Спосіб лікування злоякісних пухлин верхніх дихальних шляхів

1. Спосіб лікування злоякісних пухлин верхніх дихальних шляхів, що включає ендолімфатичне 40247 Відмінністю способу за винаходом є також те, що проводять 1-3 курси терапії. Між сукупністю ознак винаходу і те хнічним результатом, якого можна досягти при його реалізації, існує причинно-наслідковий зв'язок. Для досягнення максимальної ефективності способів лікування злоякісних захворювань необхідно застосовувати комбінації протипухлинних засобів, що мають різні механізми дії (див.: Фармакология / Под ред. Г.Е. Батрака. – К.: Выща шк., 1980. - С. 439). Застосування за прототипом двох антибластоматозних препаратів - спіроброміну та цисплатину не забезпечує цілковитої регресії новоутворення, і, тим більше, не лікує всіх порушень організму, викликаних онкозахворюванням. Даларгін - пептидна сполука з шести амінокислотних фрагментів (гексапептид). За основним призначенням препарат рекомендовано для лікування загострень виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки (див.: Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993. Т. 2. - С. 171). Застосування цього препарату в комплексі з цитостатиками дало неочікуваний і важко пояснювальний з точки зору сучасної науки результат: підвищення ефективності протипухлинної терапії злоякісних захворювань верхніх дихальних шляхів на 15-20%. Наводимо можливі пояснення цього факту. Додаткові дослідження показали, що даларгін проявляє також гіпотензивну, протизапальну, антиоксидантну, протиішемічну, антигіпоксичну, антистресорну, гепатопротекторну, пульмопротекторну, панкреатопротекторну, лімфогінну, антидепресивну, антиатеросклеротичну, імуномоделюючу, ранозагоюючу, репаративну, антиканцерогенну та антиметастатичну дію; нормалізує активність нейроендокринних систем: гіпоталамогіпофізарно-наднирковикової, гіпоталамо-нейрогіпофізарної, симпатико-адреналової (див.: Колотилов М.М., Розенфельд Л.Г. Фармакологічні властивості і клінічне застосування даларгіну // Ліки. 1995. - № 1. - С. 39-48). Як видно, застосування даларгіну в комплексному лікуванні раку верхніх ди хальних шляхів обумовлено не тільки його протипухлинною активністю, а також і значною мірою відповідністю спектра його терапевтичної активності спектру порушень, викликаних в організмі онкологічним захворюванням. Являючись синтетичним нейропептидом - синтетичним аналогом енкефалінів та ендорфінів, які продуціює мозок (див.: Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993. - Т. 2. - С. 171), даларгін сприяє їх вивільненню в кров'яне русло. Енкефаліни проявляють в організмі знеболюючу дію, бо мають схожість з морфіном (див.: Фармакология / Под ред. Г.Е. Батрака. – К.: Выща шк., 1980. - С. 133), а ендорфіни потенціюють дію протипухлинних засобів. Суттєвою ознакою способу за винаходом є внутрішньовенне введення синтетичного нейропептиду даларгіну саме за 3-5 днів до початку ендолімфатичної хіміотерапії. Як показали дослідження, достатня для клінічного прояву концентрація ендорфінів накопичується в крові щонайменше за 3 дні. Раніше, ніж за 5 днів починати терапію даларгіном недоцільно, бо надалі концентрація ендорфінів в крові стабілізується. Як показав клінічний досвід, опти мальним строком курсу лікування даларгіном в ефективних терапевтичних дозах за способом, що заявляється, є 12-15 днів. За коротший термін не досягають необхідної ефективності лікування, а за термін, довший за 15 днів, може настати передозування. Даларгін, згідно зі способом за винаходом, вводять хворому в загальноприйнятих терапевтичних дозах, узгоджуючи їх з індивідуальним станом пацієнта. Порівняльну ефективність способу за винаходом і відомого було вивчено на 40 хворих зі злоякісними пухлинами верхніх дихальних шляхів. Для перевірки ефективності способу-прототипу всі хворі контрольної групи № 1 (20 чоловік) з