Таблетка, спосіб її одержання, гранулят та спосіб одержання гранулята

1. Таблетка, содержащая натриевую соль меркаптоэтансульфоновой кислоты в качестве активного начала и целевые добавки, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что она включает 10-80 мас.% указанной соли, а в качестве целевых добавок - 0,011 мас.% вкусовых, подслащивающих и ароматизирующих веществ и следующие компоненты, мас.% на 1 мас.ч. натриевой соли меркаптоэтансульфоновой кислоты: связующее - 0,01-1, разрыхлитель - 0,030,4, скользящее - 0,01-0,02, наполнитель - 0,01-1. 2. Таблетка по п.1, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что она дополнительно содержит физиологически инертную шипучую смесь, генерирующую двуокись углерода в количестве 0,05-30 мас.ч. на 1 мас.ч. натриевой соли меркаптоэтансульфоновой кислоты. 3. Таблетка по пп.1 и 2, о т л и ч аю щ а я с я тем, что она покрыта оболочкой из физиологически приемлемой полимерной пленки. 4. Способ получения таблетки, включающий совмещение активного начала натриевой соли меркаптоэтансульфоновой кислоты с целевыми добавками и последующее прессование, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что указанную соль гранули руют с С-С-спиртом, или ацетоном, или смесью этих растворителей с водой, а также с целевыми добавками, включающими наполнитель, связующее, разрыхлитель, причем вводят все количество целевых добавок или часть, а остальную часть добавляют после грануляции, гранулят сушат, добавляют скользящее, вкусовые, подслащивающие и ароматизирующие вещества, смесь гомогенизируют и прессуют, при этом активное начало и целевые добавки используют в количествах, указанных в п.1. 5. Способ по п.4, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что на стадии грануляции на каждую 1 мас.ч. натриевой соли меркаптоэтансульфоновой кислоты дополнительно вводят 0,05-30 мас.ч. физиологически инертной шипучей смеси, генерирующей двуокись углерода, или вводят часть этого количества на стадии грануляции, а остальную часть - после грануляции. 6. Способ по пп.4 и 5, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что после прессования таблетку покрывают физиологически приемлемой полимерной пленкой. 7. Гранулят, включающий в качестве активного начала натриевую соль меркаптоэтансульфоновой кислоты и целевые добавки, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что он содержит 10-80 мас.% в этой соли, а в качестве целевых добавок 0,01-1 мас.% вкусовых, подслащивающих и ароматизирующих веществ и следующие компоненты, мас.ч. на 1 мас.ч. натриевой соли меркаптоэтансульфоновой кислоты: связующее - 0,01-1, скользящее - 0,01-0,2 и накопитель - 0,1-1. 8. Гранулят по п.7, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что он покрыт оболочкой из физиологически приемлемой полимерной пленки. с > о о 26305 9. Способ получения гранулята, включаюіш'й совмещение активного начала натриевой соли меркаптоэтансульфоновои кислоты с целевыми добавками, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что указанную соль гранулируют с С-С-спиртом или ацетоном, или смесью этих растворителей с водой, а также с целевыми добавками, включающими связующее и наполнитель, фанулят сушат, обрабатывают скользящим и покрывают пленочной оболочкой, затем добавляют к нему вкусовые, подслащивающие и ароматизирующие вещества и гомогенизируют, при JTOM активное начало и целевые добавки используют в количествах, указанных в п.7. 