Спосіб лікування хворих на центральну форму синдрому полікістозних яєчників

Спосіб лікування хворих на центральну форму синдрому полікістозних яєчників, який включає лапароскопічну резекцію 1/2 обох яєчників з наступною променевою аргоновою коагуляцією, який відрізняє ться тим, що додатково в післяопераційному терміні при реєстрації зниженого вмісту ФСГ, підвищеного ЛГ і співвідношенні ЛГ/ФСГ>2, на початку фолікулярної фази, в середині менструального циклу і в лютеїнову фазу вн утрішньом'язово вводять суспензію церебральної нейротканини плоду жіночої статі по 1,0 мл у верхньозовнішній квадрат сідниці. Ю (13) 41047 (11) UA рапією, підвищенням фізичної активності або медикаментозною корекцією. Зниження маси тіла на тлі редукційної дієти приводить до нормалізації вуглеводного і жирового обміну. Підвищення фізичної активності є важливим компонентом не тільки для нормалізації маси тіла, але і підвищення чутливості м'язової тканини до інсуліну [Синдром поликистозных яичников (клиническая лекция) / И.Б.Ма нухин, М.А.Геворкян // Проблемы репродуктологии. - 1999. - № 6.- С.13-18]. У випадку відсутності ефекту від редук ційної дієти і фі зичних навантажень із метою медикаментозної корекції метаболічних порушень застосовується препарат із класу бігуанідів - метформін [Velazquez Е., Acosta A., Mendosa SG. Menstrual cyclisity after metformin therapy in polycystic ovary syndrome. Obstet. Gynecol. 1997; 90:392-5]. Стимуляція овуляції проводиться після нормалізації маси тіла. В да ний час більшість клініцистів для індукції овуляції застосовують кломіфен. Стимуляція овуляції кломіфеном починається з 5го по 9-й день менструального циклу по 50 мг у день. При відсутності овуляції за даними базальної температури дозу кломіфена можна збільшувати в кожному наступ ному циклі на 50 мг, досягаючи 200 мг у день. Частота індукції овуля ції при лікуванні кломіфеном складає приблизно 6065%, настання вагітності в 32-35% випадків. При відсутності овуляції при максимальній дозі протягом 3-х місяців пацієнтку можна вважати резистентною до кломіфену. Патогенез резистентності до кломіфен-цитрату у худих пацієнток із СПКЯ зв'язаний з низькою концентрацією ІПФР-1 [Filicori M., Campaniello Е., Michalaecci L. et al. Gonadotro (19) Винахід відноситься до медицини, а саме до акушерства та гінекології, і може бути ви користаним для лікування хво рих на центральну форму синдрому полікістозних яєчників (СПКЯ). Лікування центральної форми СПКЯ спрямовано на нормалізацію менструального циклу, відновлення репродуктивної функції, профілактику гіперпластичних процесів у ендометрії, усунення вегето-судинних, обмінно-ендокринних порушень і представляє найбільші складності в порівнянні з лікуванням інших форм СПКЯ. Критеріями клінічної ефективності терапії при СПКЯ прийнято вважати встановлення двохфазного менструального циклу, настання вагітності і зменшення проявів гірсутизму, зниження або стабілізацію маси тіла. Для лікування центральної форми СПКЯ використовують консервативні і хі рургічні методи впливу [Л.П.Любимова. Диагностика разных форм синдрома склерокистозных яичников и эффективность хи рургического лечения. Автореф. дис. канд. мед. наук. - Харьков, 1990. -23 с]. Домогтися відновлення овуля ції у хворих із центральною формою СПКЯ методом медикаментозної стимуляції яєчників або тільки хірургічної корекції вдається рідко. Значно кращі результати дає терапія, першим етапом якої є корекція метаболічних порушень і насамперед зниження маси тіла [В.П.Сметник, Л.Г.Тумилович. