекторного засобу та вибору умов виконання операцій в способі застосування кардіопротекторного засобу, забезпечилася б миттєва та поліфункціональна дія на осередки інфаркту міокарда при підвищенні стабільності у часі розчину кардіопротекторного засобу, завдяки чому здійснювалося б блокування швидкого розвитку хвороби в її гострій та найгострішій стадіях та прискорення виліковування хворих. Поставлена задача досягається тим, що кардіопротекторний засіб для лікування гострого інфаркту міокарда, що містить кверцетин, згідно винаходу, додатково містить полівінілпіролідон у співвідношенні до кверцетину, рівному 9:1. Поставлена задача досягається також тим, що в способі отримання кардіопротекторного засобу для лікування гострого інфаркту міокарда на основі кверцетину шляхом його розчинення в розчині полівінілпіролідону в 95% етиловому спирті, нейтралізації розчиненого в воді сухого залишку, стерилізації його та ліофілізації, згідно винаходу, використовують полівінілпіролідон у комплексі з кверцетином у співвідношенні 9:1, після стерилізації розчин дозують у флакони, а ліофілізацію здійснюють до вмісту кверцетину в сухому залишку не менше 0,05 г. Поставлена задача досягається також і тим, що в способі лікування гострого інфаркту міокарда, що включає введення кардіопротекторного засобу, згідно винаходу, як кардіопротекторний засіб використовують полівінілпіролідон у комплексі з кверцетином у співвідношенні 9:1, при цьому його розчиняють і вводять парентерально. Введення полівінілпіролідону у комплексі з кверцетином в запропонованому співвідношенні 9:1 сприяє досягненню кардіопротекторним засобом достатньої розчинності у воді та в інших водних розчинах та стійкості розчину, а вибір вмісту кверцетину в сухому залишку після ліофілізації 0,05 г є оптимальним для загальнобіологічних процесів при введенні кардіопротекторного засобу в поєднанні з розчинниками парентерально, що забезпечує миттєву комплексну та ефективну дію на осередки інфаркту міокарда при підвищенні стабільності у часі розчину кардіопротекторного засобу, завдяки чому здійснюється блокування швидкого розвитку хвороби в її гострій та найгострішій стадіях та прискорення виліковування хворих. При цьому не відбувається перенавантаження серця великою кількістю рідини, що важливо для хворих в такому стані. Авторами встановлені та експериментально підтверджені деякі важливі властивості запропонованих винаходів. Серед них інгібуюча властивість до ферменту 5-ліпоксегенази, вплив на активність ферменту мієлопероксидазу та на генерацію оксиду азоту. Результати досліджень показали, що вміст лейкотриєну LTC4, який є продуктом ліпоксигеничного шляху метаболізму арахідонової кислоти, відносно контролю, значно зростає в інфарктній зоні міокарду. Введення ж запропонованого засобу зазначеним способом значно зменшувало вміст цього метаболіту в міокарді інфарктної та пограничної зони ішемії. Активність мієлопероксидази, яка характеризує ступінь інфільтрації міокарда поліморфноядерними нейтрофілами і значно зростає в зонах інфаркту, може бути значно знижена за рахунок введення засобу. Важливою особливістю даних винаходів є виявлений авторами в експерименті вплив на гене 2 38504 рацію оксиду азоту в зонах інфаркту. Відомо, що при виникненні інфаркту міокарда відбувається різке зниження вмісту стабільного метаболізу NONO2 в різних зонах ішемізованого міокарду, що призводить до подальшого швидкого розвитку патології. Авторами вперше встановлено, що введення засобу, отриманого способом, що пропонується, викликає доза залежне підвищення вмісту N02 в зоні інфаркту. Тобто введення засобу обумовлює кардіопротекторний ефект, виявляючи коронарнорозширювальну та антиагрегативну дію. В цілому, можна констатувати, що кардіопротекторний засіб для лікування гострого інфаркту міокарда, спосіб його отримання та спосіб його застосування, які пропонуються, миттєво і комплексно впливають на хворобу, а саме: інгібують активність ліпоксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти та сприяють нормалізації систем генерації активних форм кисню, тобто виявляють значні дозозалежні антиокислювальні властивості та підвищують