раком переддвер'я гортані в перший день лікування приймали цитостатик цисплатин в дозі 25 мг/м 2/год. З другого по сьомий день лікування вводили спіробромін по 300 мг/м 2/6 год. Обидва препарати вводили ендолімфатично в лімфатичні судини медіальної поверхні середньої третини стегна. До складу основної групи № 1 входили також 20 хворих на рак переддвер'я гортані. Цю груп у лікували, як попередню, але за 3 дні до початку ендолімфатичного введення цитостатиків хворим основної групи № 1 щоденно внутрішньовенно вводили 1 мг даларгіну, розведеного 2 мл ізотонічного розчину хлориду натрію. Терапію даларгіном здійснювали протягом 12 днів. Хворі обох гр уп одержали 2 курси терапії. Найближчі результати приведені в табл. 1. Для перевірки ефективності способу за винаходом із застосуванням іншого часто застосовуваного набору хіміопрепаратів було вивчено результати лікування 40 хворих зі злоякісними пухлинами гортані. До складу основної групи № 2 входили 20 хворих на рак гортані. В перший день курсу лікування за 3 дні до початку ендолімфатичного введення цитостатиків хворим основної групи № 2 щоденно внутрішньовенне вводили 1 мг даларгіну, розведеного 2 мл ізотонічного розчину хлориду натрію. Терапію даларгіном здійснювали протягом 12 днів. На 4-й день хворі основної групи № 2 приймали цитостатик цисплатин в дозі 80-100 мг/м 2 на день. Ще один цитостатик - метотрексат в дозі 2025 мг/кг приймали в 4, 5, 6, 7 та 8-й дні лікування. Обидва препарати вводили ендолімфатично в лімфатичні судини медіальної поверхні середньої третини стегна. Контрольну груп у № 2 (20 хворих на рак гортані) для порівняння лікували лише цитостатиками (метотрексатом та цисплатином) в тих самих дозах. Хворі обох гр уп одержали 2 курси терапії. Найближчі результати приведені в табл. 2. Застосування даларгіну при ендолімфатичному лікуванні цитостатиками (спіроброміном та цисплатином) злоякісних пухлин переддвер'я гортані згідно зі способом, що заявляється, підвищує число хворих з цілковитою регресією пухлини на 15% і число хворих з частковою регресією пухлини - на 20% порівняно зі способом-прототипом (табл. 1). А порівняно з ендолімфатичним лікуванням злоякісних пухлин гортані іншим набором цитостатиків (метотрексатом та цисплатином) застосування способу за винаходом підвищує число хворих з цілковитою регресією пухлини на 20% і число хворих з частковою регресією пухлини - також на 20% (табл. 2). 2 40247 Спосіб лікування злоякісних пухлин верхніх дихальних шляхів за винаходом здійснюють наступним чином. Для ендолімфатичної хіміотерапії використовують, наприклад, препарати цисплатин, спіробромін, метотрексат, 5-фторурацил, які інфуз ують хворим через катетер, введений в лімфатичні судини медіальної поверхні середньої третини стегна, за допомогою портативного інфузійного насосу. Цисплатин вводять в дозі 25-30 мг/м 2/год або 80-100 мг/м 2 на день. Спіробромін вводять в дозі 300 мг/м 2 на день, метотрексат - 20-25 мг/кг на день, 5-фторурацил - 600 мг/м 2 на день. Причому хіміотерапевтичні препарати вводять хворим за однією з загальноприйнятих в онкологічній практиці схем (див.: Справочник Видаль. - М.: АстраФармСервис, 1997. - С. В-190, 51, 104, 173). За 35 днів до початку ендолімфатичного введення цитостатиків хворим щоденно внутрішньовенне вводять 1-2 мг даларгіну, розведеного 2 мл ізотонічного розчину хлориду натрію. Терапію даларгіном здійснюють протягом 12-15 днів. Хворим рекомендують в дні інфузії препаратів випивати не менше 3 літрів рідини при постійному контролі діурезу. В разі необхідності курс лікування повторюють 23 рази разом з курсами хіміотерапії. Конкретні приклади реалізації способу за винаходом Приклад 1. Хворий С., 52 років, поступив до онкологічної клініки з діагнозом: плоскоклітинний з ороговінням рак правої верхньощелепової пазухи, Т1 N0 M0 . Хворому С. проведено