Гель на основі диклофенаку натрію та спосіб його одержання

1 Гель на основі диклофенаку натрію, що містить етиленгліколь або пропіленгліколь, або 1,3бутиленгліколь, або суміш ГЛІКОЛІВ, ЩО перелічені, спирт або суміш спиртів та полімер, який відрізняється тим, що він додатково містить блоксополімер окису пропілену та етилену, метиловий ефір 4-пдроксибензойноі кислоти, як спирт використовують вищий спирт або суміш вищих спиртів, а як полімер - поліетиленоксид, при наступному співвідношенні компонентів гелю, мас % диклофенак натрію 1,0-3,0 гліколь 5,5-6,0 блоксополімер окису пропілену 11,0-13,0 та етилену вищий спирт або суміш вищих 3,0-5,0 спиртів метиловий ефір 40,1-0,2 пдроксибензойної кислоти поліетиленоксид решта 2 Гель по п 1, який відрізняється тим, що як гліколь використовують переважно пропіленгліколь 3 Гель по п 1, який відрізняється тим, що як вищий спирт або суміші вищих спиртів використовують цетиловий спирт або суміш цетилового та стеарилового спиртів 4 Гель по п 1, який відрізняється тим, що використовують поліетиленоксид з середньою молекулярною масою 400 5 Спосіб одержання гелю на основі диклофенаку натрію шляхом перемішування диклофенаку натрію з етиленгліколем або пропіленгліколем, або релічені, спиртом або сумішшю спиртів та поліме ром, який відрізняється тим, що одночасно з диклофенаком натрію, з гліколем або сумішшю ГЛІКОЛІВ перемішують метиловий ефір 4-пдроксибензойної кислоти при наступному співвідношенні компонентів, мас частин диклофенак натрію 1,0-3,0 метиловий ефір 40,1-0,2 пдроксибензойної кислоти гліколь або суміш ГЛІКОЛІВ 5,25-5,75, суміш яких перемішують з попередньо приготованою сумішшю вищого спирту або суміші вищих спиртів з поліетиленоксидом та блоксополімером окису пропілену та етилену при температурі 4248°С, довільно охолоджують при перемішуванні до 32-35°С та до утворення гелю, додають гліколь у співвідношенні масових частин гель 99,75 гліколь 0,25 перемішують та витримують протягом 10-12 годин для визрівання 6 Спосіб по п 5, який відрізняється тим, що приготування полімерної основи, проводять шляхом перемішування вищого спирту або суміші вищих спиртів з блоксополімером окису пропілену та етилену та поліетиленоксидом при нагріванні до температури 80-85 °С у співвідношенні масових частин вищий спирт або суміш вищих 3-5 спиртів блоксополімер окису пропілену та 11-13 етилену поліетиленоксид 20 після чого до одержаної суміші знову додають поліетиленоксид у співвідношенні масових частин суміші та поліетиленоксиду, що дорівнює суміш 34,0-38,0 поліетиленоксид 52,8-59,4, та довільно охолоджують при перемішуванні до 42-48°С Винахід відноситься до фармацевтичної промисловості, а саме до препаратів для зовнішнього використання у формі гелю Диклофенак натрію являє собою похідне фені лоцтової кислоти, яке є нестероідним лікарським засобом, для лікування запалень та усунення болі Відомий гель на основі диклофенаку натрію, який включає розчинники воду, нижчий спирт 1,3-бутиленгліколем, або сумішшю ГЛІКОЛІВ, ЩО пе 1 CO Ю 44537 (етанол, пропанол) та гліколь (етиленгліколь або пропіленгліколь або 1,3-бутиленгліколь), карбоксиВІНІЛЬНИЙ полімер (наприклад Carbopol - 940 ), як гелеутво-рюючий компонент, та слабку лугу (аліфатичний амін) для зниження рН гелю до 6 - 8 [ЕР №0147476] Гідрофільна основа гелю сприяє підвищенню осмолярної активності гелю, але наявність у складі гелю води та луги не дозволяють довго зберігати гель без зниження КІЛЬКОСТІ діючої речовини Спосіб одержання цього відомого гелю на основі диклофенаку натрію включає розчинення його у нижчому спирті, додавання водного розчину карбоксівшілполімерута гліколю при постійному перемішуванні Після ЦЬОГО, при продовженні перемішування, додають агент, що нейтралізує, до одержання рН = 6 - 8 Утворення стабільного гелю забезпечується використанням надшвидких мішалок (> 1000об/хв ) для одержання розчину полімеру, та для ретельного перемішування основи та діючої речовини Таке інтенсивне перемішування, особливо на етапі розчинення полімеру, викликає внесення