10. Способ по п.9, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что полученный гранулят покрывают оболочкой из физиологически приемлемой полимерной пленки. Изобретение относится к области медицины, в частности к средствам с биологически активным веществом - натриевой соли меркаптоэтансульфоновои кислоты - Месны. Известна таблетка или капсула, содержащая натриевую соль меркаптоэтансульфоновои кислоты в качестве активного начала и целевые добавки [1]. Известен способ получения такой таблетки, состоящий в совмещении активного начала - натриевой соли меркаптоэтансульфоновои кислоты с целевыми добавками [1]. Известны также гранулят для таблетирования, содержащий в качестве активного начала натриевую соль меркаптоэтансульфоновои кислоты, и целевые добавки, и способ получения этого гранулята, состоящий в совмещении активного начала натриевой соли меркаптоэтансульфоновои кислоты с целевыми добавками [1]. Данные таблетки, как и гранулят для таблетирования, не обладают достаточной химической стабильностью вследствие того, что Месна, представляющая собой кристаллический гигроскопический порошок, легко окисляется, вступая при контакте в реакцию с кислородом. И хотя известный способ позволяет получать таблетки с покрытием и без него или капсулы из мягкого желатина, защищающего от кислорода и разложения, однако Месна может взаимодействовать при хранении с оболочкой, что приводит к нестабильности таблеток. Непосредственное таблетирование биологически активного вещества не удается осуществить из-за высокого насыпного объема, равного 500 мл/100 г. Водная грануляция биологически активного вещества для подготовки к таблетированию удается либо благодаря обыч ному растиранию до тестообразного состояния, либо фануляции в псевдосжиженном сло.е, т.к. Месна при контакте с водой тотчас расплывается. Кроме того, Месна имеет характерный запах и очень неприятный вкус, несмотря на ароматизацию, что создает проблемы пациентам, особенно если таблетки невозможно проглатывать достаточно быстро. В основу изобретения поставлена задача создания таблетки с биологически активным веществом - Месной, которая обладала бы достаточной химической стабильностью, легко принималась, а при быстром проглатывании практически не ощущалось бы ее вкуса. В основу изобретения поставлена также задача создания способа получения такой химически стабильной таблетки, легко проглатываемой и не создающей при этом неприятный вкус. Еще одна задача изобретения - это создание стабильного гранулята для таблетирования. Следующей задачей является создание способа получения химически стабильного гранулята. Поставленная задача решается тем, что таблетка, содержащая натриевую соль меркаптоэтансульфоновои кислоты в качестве активного начала и целебные добавки, согласно изобретению включает 1 0 80 мас.% указанной соли, а в качестве целевых добавок - 0,01-1 мас.% вкусовых, подслащивающих и ароматизирующих веществ и следующие компоненты, в мас.% на 1 мас.ч. натриевой соли меркаптоэтансульфоновои кислоты: связующее - 0 , 0 1 1, разрыхлитель - 0,03-0,4, скользящее 0,01-0,02, наполнитель - 0,01-1. Таблетка может дополнительно содержать физиологически инертную шипучую 5 10 15 20 25 30 35 40 26305 смесь, генерирующую двуокись углерода в количестве 0,05-30 мас.ч. на 1 мас.ч. натриевой соли меркаптоэтансульфоновой кислоты. Таблетка может быть покрыта оболочкой из физиологически приемлемой полимерной пленки. Поставленная задача решается также тем, что в способе получения таблетки, включающем совмещение активного начала - натриевой соли меркаптоэтансульфоновой кислоты с целевыми добавками и последующее прессование, согласно изобретению указанную соль гранулируют с С,-С4-спиртом, или ацетоном, или смесью этих растворителей с водой, а также с целевыми добавками, включающими наполнитель, связующее, разрыхлитель, причем вводят все количество целевых добавок или часть, а остальную часть добавляют после грануляции, гранулят сушат, добавляют скользящее, вкусовые, подслащивающие и ароматизирующие вещества, смесь гомогенизируют и прессуют, при этом активное начало и целевые добавки используют в количествах, указанных в составе таблетки. Дополнительно в способе получения таблетки на стадии грануляции на каждую 1 мас.