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. - М.: Медицинское информационное агентство, 2000. - 592 с.; Richard S. Legro. Polycystic ovary syndrome: Current and future treatment paradigms. Am. J. Obstetrics & Gynecology 1998. - May; 179(6) № 6 (p.2): 101-108]. Зниження маси тіла досягають дієтоте А ____________________ 41047 pinreleasing hormone (GnRH) analog supression renders polycystic ovarian disease patients more susceptible to ovalution induction with pulsatile GnRH. J. Clin. Endocrinol. Metabolism. -1987. - Vol.66. - P.327333]. При кломіфен-резистентності, що спостерігається у 18-19% хворих, овуля ція може бути викликана гонадотропінами і/або аналогами гонадоліберину (ГЛ), прямими стимуляторами овуляції. Частіше усього застосовують людський менопаузальный гонадотропін (лМГ). Препарати лМГ містять ЛГ (лютеїнізуючий гормон) і ФСГ (фолікулостимулюючий гормон) по 75 МО (пергонал, хумігон та інш.). У останні роки розроблений високоочище ний препарат ФСГ (метродін) для стимуляції овуляції у жінок із високим ЛГ. Перспективним є клінічне засто сування рекомбінантного ФСГбета (Пурегон; Органон, Нідерланди) і рекомбінантного ФСГ-альфа (Гонал-Ф; Арес-Сероно, Швейцарія), отриманих шляхом генної інженерії. Ці препарати вво дяться підшкірне, що зручно для використання самою пацієнткою [Shoham Z., Patel A., Jacobs H.S. Polycystic ovary syndrome: safety and effectiveness of stepwise and low-dose administration of purified follicle-stimulating hormone. Fertil. Steril. 1991. - Vol.55. - P.1051-1056]. Однак їхня висока вартість не дає можливості ши рокого застосування в практиці. При призначенні гонадотропінів пацієнтка повинна бути інформована про ризик багатоплідної вагітності, можливість розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників (СГЯ). При стимуляції овуляції гонадотропінами частота настання вагітності підвищується до 60%, ризик багатоплідної вагітності складає 1025% і СГЯ спостерігається в 5-6% випадків [Синдром поликистозных яичников (клиническая лекция) / И.Б.Ма нухин, М.А.Геворкян // Проблемы репродуктологии. -1999.- № 6.- С.13-18]. Є дані про застосуван ня малих доз ФСГ, починаючи з 75 МО у день і підви щуючи щодня дозу на 37,5 ОД протягом 7 днів. Використання ФСГ у хво рих із СПКЯ дозволяє індукувати овуля цію в 60-90% випадків, вагітність наступає при цьому у 38-50% хворих [Shoham Z., Patel A., Jacobs H.S. Polycystic ovary syndrome: safety and effectiveness of stepwise and low-dose administration of purified follicle-stimulating hormone. Fertil. Steril. - 1991. Vol.55. - P.1051-1056.]. У останні роки в зв'язку з ви сокою частотою СГЯ при застосуванні гонадотропінів усе частіше перевага віддається використанню агоністів ГЛ. Застосуван ня у хворих із СПКЯ малих доз ГЛ приводило до істотного зростання (у порівнянні зі здоровими жінками) концентрації ЛГ і ФСГ і зниження рівня корти золу, але не супроводжувалося змінами рівня естрону і естрадіолу в периферичній крові [Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. Е.М.Ви хляевой. - М.: ООО «Ме дицинское инфор мационное агентство», 2000.-768 с.]. Так, наприклад, ві домо застосуван ня у хворих із СПКЯ аналога ГЛ бусереліну в до зі 500 мг/добу підшкірно [Faure N., Lemay A. Ovarian supression in polycystic ovarian disease during 6 months administration of a LH-RH agonist // Clin. Endocrinol. -1987, Vol.27, 703-713]. Застосування бусереліну по 15 мг кожні 90 хв. привело до відновлення овуляції у 90% хворих, настанню вагітності у 60% хворих [Eshel A., Abdulwahid N.A., Armar N.A. et al. Pulsative luteinizing hormone-releasing hormone therapy in women with polycystic ovary syndrome //Fertil. Steril. - 1988. -Vol.49, №6. -P.956960]. Сполуче не введення бусереліну і чистого ФСГ (метродіну) дозво лили виключити ефект гіперстимуляції і домогти ся овуляції у 97,1% хворих. Лікування супроводжувалося зниженням рівня ЛГ, ФСГ, ЛГ/ФСГ-коефіцієнта, тестосте рону, андростендіолу. Ва гітність наступила у 61,5% хворих. Викиднів і багатоплідної вагітності не спостерігалося в жодному з випадків [Ohkura Т, Watabe H, Horinaka T, Segawa Y, Hayashi M, Yaoi Y. Efficacy and endocrinological analysis of combined buserelin-pure FSH-hCG therapy in patients with polycystic ovary syndrome. Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1994 Oct;46(10):1013-9]. Ме дикаментозна корекція СПКЯ приводить, як правило, до тимчасової нормалізації менструального циклу і е фективна у 15-40% хво рих [Э.А.Алиева, Т.Я.П шеничникова, А.С.Гаспаров. Патофи зиология синдрома поликистозных яичников //Акушерство и гинекология. - 1989.