вміст оксиду азоту в пошкодженому міокарді, що важливо для компенсації патологічного процесу при ішемії. Крім того, встановлено, що полегшується перенесення гострої ішемії міокарду, здійснюється позитивний вплив на скорочувальну активність та на раннє ремоделювання порожнини лівого шлуночка та індукування аритмій. Особливістю запропонованого засобу та способів його отримання і застосування є сумісність їх з іншими препаратами та способами їх застосування, при цьому не спостерігається алергічних та інших побічних реакцій. Вивчаючи властивості отриманого даним способом кардіопротекторного засобу, що пропонується, автори дійшли висновку, що при співвідношенні полівінілпіролідону у комплексі з кверцетином нижче ніж 10:1 та при концентрації останнього в сухому залишку менше 0,05 г не забезпечує концентрацію діючої речовини - 0,5 г, яка необхідна для лікування гострого інфаркту міокарда, а збільшення співвідношення вказаних компонентів вище ніж 9:1 має негативні сторони, тому як, поперше, це призводить до збільшення кількості кверцетину у комплексі, що призводить до зменшення стабільності розчинів комплексу з часом, а, подруге, і головним є те, що збільшення його концентрації може викликати різкий спад тиску крові хворого. Вказані вище властивості представленого засобу, отриманого запропонованим способом, при використанні даного способу лікування, дозволяють швидко заблокувати розвиток інфаркту в його гострій та найгострішій стадіях розвитку, тобто стає можливим застосування їх для ефективного та миттєвого лікування гострого інфаркту міокарда та значного зменшення його ускладнень. Винахід пояснюється прикладами конкретного втілення даних винаходів. Приклад 1. Готують кардіопротекторний засіб наступним чином: 45 г полівінілпіролідону низькомолекулярного медичного розчиняють при нагріванні в 0,25 л 95% етилового спирту, додають 5 г кверцетину - субстанції, кип'ятять при безперервному перемішуван ні на водяній бані до повного розчинення. Після цього спирт відганяють до одержання сухого залишку. Залишок розчиняють в 0,4 л очищеної води для ін'єкцій, перемішують та нейтралізують розчином лугу до рН 6,8. Розчин стерилізують методом стерильної фільтрації, дозують в стерильних умовах у флакони та ліофілізують у сушилці до вмісту кверцетину 0,05 г, що становить 5% від загальної маси. Одержана комплексна речовина на основі кверцетину, в якій співвідношення кверцетину до полівінілпіролідону складає 1:9, являє собою спресований порошок жовтого кольору, добре розчинний у воді та водних розчинах і придатний для подальшого використання. Приклад 2. Те ж саме, як в прикладі 1, лише співвідношення полівінілпіролідону до кверцетину складає 8. Отриманий засіб має концентрацію кверцетину у розчині 11,1%, через 24 год розчин мутніє, випадає осадок, що неприпустиме. Приклад 3. Те ж саме, як в прикладі 1, лише співвідношення полівінілпіролідону до кверцетину складає 10. Засіб розчинний у воді, концентрація кверцетину у розчині складає 9,9%, а після ліофілізації вміст кверцетину в сухому залишку складає 0,045 г, ця величина не відповідає терапевтичній дозі, необхідній для лікування гострої форми інфаркту міокарда. Приклад 4. Те ж саме, як в прикладі 1, лише співвідношення полівінілпіролідону до кверцетину складає 19. Засіб розчинний у воді, а після ліофілізації вміст кверцетину в сухому залишку складає 0,025 г, ця величина відповідає половині терапевтичної дози, необхідної для лікування гострої форми інфаркту міокарда, що недостатньо для разового парентерального введення. Тобто співвідношення компонентів у комплексі кратне 1:9. Приклад 5. Те ж саме, як в прикладі 1, лише співвідношення полівінілпіролідону до кверцетину складає 20, концентрація кверцетину у сухому залишку складає 4,76%, тобто менше 5%. Засіб розчинний у воді, але кількість кверцетину недостатня для терапевтичної дози, необхідної для лікування гострої форми інфаркту міокарда. Приклад 6. Для попереднього підтвердження кардіопротекторної дії при лікуванні хворих запропонованим способом були проведені клінічні випробування на групі хворих в порівняні з контрольною, якій не вводили зазначений