Швидкорозчинна таблетка трамадолу або солі трамадолу

1. Несодержащая связующего таблетка, содержащая эффективное анальгезирующее количество трамадола или соли трамадола для орального применения, при этом указанная таблетка содержит микрокристаллическую целлюлозу и трамадол или фармацевтически приемлемую соль 41392 расплавленным и растертым маннитом, распадаются в воде очень быстро. Быстрорастворимая таблетка с труднорастворимыми активными компонентами известна также из Европейской Патентной Заявки ЕР124027. Она содержит труднорастворимый активный компонент при определенном распределении размеров зерен в комбинации с микрокристаллической целлюлозой и крахмалом. Согласно выложенной заявки ФРГ DE1617343 для того, чтобы получить хорошее действие дезинтегрирующего вещества, связующие и добавки суспендируют вместе и затем подвергают распылительной сушке. Высушивание смеси добавок распылением способствует быстрой дезинтеграции таблеток. Таблетки, полученные путем распылительной сушки, известны также из Европейской патентной заявки ЕР130683 и содержат Nацетил-р-аминофенол как активный компонент, а также частично гелеобразный крахмал, возможно в комбинации с микрокристаллической целлюлозой, как с дополнительным агентом разложения. Однако для дезинтеграции таких таблеток, имеющих фармацевтически приемлемую твердость, требуется время от 3 до 5 минут, и такая скорость дезинтеграции может классифицироваться только как весьма средняя. Из US3181998 известно, что можно препятствовать замедлению дезинтеграции прессованных изделий, обусловленному связующими, если в состав лекарственного средства включить энзимы в сухом состоянии. Энзимы активируются при взаимодействии с водой или с пищеварительными соками, и ускоряют дезинтеграцию таблеток путем расщепления крахмалов, производных целлюлозы или желатинов, используемых как связующие. Другим фактором, влияющим на скорость дезинтеграции таблеток, является твердость таблетки. Высокое давление прессования таблетки приводит к высокой твердости таблетки, однако именно высокие связующие силы внутри спрессованного изделия делают дезинтеграцию более трудной при контакте с водной средой. В US5254355 были сделаны попытки решить эту проблему путем прессования из сухих смесей таблетки с очень низкой твердостью, менее чем 35 Н, и последующем покрытием поверхности таблетки глазурью для увеличении твердости таблетки по крайней мере на 10 Н путем. В результате, при высокой твердости таблетки связующие силы остаются небольшими, но обеспечивается хорошая дезинтеграция. В лимонадных таблетках, известных из Патентной заявки DE3909520, быстрой дезинтеграции таблетки способствуют добавки, которые при взаимодействии с водой выделяют СО2. Трамадол-гидрохлорид - (1 RS; 2 RS)-2[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил) циклогексанолгидрохлорид является анальгетиком, эффективным при интенсивной и умеренно интенсивной боли. Однако, очень хорошая растворимость этого активного компонента в воде до настоящего времени приостановила разработки таблеток, которые могут быстро дезинтегрироваться в воде. Например, если трамадол смешать с нерастворимой добавкой типа кальцийдигидроген и супер-дезинтегрирующим агентом типа Коллидон® CL и гранулировать, полученные таблетки имеют твердость 80 Н и требуют 5 минут для полной дезинтеграции. Дезинтеграция не может быть ускорена даже путем увеличения содержания дезинтегрирующего вещества. Однако, время дезинтеграции в 5 минут является неприемлемым для таблетки, которая должна быстро дезинтегрироваться в воде и быстро высвободить активные компоненты. Задачей настоящего изобретения является получение таблетки, содержащей трамадол или соль трамадола, которая быстро дезинтегрируется в воде и быстро высвобождает активный компонент так, что