ч. натриевой соли меркаптоэтансульфоновой кислоты вводят 0,05-30 мае. физиологически инертной шипучей смеси, генерирующей двуокись углерода, или вводят часть этого количества на стадии грануляции, а остальную часть - после грануляции. Кроме того, дополнительно в способе после прессования таблетку покрывают физиологически приемлемой полимерной пленкой. Поставленная задача решается еще и тем, что гранулят, включающий в качестве активного начала натриевую соль меркаптоэтансульфоновой кислоты и целевые добавки, согласно изобретению содержит 10-80 мас.% этой соли, а в качестве целевых добавок - 0,01-1 мас.% вкусовых, подслащивающих и ароматизирующих веществ и следующие компоненты, в мас.ч. на 1 мас.ч. натриевой соли меркаптоэтансульфоновой кислоты: связующее - 0,01-1, скользящее - 0,01-0,2 и накопитель - 0,1-1. Гранулят дополнительно может быть покрыт оболочкой из физиологически приемлемой полимерной пленки. Кроме того, поставленная задача решается тем, что в способе получения гранулята, включающем совмещение активного начала - натриевой соли 5 10 15 20 25 30 35 40 45 меркаптоэтансульфоновой кислоты с целевыми добавками, согласно изобретению указанную соль гранулируют с С,-(^-спиртом, или ацетоном, или смесью этих растворителей с водой, а также с целевыми добавками, включающими связующее и наполнитель, гранулят сушат, обрабатывают скользящим и покрывают пленочной оболочкой, затем добавляют к нему вкусовые, подслащивающие и ароматизирующие вещества и гомогенизируют, при этом активное начало и целевые добавки используют в количествах, указанных в составе гранулята. Дополнительно в способе получения гранулята его покрывают оболочкой из физиологически приемлемой полимерной пленки. Определенное соотношение биологически активного вещества Месны и целевых добавок позволяет создать химически стабильную таблетку. Грануляция активного начала - натриевой соли меркаптоэтансульфоновой кислоты с С^-С^-спиртом, или ацетоном, или со смесью этих растворителей с водой дает возможность получить гранулят, обладающий хорошей химической стабильностью. А переработка полученного гранулята с использованием вспомогательных веществ позволяет получить таблетку с достаточной химической устойчивостью. Физиологически инертная шипучая смесь, генерирующая двуокись углерода в определенном количестве и добавляемая в состав таблеток, дает возможность изготовить шипучие таблетки. Использование средств, способствующих образованию гладких поверхностей, создает возможность проглатывать таблетку. Нанесение на таблетку, предназначенную для проглатывания, полимерносодержащего пленочного покрытия, предотвращает неприятный вкус таблетки. Примеры вспомогательных веществ и наполнителей согласно изобретению: Наполнитель: например, крахмал, цел50 люлоза, молочный сахар, сахароза, фруктоза, сорбит, маннит, фосфат кальция, кислый фосфат кальция. Общее количество наполнителя в таблетке составляет 5-95 вес.%. Связующее: например, желатина, эфи55 ры целлюлозы, лактины, альгинаты (альгинат натрия), поливинилпирролидон, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза (авицел). Общее количество связующего в таблетке может составлять 0,1-80 вес.%. 8 26305 Разрыхлитель: например, альгинаты, крахмал (маисовый), пектины, карбокснмети; целлюлоза, ультрамилпектин, бентониты, поливинилполипирролидон (у поливинилполипирролидона нитевидные макромолекулы поливинилпирролидона поперечно сшиты; продукты во всех обычных растворителях не растворимы; он имеет пористую структуру и сильно набухает. Распределение частиц: около 50% > 50 цм, максимально 1% > 250 цм. Насыпная плотность: 280-380 г/л). Общее количество разрыхлителя в таблетке может составлять 1-Ю вес.%. Средство, способствующее образованию гладкой поверхности: Например, стеариновая кислота, стеараты, полигликоли, тальк, полидисперсная двуокись кремния. Количество средства на 1 в.ч. Месны в случае обычных таблеток составляет преимущественно 0,01-0,1, в особенности 0,01 - в особенности 0,01-0,05 в.ч. В случае изготовления шипучих таблеток применяют преимущественно 0,05-0,15 в.ч. средства на 1 ч. Месны. Общее количество средства в таблетке может составлять 0,2-10 вес.