повітря в масу, що перемішується, у вигляді дрібних бульбашок Для видалення розчиненого повітря необхідно застосування додаткової операції вакуумування, що потребує використання складної та дорогої апаратури і кінець кінцем підвищує собівартість препарату Задача, що вирішується винаходом, полягає в створенні гелю на основі диклофенаку натрію, який, завдяки використанню інших та введенню додаткових гелеутворюючих компонентів, які не є лугами, та не включають води, мав би підвищений термін зберігання гелю без зміни вмісту діючої речовини Задача вирішується гелем на основі диклофенаку натрію, що містить етиленгліколь або пропіленгліколь або 1,3-бутиленгліколь або суміш ГЛІКОЛІВ, що перелічені, спирт або суміш спиртів та полімер, в який, ВІДПОВІДНО до винаходу, додатково вводять блоксополімер окису пропілену та етилену та метиловий ефір 4-пдроксибензойноі кислоти, як спирт використовують вищий спирт, або суміш вищих спиртів, а як полімер - поліетиленоксид, при наступному співвідношенні компонентів гелю, мас% диклофенак натрію 1,0 - 3,0 гліколь або суміш гліколей 5,5 - 6,0 блоксополімер окису пропілену та етилену 11,0 - 3,0 вищий спирт або суміш вищих спиртів 3,0 - 5,0 метиловий ефір 4пдроксибензойної кислоти 0,1 -0,2 поліетиленоксид решта ВІДПОВІДНО ДО винаходу, використовують спирти Сіє 1 - цетиловий або суміш цетилового та сте7 арилового спиртів Співвідношення вищих спиртів у суміші довільне ВІДПОВІДНО ДО винаходу, використовують поліетиленоксид з середньою молекулярною масою, що дорівнює 400 (ПЄО-400) Ступінь полімеризації, що відповідає цій молекулярній масі забезпечує гелеутворення суміші компонентів, що заявляється, та необхідну для препарату вязкість системи ВІДПОВІДНО ДО винаходу, переважно використовують пропіленгліколь Це викликано широким виробництвом пропіленгліколюта його нижчою вартістю Використання інших ГЛІКОЛІВ або їх сумішей не змінюють технічний результат, що досягається при використанні пропіленгліколю В якості блоксополімеру окису пропілену та етилену використовували сополімер під промисловою маркою "проксанол - 268" або "Poloxamer-338" ВІДПОВІДНО до USP 23 Використовували метиловий ефір 4-пдроксибензойної кислоти, що промислове випускається під торговою маркою "ніпапн" Використання ніпапну обумовлено необхідністю введення антисептика, роль якого в прототипі виконує нижчий спирт Гель, що описаний, має рН = 6,0 - 7,0, без додавання луги Використання полієтиленоксидута блоксополімеру окису пропілену та етилену забезпечує утворення стійкої структури гелю, а поєднання полімерної структури з застосуванням вищих спиртів цетилового або суміші цетилового та стеарилового спиртів - дозволяє забезпечити ефективне та пролонговане вивільнення діючої речовини Таким чином, новий склад та структура гелю забезпечує необхідний рівень фізико - ХІМІЧНИХ властивостей гелю при відсутності води та луги, що в свою чергу забезпечує подовженість терміну зберігання гелю без зниження вмісту активної речовини Задача, що вирішується винаходом, також полягає в розробці способу одержання гелю на основі диклофенаку натрію, який шляхом застосування іншого принципу утворення гелю за рахунок взаємодії компонентів, шляхом застосування іншого полімеру, додаткових компонентів та іншої ПОСЛІДОВНОСТІ І параметрів операцій, дозволив би усунути утворення повітряних бульбашок в гелі без застосування додаткового вакуумування Задача вирішується способом одержання гелю на основі диклофенаку натрію шляхом перемішування диклофенаку натрію з етиленгліколем або пропіленгліколем або 1,3-бути л єн гліколем або сумішшю ГЛІКОЛІВ, що перелічені, спиртом, або сумішшю спиртів та полімером, в якому ВІДПОВІДНО ДО винаходу, одночасно з диклофенаком натрію, з гліколем або сумішшю гліколей перемішують метиловий ефір 4-пдроксибензойноі кислоти при наступному співвідношенні компонентів, мас частин диклофенак натрію 1,0 - 3,0 метиловий ефір 4пдроксибензойної кислоти 0,1 -0,2 гліколь або суміш гліколей 5,25 - 5,75 суміш яких перемішують з попередньо приготованою сумішшю