образуется суспензия, которая содержит активный компонент и которая может быть немедленно принята орально. Неожиданно было установлено, что таблетки, содержащие трамадол или соль трамадола в комбинации с микрокристаллической целлюлозой в определенных весовых соотношениях, обладают необходимыми свойствами без применения какого-либо связующего. Таким образом, поставленная задача решается тем, что таблетка трамадола или соли трамадола для орального применения содержит 2 или более весовых части микрокристаллической целлюлозы на одну часть трамадола или соли трамадола и не содержит связующих компонентов. Предпочтительно таблетка, не содержащая связующего, содержит 3 или более весовых части микрокристаллической целлюлозы на одну часть трамадола или соли трамадола. Еще более предпочтительно, таблетка содержит 4 или более весовых части микрокристаллической целлюлозы на одну часть трамадола или соли трамадола. Таблетки согласно изобретению дезинтегрируются очень быстро в воде и очень быстро высвобождают трамадол или соль трамадола. Таким образом, пригодная для питья суспензия, содержащая активный компонент, образуется немедленно после того, как таблетка по изобретению входит в контакт с водой. До приема, т.е. при хранении, таблетки по изобретению обладают положительными свойствами твердой формы лекарственного препарата, такими как точная дозировка, длительный срок хранения, возможность использования гигиенических упаковок и отсутствие консервантов, а непосредственно перед приемом они легко и быстро приобретают положительные свойства жидкой формы лекарственных препаратов, например, облегчение глотания и быстрое попадание активного компонента в кровеносную систему. Кроме того, таблетка может дополнительно содержать крахмал, предпочтительно, одну весовую часть крахмала на одну весовую часть трамадола или соли трамадола. В этих таблетках существенно уменьшено влияние твердости таблеток на скорость дезинтеграции. Согласно изобретению, когда твердость не содержащих крахмала таблеток (Пример 1) увеличена от 80 Н до 100 Н, время дезинтеграция увеличивается от 30 секунд до 120 секунд. Напротив, время дезинтеграции таблетки, содержащей крахмал, согласно изобретению (пример 2) увеличивается от 30 до 55 секунд при увеличении твер 2 41392 дости от 80 Н до 100 Н. Кроме того, согласно изобретению, таблетки, которые содержат крахмал, проявляют ускоренное высвобождение активного компонента. В таблетках по изобретению весовое соотношение микрокристаллической целлюлозы, трамадола/соли трамадола и крахмала должно быть по крайней мере 2:1:1. Если пропорция по весу микрокристаллической целлюлозы относительно трамадола/соли трамадола и крахмала меньше, чем указанное соотношение, то скорость дезинтеграции таблеток значительно уменьшается. Кроме того, замена микрокристаллической целлюлозы водорастворимой лактозой или нерастворимым в воде кислым фосфорнокислым кальцием (кальцийгидрогенфосфатом) приводит к существенному уменьшению скорости дезинтеграции. Целесообразно также, чтобы таблетка дополнительно содержала 0,5-10% по весу, по крайней мере, одно из дезинтегрирующих веществ, например, сшитый поливинилпирролидон (PVP-CL), сшитая карбоксиметилцеллюлоза и/или натрийкарбоксиметил, и до 20 % по весу вкусовых добавок типа подслащивающих веществ, например, сахарина, цикламата натрия и/или аспартама, а также ароматизаторы, например фруктовые и/или травяные. Содержание трамадола и/или соли трамадола, в частности, гидрохлорида трамадола, в таблетке должно быть 5-1000 мг, предпочтительно 10-200 мг на таблетку. Таблетки на изобретение предпочтительно производят путем смешивания составных частей и последующего уплотнения. Примеры Твердость таблетки определялась на твердомере Heberlen (Модель 2Е/205). Пример 1 10,000 г гидрохлорида трамадола; 