курс ендолімфатичної хіміотерапії спіроброміном та цисплатином за способом-прототипом. Терапія за способомпрототипом позитивних результатів не дала. Через місяць хворому С. провели курс лікування за способом за винаходом: за 3 дні до початку ендолімфатичного введення цитостатиків хворому почали щоденно внутрішньовенне вводити 1 мг даларгіну, розведеного 2 мл ізотонічного розчину хлориду натрію. Терапію даларгіном продовжували до 12 днів. На 4-ий день курсу лікування за способом, що заявляється, хворому ендолімфатично інфуз ували через катетер, введений в лімфатичні судини медіальної поверхні середньої третини стегна, за допомогою портативного інфузійного насосу цисплатин в дозі 30 мг/м 2/год протягом трьох днів. Хворому рекомендували в дні інфузії препаратів випивати не менше 3 літрів рідини при постійному контролі діурезу. Обстеження (ендоскопія, цитологічне дослідження, комп'ютерна томографія) після закінчення курсу лікування показало цілковиту регресію пухлини. В результаті контрольного обстеження через 10 місяців ознак рецидиву не знайдено. Приклад 2. Хвора М., 42 років, поступила до онкологічної клініки з діагнозом: плоскоклітинний з ороговінням рак грушоподібного конусу (гортанний відділ глотки), Т3 N 1 M0 . Хворій М. проведено курс лікування за способом за винаходом: за 5 днів до початку ендолімфатичного введення цитостатиків їй почали двічі на день внутрішньовенне вводити по 1 мг даларгіну, розведеного 2 мл ізотонічного розчину хлориду натрію. Терапію даларгіном продовжували до 15 днів. За способом, що заявляється, хворій ендолімфатично інфуз ували через катетер, введений в лімфатичні судини медіальної поверхні середньої третини стегна, за допомогою портативного інфузійного насосу, цисплатин в дозі 80-100 мг/м 2 в 6-ий день курсу лікування день курсу, метотрексат в дозі 20-25 мг/кг - в 6, 7, 8, 9 та 10-й дні. Хворій М. рекомендували в дні інфузії препаратів випивати не менше 3 літрів рідини при постійному контролі діурезу. Проведено всього 3 курси лікування. Обстеження (ендоскопія, цитологічне дослідження, комп'ютерна томографія) після закінчення курсу лікування показало цілковиту регресію пухлини. В результаті контрольного обстеження через 16 місяців ознак рецидивування та метастазування не знайдено. Таблиця 1 Порівняльна ефективність способу, що заявляється, та відомого способу (контрольна група № 1) лікування хворих на рак переддвер'я гортані № дослідження 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Результат лікування на різних стадіях хвороби (TNM)* Цілковита регресія Т 3 N0 M0 Т 3 N1 M0 Часткова регресія Т 3 N0 M0 Т 3 N1 M 0 Т 4 N1 M 0 Т 4 N2 M 0 Стабілізація росту пухлини Т 3 N0 M0 Т 3 N1 M0 Т 4 N1 M0 T 4 N2 M0 Кількість хворих контрольна група № 1 (n=20) основна група № 1 (n=20) абсолютне число % абсолютне число % 3 15 2 10 1 5 7 35 11 55 1 5 2 10 2 10 2 10 2 10 4 20 2 10 3 15 13 65 6 30 3 15 1 5 3 15 1 5 3 15 3 15 4 20 1 5 *3а міжнародною класифікацією розповсюдження пухлинного процесу: Т - ступінь розповсюдження первинної пухлини, N - ступінь розповсюдження метастазів, М - віддалені метастази (Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. - М.: Медицина, 1971. - С. 13). 3 40247 Таблиця 2 Результати перевірки ефективності способу за винаходом при лікуванні хворих на рак гортані № дослідження 11 12 13 14 15 16 17 18 Результат лікування на різних стадіях хвороби (TNM) Цілковита регресія Т 3 N1 M0 Часткова регресія Т 3 N1 M0 Т 4 N1 M0 Т 4 N2 M0 Стабілізація росту пухлини Т 3 N0 M0 Т 3 N1 M0 Т 4 N1 M0 T 4 N2 M0 Кількість хворих контрольна група № 2 (n=20) основна група № 2 (n=20) абсолютне число % абсолютне число % 2 20 2 20 5 50 7 70 3 30 2 20 1 10 3 30 1 10 2 20 5 50 1 10 2 20 1 10 2 20 1 10 __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2001 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 4