- № 4. С. 36]. Недоліками є також постійний ризик гіперстимуляції в кожній спробі стимуляції яєчників. Терапія гонадотропінами потребує ве ликих затрат, ретельного моніторінгу. Крім того, 18-19% хво рих не реагують на лікування кломіфен-цитратом і гонадотропінами, тому в останній час пропонуються хі рургічні методи лікування даної патології [Greenblant Е. Surgical options in polycystic o vary syndrome patients who do not respond to medical ovulation induction //Baillieres-Clin-Obstetr. Gynaecol. - 1993. Vol.7, №2. -P.421-433]. Завдяки оперативному втручанню, що супроводжується зменшенням маси яєчників, зниженням рівня андрогенів і інгібіну, у хворих із СПКЯ відбувається розрив хибного кола ендокринних взаємовідносин між гіпоталамусом, гіпофізом, яєчниками, у результаті чого створюються умови для нових, більш фізіологічних, зв'язків між цими органами, що забезпечують адекватний вплив гормональних препаратів на їхній рецепторний аппарат. У зв'язку з розвитком вираженого злукового процесу після хірургічного лікування при лапаротомічному доступі в останні роки стали широко застосовувати лапароскопічні методи лікування СПКЯ. Лапароскопічні методи включають наступні види оперативних втручань: 1) електропунктуру яєчників; 2) електропунктуру яєчників у сполучен ні з частковою посегментарною демедуляцією; 3) біопсію яєчників; 4) перфо рування яєчників; 5) екстравертування яєчників; 6) електрокоагуляцію яєчників; 7) термокаутерізацію яєчників; 8) лазерну вапорізацію; 9) лапароскопічну ре зекцію 1/2 яєчників із наступною променевою аргоновою коагуляцією; 10) мікрорезекцію яєчників [В.И.Грищенко, Н.И.Козуб. Эндоскопия в диагностике и лечении женского бесплодия. - X.: Основа, 1998. 216с.]. Перевага віддається лапароскопії з аргоновою коагуля цією, тому що цей спосіб лікування забезпечує мінімальну травму залишаємої частини яєчникової тканини. Спосіб включає лапароскопічну резекцію 1/2 маси яєчників, додатково на поверхню залишаємої частини яєчників діють променевою аргоновою коагуляцією кімнатної темпе 2 41047 ратури, низьким потоком до повного ге моста зу поверхні залишаємої частини яєчників. Відомий спосіб лапароскопічної резекції 1/2 обох яєчників з наступною променевою аргоновою коагуляцією є найбільш близьким до того, що заявляється , що може бути досягнутим по результату та те хнічній суті, то му його обрано нами за прототип. Основним недоліком лапароскопічних способів, в тому числі і прототипу, при лікуванні центральної форми СПКЯ є недостатньо ефективна нормалізація секреції гі поталамо-гіпофізарних гормонів, а саме ЛГ і ФСГ. У зв'язку з вищевикладеним, в основу винаходу покладено задачу підвищення ефективності лікування хво рих на центральну фор му СПКЯ шляхом підвищення рівня вмісту ФСГ, зниження ЛГ і співвідношення ЛГ/ФСГ. Задача, яку покладено в основу ви находу, вирішується тим, що у ві домому способі лікування хво рих на центральну форму СПКЯ, який включає лапароскопічну резекцію 1/2 обох яєчників з наступною променевою аргоновою коагуляцією, згідно з винаходом, додатково в післяопераційному періоді при реєстрації зниженого ФСГ, підвищеного ЛГ і співвідношенні ЛГ/ФСГ>2, на початку фолікулярної фази, у середині менструального циклу і у лютеїнову фа зу внутрішньом'язово вводять суспензію церебральної нейротканини плоду жіночої статі по 1,0 мл у верхньо-зовнішній квадрат сідниці. Суспензію церебральної нейротканини плоду одержують з абортусів жіночої статі людини пізнього терміну від 18 до 24 тижнів гестації, що загинули в силу фі зіологічної нестиглості. Після 12 тижнів виявляються статеві розходження в секреції ФСГ і ЛГ (у пло дів жіночої статі екскреція вище), що можна пояснити придушенням секреції ФСГ і ЛГ тестостероном у плодів чоловічої статі. У тканинах мозку плоду виявлені ендорфі ни - клас малих пептідів із морфі ноподобною активністю, яким відводять особливу роль у ре гуляції секреції гонадоліберину. Мо ноаміни (нейротрансмітери) виявляються в області підбугір'я у плодів 10-13 тижнів, а РГ-ЛГ - із 8-9 тижнів. У результаті використання сучасних біоте хнологій у нейротканині зберігаються у фі зіологічних концентраціях і співвідношеннях усі нейроспецифічні активні речовини (структур ні молекули нейротканини, гормони, цитокіни, ферменти, опіоіди, ендорфі ни, енкєфаліни, чинники росту і ан типроліферативні з'єднання), ха рактерні для мозку і нейротканини, які розвиваються. Препарат із нейротканини плодів має органоспеціфічну м ульти модальну дію на центральну і периферичну нерво ву систему, містить низькомолекулярні нейромедіатори, що проникають через гематоенцефалічний бар'єр і надходять безпосередньо до нервових клітин [В.