44,400 г микрокристаллической целлюлозы; 2000 г сахарина натрия; 1000 г мятного ароматизатора; 2000 г анисового ароматизатора; 400 г мелкодисперсного кремнезема; 200 г стеарата магния, были смешаны в миксере для изготовления 200,000 таблеток. Смесь была затем пропущена через сито 0,6 мм и снова смешивалась в емкости миксера. Последующее изготовление таблеток было выполнено на таблеточном прессе Fette P 2000. Полученные таблетки диаметром 10 мм и средней высотой 3,2 мм, имели средний вес 300 мг и твердость между 60 и 80 Н. Пример 2 Было изготовлено 200,000 таблеток также, как и в Примере 1 из: 10,000 г гидрохлорида трамадола; 48,400 г микрокристаллической целлюлозы; 10,000 г кукурузного крахмала; 2000 г сахарина натрия; 1000 г мятного ароматизатора; 2000 г анисового ароматизатора; 400 г мелкодисперсного кремнезема; 200 г стеарата магния. Полученные таблетки имели диаметр 10 мм и среднюю высоту 3,9 мм, средний вес 370 мг и твердость между 60 и 80 Н. Пример 3 Было изготовлено 200,000 таблеток также, как и в Примере 1 из: 10,000 г гидрохлорида трамадола; 29,400 г микрокристаллической целлюлозы; 10,000 г кукурузного крахмала; 2000 г сахарина натрия; 1000 г мятного ароматизатора; 2000 г анисового ароматизатора; 400 г мелкодисперсного кремнезема; 200 г стеарата магния. Полученные таблетки имели диаметр 10 мм и среднюю высоту 3,9 мм, средний вес 275 мг и твердость между 60 и 80 Н. Пример 4 Было изготовлено 200,000 таблеток также, как и в Примере 1 из: 10,000 г гидрохлорида трамадола; 20,400 г микрокристаллической целлюлозы; 10,000 г кукурузного крахмала;2000 г сахарина натрия; 1000 г мятного ароматизатора; 2000 г анисового ароматизатора; 400 г мелкодисперсного кремнезема; 200 г стеарата магния. Полученные таблетки имели диаметр 10 мм и среднюю высоту 3,9 мм, средний вес 230 мг и твердость между 60 и 80 Н. Пример 5 Было изготовлено 200,000 таблеток также, как и в Примере 1 из: 10,000 г гидрохлорида трамадола; 20,400 г микрокристаллической целлюлозы; 10,000 г кукурузного крахмала; 2000 г сахарина натрия; 260 г PVP-CL; 1000 г мятного ароматизатора; 2000 г анисового ароматизатора; 400 г мелкодисперсного кремнезема; 200 г стеарата магния. Полученные таблетки имели диаметр 10 мм и среднюю высоту 3,9 мм, средний вес 230 мг и твердость между 60 и 80 Н. Пример 6 (сравнение) 200,000 таблеток с составом, данным в примере 2, было изготовлено при условиях, данных в примере 1, за исключением того, что вместо микрокристаллической целлюлозы использовалась водорастворимая лактоза. Пример 7 (сравнение) 200,000 таблеток с составом по примеру 2, было изготовлено при условиях, данных в примере 1, за исключением того, вместо микрокристаллической целлюлозы использовался нерастворимый кислая соль фосфорнокислого кальция. Определение времени дезинтеграции и времени высвобождения активного ингредиента таблеток, содержащих трамадол. Скорости высвобождения были определены спектрофотометрическим методом согласно Ph. Eur. /DAB в лопаточном перемешивающем устройстве в 600 мл желудочного сока с рН=1,2. Температура среды была 37°С + 0,5°С, скорость перемешивания - 75 об/мин. Скорости дезинтеграции были определены измерителем дезинтеграции Erweka (Z T6-I-D). Результаты представлены в табл. 3 41392 Таблица Таблетки, изготовДезинтеграция ленные по примепосле ру 1 25-30 сек 2 25-30 сек 3 50-60 сек 4 100-110 сек 5 110 сек 6 (сравнение) >10 мин 7 (сравнение) 360 сек Высвобождение трамадола в % после 1 мин 2 мин 3 мин 4 мин 5 мин 6 мин 2,5 3,7 2,0 0,9 1,2 0,1 0,1 65,8 >99 78,9 47,4 62,0 10,2 10,3 94,1 >99 >99 75,2 97,8 25,2 24,5 >99 >99 >99 87,4 >99 38,2 38,5 >99 >99 >99 92,0 >99 50,2 52,6 >99 >99 >99 >99 >99 89,5 85,4 __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2002 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 4