%. Преимущественно в качестве наполнителя применяют молочный сахар (например, крупнозернистый) и/или кислый фосфат кальция; в качестве связующего поливинилпирролидон и/или микрокристаллическую целлюлозу (авиацел); в качестве разрыхлителя - крахмал, преимущественно маисовый, а в качестве средства, способствующего образованию гладкой поверхности - стеараты (например, стеарат магния). На 1 в.ч. Месны приходится, например, лактозы 0,06-0,4 в.ч., преимущественно 0,13-0,33, в особенности 0,2-0,25 в.ч. кислого фосфата кальция - 0,03-0,3 в.ч., преимущественно 0,05-0,23, в особенности 0,08-0,12 в.ч. Маисового (кукурузного) крахмала (для фазы гранулята) - 0,03-0,3 в.ч., преимущественно 0,13-0,33, в особенности 0,20,25 в.ч. Поливинилполипирролидона - 0,02-0,1 в.ч., преимущественно 0,03-0,06, в особенности 0,04-0,06 в.ч. Микрокристаллической целлюлозы (авицел) - 0,03-0,3 в.ч., преимущественно 0,05-0,25, в особенности 0,08-0,1 в.ч. Кукурузного крахмала (для внешней фазы, которая следует после грануляции) - 0,02-0,25 в.ч., преимущественно 0,030,1, в особенности 0,06-0,07 в.ч. 5 10 — 15 20 25 30 35 40 Стеарата магния - 0,003-0,03 в.ч., преимущественно 0,01-0,02, в особенности 0,015-0,018 в.ч. Соотношение вспомогательных веществ друг к другу находится в следующих пределах - лактоза : трикальцифосфат : кукурузный крахмал : поливинилпиррол идон (фаза гранулята): авицел: кукурузный крахмал : стеарат магния (внешняя фаза) = 1 : 0,4 : 0,4 : 0,2 : 0,4 : 0,3: : 0,07. Если входят другие связующие вместо поливинилпирролидона, то на 1 в.ч. Месны приходится следующее их количество, в.ч.: желатин 0,01-0,06; эфир целлюлозы 0,005-0,04; пектин 0,005-0,04; альгинат натрия 0,003-0,01. Гранулят содержит преимущественно наряду с биологически активным веществом Месна еще молочный сахар, кислый фосфат кальция, кукурузный крахмал и поливинилпирролидон (в качестве связующего). Кислый фосфат кальция служит в качестве наполнителя, а кукурузный крахмал - преимущественно в качестве разрыхлителя. Во внешнюю фазу таблеток вводят преимущественно кукурузный крахмал - опять как разрыхлитель и микрокристаллическую целлюлозу (авицел) как осушающее связующее. В качестве молочного сахара вводят преимущественно молочный сахар со следующими размерами частиц по фракциям: Распределение частиц: 100% < 800 цм , 12-35% < 400 мм, максимально 7% 50 90 30 JXM < 100 \ші 50 50 Насыпная плотность: ПВП ПВП ПВП Для грануляции биологически активного вещества Месна вводят преимущественно смесь изопропанола и воды, которая содержит от 10 до 50% воды, преимущественно от 20 до 30%, в особенности от 30 до 35%. В пересчете на биологически активное вещество Месну вводят 0,3-9 в.ч., преимущественно 0,5-2, в особенности 0,7-1 в.ч. этой гранулирующей жидкости. Вместо изопропанола можно использо- 10 вать также другие С,~С4 спирты (как например, метанол, этанол) или ацетон. Эти средства также могут быть введены в смеси с водой, причем используются те же соотношения смеси, как и для смеси 15 изопропанол/вода. Кроме того, преимущество этого состоит в том, что можно вводить в гранулирующий раствор связующее, например, поливинилпирролидон (ПВП), при этом количество ПВП состав- 20 ляет 0,1-10%, преимущественно 1-5%, в особенности 3-5%. Кроме того, преимущество еще заключается в том, что в дальнейшем к грануляту можно добавлять обычные фармацевтические вспомогатель- 25 ные вещества и наполнители или проводить грануляцию вместе с ними. Далее таблетки могут также содержать средства, препятствующие прилипа- 30 нию, ускоряющие ресорбцию, придающие гидрофольность, способствующие задержанию влаги и другие подобные средства, а также обычные вкусовые, подслащивающие и ароматизирующие вещест35 ва. В случае изготовления шипучих таблеток согласно изобретению они еще содержат дополнительно физиологически инертные шипучие смеси. Количество этой смеси, в пересчете на 1 в.