И.Г рищен ко, Т.Н.Юрченко, О.С.Прокопюк, В.И.Строна, А.С.С нурников. Низкотемператур ное хранение эмбриональных и фе топлацентарных тканей в Украинском банке биологических объектов // Международный медицинский журнал, - 1999. Т.5.С.113115]. Терапія фетоплацентарними тканинами впливає на функціонування структур у го ловному мозку, зокрема гіпоталамусу. Виходячи з вищесказаного, перераховані позитивні властивості суспензії церебральної ней ротканини плоду жіночої статі можуть бути використані при корекції гормональних порушень у хво рих із центральною формою СПКЯ, як самостійно, так і в сполученні з гормональними й оперативними методами лікування, у залежності від вихідного рівня ЛГ, ФСГ, естрадіолу, тестостерону і співвідношення цих гормонів у си роватці крові, що дозволить підвищи ти ефективність лікування даного контингенту хво рих. Спосіб виконують слідуючим чином: У хво рої із центральною формою СПКЯ після зниження маси тіла при відсутності ефекту від сти муляції овуляції кломіфеном-цитратом виконують лапароскопічну резекцію 1/2 обох яєчників з наступ ною променевою аргоновою коагуляцією. Поряд із стандартними клінічними і параклінічними дослідженнями визначають рівні вмісту ЛГ, ФСГ, пролактину, естрадіолу, тестостерону в крові імуноферментним методом до операції, на 6 добу і че рез 2 місяці після операції. Якщо після операції зберігається високий рівень ЛГ і низький - ФСГ, так що співвідношення ЛГ/ФСГ>2, то згідно з винаходом, додатково в післяопераційному періоді на початку фо лікулярної фази, у середині менструального циклу і у лютеїнову фазу внутрішньом'язово вводять суспензію церебральної нейротканини плоду жіночої статі по 1,0 мл у вер хньо-зовнішній квадрат сідниці. Спосіб ілюструє наступний приклад: Хво ра Н., 29 років, історія № 348. Діагноз: Синдром полікістозних яєчників центрального генезу, безплідність первинна. Обстежена. Менструа ції з 13 років, нерегулярні. Шлюб II. Первинна безплідність протягом 9 років. Стимуляція овуляції кломіфен-цитратом виявилася неефективною. Базальна температура монофазна. Рентгенографія турецького сідла - патологія не виявлена. Дані ультразвукового дослідження: полікістоз яєчників, гіпоплазія матки. Дослідження крові на рівень утримання ЛГ, ФСГ, пролактину, кортизолу, прогестерону, естрадіолу з використанням імуноферментних на борів фірми "ВіоRad" (США) виявили підвищення ЛГ (16,5 мЕд/мл), зниження ФСГ (3,6 мЕд/мл), підвищення тестостерону (7,8 нМ/л), співвідношення ЛГ/ФСГ>4. Дані гістеросальпінгографії - маткові труби прохідні, порожнина матки без особливостей. Спермограма чоловіка - нормоспермія. Після обстеження хворої і підтвердження діагнозу: Синдром полікістозних яєчників центрального генезу, хворій зроблена лапароскопія, резекція 1/2 обох яєчників із наступ ною променевою аргоновою коагуляцією їхн ьої поверхні аргоном кімнатної температури низьким потоком. Післяопераційний період протікав гладко. Виписана в задовільному ста ні. Через 2 тижні відновився менструальний цикл. При дослідженні крові на гормони через 2 місяці виявлене зниження рівня кортизолу (з 420 до 350 нМ/л), ріст прогестерону (з 3,8 до 6 нг/мл), зберігався підвищений рівень тестостерону (5,6 нМ/л), високий ЛГ (15,5 мЕд/мл) і знижений рівень ФСГ (4,6 мЕд/мл), у зв'язку з чим додатково в післяопераційному періоді з метою гормональної корекції на початку фо лікулярної фази, в середині менструального циклу і в лютеїнову фа зу внутрішньом'язово вводили суспензію церебральної нейротканини плоду жіночої статі по 3 41047 1,0 мл у верхн ьо-зовнішній квадрат сідниці. При повторному дослідженні крові на гормони відзначено зростання ФСГ (8,2 мЕд/мл), подальше зни ження ЛГ/ФСГ коефіцієнта (