засіб. Кардіопротекторний засіб вводили в кількості відповідно до прикладу 1 - із співвідношенням кверцетину до полівінілпіролідону 1:9, який використовували в ізотонічному розчині хлориду натрію та призначали хворим гострим інфарктом міокарда в комплексній терапії парентерально на фоні введення тромболітиків в перші 6 годин від початку захворювання. Визначені розміри зон інфаркту міокарда в дослідній групі в порівнянні з контрольною групою хворих, яким не вводили запропонований засіб. Результати були такими: Розміри зони інфаркту міокарду (г/екв) 1 група 34,0±5,2 Контрольна 54,9±4,2 Застосування комплексу полівінілпіролідону з кверцетином в зазначеному співвідношенні дає достовірне зниження розміру зони інфаркту міокарда. 3 38504 При цьому застосування вказаного засобу добре переноситься хворими, не виникає будь-яких ускладнень та патологічних змін лабораторних показників. Токсичні ефекти, в тому числі алергічні реакції не установлені. Приклад 7. Були проведені клінічні випробування на групі хворих, як в прикладі 6, лише при введені кардіопротекторного засобу при співвідношенні полівінілпіролідону до кверцетину, рівному 10 (див. приклад 2). Результати були такими: Розміри зони інфаркту міокарду (г/екв) 1 група 46,0±5,3 Контрольна 54,9±4,2 Таким чином, застосування комплексу полівінілпіролідону з кверцетином в співвідношенні за межами зазначеного не дає достатнього зниження розміру зони інфаркту міокарда. Приклад 8. Клінічні дослідження запропонованого комплексу кверцетину та полівінілпіролідону у співвідношенні 1:9 були проведені в клініці Інституту кардіології імені М.Д.Стражеска АМН України, у відділі реанімації та інтенсивної терапії. Групу хворих з гострим інфарктом міокарду (ПМ) складало 45 чоловік, серед яких 39 чоловіків та 6 жінок. Зразу ж після надходження хворих в клініку всі вони одержували традиційні препарати, необхідні для лікування ПМ, та препарати для терапії індивідуальних хронічних захворювань. Запропонований препарат вводили внутрішньовенне хворим по наступній схемі: 2 рази на добу через 12 годин 3 доба: 0,25 г засобу (1/2 флакона) на 50 мл 0,9%NaCl 2 рази на добу через 12 годин 4та 5 доба: 0,25 г засобу (1/2 флакона) на 0,50 мл 0.9% NaCI 1 раз на добу Всі хворі протягом перебування в реанімаційному відділенні (1-а доба) були підключені до кардіомонітору для виявлення загрози порушення ритму та провідності в серці. Всім хворим, крім динамічного клінічного спостереження в 1,2,5, 10, 15, 25 добу перебування в лікарні, проводили запис ЕКГ, а також загальний аналіз крові, сечі та показники трансаміназ сироватки крові. Всім хворим проводили серійне визначення вмісту міоглобіну в сироватці крові та ехокардіографічні обстеження, які проводили на 1-3, 5,10, 15, 25-30 добу з моменту надходження в лікарню. В результаті такого комплексного обстеження хворих протягом місяця перебування в лікарні після лікування заявленим кардіпротекторним засобом та запропонованими способами показало, що у хворих не було виявлено будь-яких ускладнень, а засіб добре переноситься хворими. Використання зазначених засобу, способу отримання кардіопротекторного засобу та способу лікування гострого інфаркту міокарда достовірно знижає частоту виникнення хворобливих відчуттів у хворих ГІМ, викликає зниження рівня міоглобіну в сироватці крові. Це зниження не супроводжується повторними підйомами на 6-7 годину від моменту початку симптомів, до кінця 1-ї та 2-ї доби хвороби, що свідчить про зменшення об'єму некрозу міокарду під дією засобу. Причому цей ефект не залежить від об'єму вихідного ураження міокарду, його локалізації. Таким чином, запропоновані засіб та способи забезпечують поліфункціональну та швидку дію на осередки інфаркту та сприяють прискоренню лікування цієї хвороби. 1 доба: При надходженні введення 0,5 г засобу (1 флакон) по 50 мл 0,9% NaCI інфузія протягом 15-20 хвилин; 1 Через 2 години після 1-го введення 0,5 г засобу на 50 мл 0,9% NaCI 2 Через 1-2 години - 0,5 г засобу на 50 мл 0,9% NaCI 3 2 доба: 0,5 г засобу на 50 мл 0,9% NaCI __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2001 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 4