ч. Месны, сос- 40 тавляет 0,05-30 в.ч. Шипучая смесь состоит из вещества, которое в присутствии кислоты в водной, преимущественно в спиртовой, среде выделяет диоксид углерода (СО2 - поставщик), и физиологичес- 45 ки инертной органической кислоты. В качестве СО2 - поставщиков могут служить, например, карбонаты или бикарбонаты натрия, калия, магния или кальция. В слу- ел чае магния или кальция - преимущест < 200 цм 5 5 95 К 25 к 30 к 90 < 250 цм максим. 1 максим. 1. 90 = 400-600 г/л = 400-600 г/л = 110-250 г/л венно нейтральные карбонаты. Возможны также смеси этих карбонатов. В качестве органических кислот, которые способствуют выделению из этих карбонатов диоксида углерода, можно назвать органические насыщенные или ненасыщенные диили трикарбоновые кислоты с С2-Св, преимущественно с С2- С6, которые могут содержать 1, 2, 3 или 4, преимущественно 1 или 2, гидрокси-группы. Например, лимонная кислота, винная, адипиновая, малеиновая, фумаровая кислоты. В данном случае применима альгиновая кислота. Возможно применение также смесей названных кислот. На 1 в.ч. Месны, например, приходится 0,02-18 в.ч. СО2 поставляющего компонента шипучей смеси и 0,03-12 в.ч. компонента названной кислоты. При получении шипучих таблеток сложную шипучую смесь можно вводить на стадии грануляции. Однако возможно введение компонентов шипучей смеси, выделяющих диоксид углерода, перед грануляцией, а соответствующих компонентов кислот позднее, в сухой гранулят, вместе с веществом, способствующим образованию гладкой поверхности, вкусовыми, подслащивающими и ароматизирующими веществами, а также смешивать с остаточным количеством наполнителя, связующего и разрыхлителя. Для предотвращения неприятного вкуса самое надежное средство - это нанесение на таблетки, предназначенные для проглатывания, пригодного покрытия. Таким покрытием может быть общепринятое дражирование сахаром или нанесение полимеросодержащего пленочного покрытия. Например, полимеризат на основе диметиламиноетилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты (например, Eudragit E), гидроксипропилметилцеллюлозы с молекулярным весом 11000 (например, Pharmacoat 606), этилцеллюлозы (например, Aqua coat). Получение таблеток (все стадии, кроме сушки) проводят при температуре между 10 и 80°С, преимущественно между 18 и 50°С, в особенности между 20 и 30°С. ж 11 26305 Сушка гранулята осуществляется между 40 и 80°С, преимущественно между 50 и 70°С. В случае применения гранулята в качестве лекарственных средств, например, гранулят для питья, он содержит наряду с биологическим активным веществом Месной только связующее. Из связующих можно использовать только названные ранее связующие или их смеси. Преимущественно применяют 0,1-1 в.ч. связующего на 1 в.ч. Месны. Максимальный размер частиц такого гранулята составляет 3 мм. Гранулят содержит 100 миллиграммов максимально 2 г Месны. В общем, Месны имеется в грануляте в таком количестве, что это составляет 10-80 вес.%. Связующее, наполнитель и средство, способствующее образованию гладкой поверхности, вводят в тех же соотношениях, что и для таблеток. Для маскировки вкуса рекомендуется гранулят, который принимают непосредственно, смешивать с оболочкой. Речь идет об известных обычных оболочках, которые растворяются в желудочном соке или могут быть устойчивы к нему, а затем в растворе проходят дальше. Более того, рекомендуется гранулят смешивать с вкусовыми, подслащивающими и/или ароматизирующими веществами. В качестве ароматизирующих веществ могут быть использованы следующие ароматизированные порошки: ананас, яблоки, абрикосы, малина, вишня, кола, апельсины, плоды пассифлоры, лимоны, грейпфрут. Гранулят должен содержать 0,05-0,3 в.ч. ароматизирующего вещества, в пересчете на 1 в.ч. Месны. В качестве подслащивающих средств можно вводить следующие вещества: сахарин или его натриевые соли, циклемовую кислоту и ее соли натрия, глициризинаты аммония, фруктозу, ксилит, сахарозу, глюкозу, сорбит, маннит. Гранулят должен содержать 0,003-12 в.ч. подслащивающих веществ, в пересчете на 1 в.ч. Месны. Гранулят для улучшения вкуса может быть покрыт не растворимым в воде лаком. Для этой цели могут быть использованы следующие вещества: сополимеризаты диметиламинометакриловой кислоты и нейтральных эфиров метакриловой кислоты, которые не растворимы в воде и слюне, но в кислой среде растворимы (например, EudraqitR E). Можно вводить также лак, устойчивый к действию желудочного сока, как например, желлак, ацетатфталат целлюлозы, гидроксипро 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 12 пилфталат целлюлозы или полимеризат метакриловой кислоты и эфиров метакриR ловой кислоты (например, Eudraqit L и S). Для стабилизации к этим гранулятам, устойчивым к желудочному соку, можно добавлять органические кислоты, для придания устойчивости слабо кислым применяющимся суспензиям. В гранулят нужно вводить 0,0125-2 в.ч. сухого лака на 1 в.ч. Месны. Указанные вкусовые, подслащивающие и ароматизирующие вещества вводят в тех же количествах в Месна-таблетки. То же самое касается и покрытий. П р и м е р 1. Для получения гранулята на 4000 таблеток по 300 мг Месны на 1 таблетку берут 1200 г Месны, 280 г лактозы, 120 г кислого фосфата кальция и 120 г кукурузного крахмала, просеянного через сито с размером ячейки 0,8 мм, и гомогенизируют в смесителе в течение 15 мин. Затем увлажняют смесью из 615 г изопропанола и 284 г воды, содержащей 60 г ПВП, и влажную массу протирают через сито с размером ячейки 2 мм. Сушку гранулята проводят в псевдосжиженном слое при температуре воздушного потока 70°С в продолжение 8 мин. Высушенный гранулят подают вместе с 80 г кукурузного крахмала и 120 г микрокристаллической целлюлозы, просеянной через сито с ячейками 0,8 мм, в смеситель, где гомогенизируют 20 мин. Затем добавляют 20 г стеарола магния и еще перемешивают 2 мин. Полученную пресс-массу подают на таблеточный пресс и прессуют таблетки со следующими технологическими характеристиками: Заданная масса, мг 500,0 Диаметр, мм 11,0 Радиус кривизны, мм 8,5 Толщина, мм 5,4-5,6 Затем таблетки можно непрерывно обрызгивать в пригодном для этого сосуде 225 г суспензии (содержащей обычную полимерсодержащую массу для оболочки или обычную сахаросодержащую массу), чтобы получить отдельные таблетки в пленке весом 15 мг. П р и м е р 2. Для получения Меснагранулята берут 4 г чистого вещества Месны, увлажняют 1,9 кг раствора из 114 г ПВП с К-значением, равным 25, в смеси 1126 г изопропанола и 660 г воды и гранулируют, протирая через сито с размерами ячеек 2 мм. Эту влажную массу сушат в псевдосжиженном слое до остаточной влажности менее 30% и просеивают до максимального размера частиц 13 14 26305 1 мм. Для маскировки вкуса этот гранулят ния всей суспензии еще раз просеивают покрывают в аппарате для разбрызгивачерез сито до размера частиц 1,8 мм. ния в псевдосжиженном слое суспензией Для улучшения вкуса в этот гранулят следующего состава, кг: добавляют ароматизированный сахарный Eudraqit R E (12%-ный гранулят следующего состава, кг: раствор в смеси изоСахарная пудра 14,400 пропанол/вода) 4,89 Ароматизатор (pulvis) 0,406 Стеарат магния 0,48 и перемешивают, затем увлажняют 0,9 кг Изопропанол 6,72 воды, гранулируют через сито с размеEudraqit R E - это имеющийся в про- 10 ром ячейки 2 мм и после этого сушат в даже катионный полимеризат на основе сушилке до остаточной влажности менее метилакрилата для покрытия лекарствен30% относительно влажности. ных форм. Далее оба гранулята гомогенно переРекомендуется после внесения 6 кг вешивают и дозируют по 5 г в пакетики. суспензии провести промежуточную суш- 15 Пакетик содержит 1 г Месны. ку и затем пропустить гранулят через сиДля приема содержимое пакетика сусто с размером ячейки 1,5 мм. После внесепензируют в 100 г воды. Упорядник Техред М. Келемеш Коректор М.Самборська Замовлення 501 Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101