вищого спирту або сумішшю вищих спиртів з поліетиленоксидом та блоксополімером окису пропілену та етилену при температурі 42 - 48°С, довільно охолоджують при перемішуванні до 32 - 35°С та до утворення гелю, додають гліколь у співвідношенні масових частин гель 99,75 гліколь 0,25 перемішують та витримують протягом 1 0 - 1 2 годин для встановлення фізико-хімічної рівноваги системи 44537 Встановлення рівноваги визначають по неГрафіки, які характеризують стабільність гелю, змінності показника рН системи протягом 2 - 3 гоприготованому ВІДПОВІДНО прикладу 1, визначену дин при витримуванні ВІДПОВІДНО до прискореної методики, показані на фіг 1 Приготування полімерної основи, ВІДПОВІДНО до винаходу, проводять шляхом перемішування Графіки, які характеризують стабільність гелю, вищого спирту або суміші вищих спиртів з блоксоприготованому ВІДПОВІДНО прикладу 1 прототипу, полімером окису пропілену та етилену та поліетипоказані на фіг 2 леноксидом при нагріванні до температури 80 Приклад 1 1,0г диклофенаку натрію та 0,2г ні85°С у співвідношенні масових частин папну розчиняли у 5,25г пропіленгліколю при кімвищій спирт або суміш вищих натній температурі та перемішуванні В іншому респиртів 3- 5 акторі при перемішуванні та нагріванні до температури 80°С розчиняли 4,0г цетилового спирту та блоксополімер окису пропілену та 12,0г проксанолу - 268 у 20,0г ПЄО-400, протягом етилену 11-13 15 хвилин після чого додавали ще 57,3г ПЄО-400 поліетиленоксид 20 Масу перемішували до охолодження до 42°С та після чого, до одержаної суміші знову додають додавали попередньо приготований розчин диклополіетиленоксид у співвідношенні масових частин фенаку натрію та метилового ефіру 4-оксибензойсуміші та поліетиленоксиду, що дорівнює ноі кислоти в ГЛІКОЛІ Одержану суміш перемішувасуміш 34,0-38,0 ли до загуснення та охолоджування до 32°С після поліетиленоксид 52,8 - 59,4 чого додавали 0,25г пропіленгліклю при продовта довільно охолоджують при перемішуванні женні перемішування протягом 10 хвилин Одердо 42 - 48°С жаний гель витримували для встановлення рівноДля утворення структури гелю використовуваги системи 12 годин На всіх етапах застосовується утворення гелю за рахунок фізико-хімічної вали режим перемішування ЗО - 45об/хв взаємодії розчинів з блоксополімеру окису пропілену та етилену та поліетиленоксиду При цьому Одержаний гель мав рН = 6,5 та в'язкість встановлюється фізико-хімічна рівновага системи 20000спу та забезпечується м рН = 6 - 7 Такий спосіб не поДані, що характеризують конкретні приклади требує застосування надшвидких мішалок і не приодержання гелю на основі диклофенаку натрію водить до внесення повггря в структуру гелю, тим (ДКФН), способом, що заявляється, наведені в самим виключається необхідність вакуумування таблицях 1 та 2 гелю Таблиця 1 Приготування розчину ДКФН № пп Приготування полімерної основи Вищі спирти, г ДКФН, г ніпапн, г ГЛІКОЛЬ, 1 1 0,2 5,25 4 12 2 2 0,1 5,75 3 3 3 0,1 5,5 ПЕО Т Т Т °С °С °С 20 57,3 80 11 20 54,8 5 4 1 0,2 5,25 13 20 4 г Блоксополімер, ПЕО г Завершальний етап ГЛІКОЛЬ витримка, год 42 32 0,25 12 85 45 35 0,25 10 52,8 82 48 33 0,25 11 12 20 59,4 80 44 32 0,25 12 Таблиця 2 ДКФН Ніпапн вміст, г г №пп Вміст, Блоксополімер Гліколь Вид Вміст, г 0,2 Пропіленгліколь 0,2 0,2 ПЕО В'язВміст, Вміст, рН кість, спу Вид Вміст, г Вид 5,5 Проксанол 268 12 Цетиловий 77,3 6,5 20000 Етиленгліколь 6,0 Проксанол 12,0 268 Цетиловий стеариловий 11 74,8 6,7 21000 1,3бутиленгліколь 6,0 Poloxamer 338 13,0 Цегловий 72,8 6,2 22000 5,5 Проксанол 11,0 268 Цетиловий 79,4 7,0 19000 Суміш ГЛІКОЛІВ у 0,1 Вищий спирт співвідношенні 111 Недотримання ПОСЛІДОВНОСТІ та співвідношень компонентів гелю приводить до порушення фізико ХІМІЧНИХ та технологічних характеристик лікарського гелю, та ВІДПОВІДНО до зниження вмісту дикло 44537 8 фенаку натрію при його зберіганні зменшення вмісту активної речовини при зберіганні гелю, що заявляється, проходить повільніше ніж Дані, що характеризують зміну вмісту активної в гелі за прототипом Зберігання гелю в умовах виречовини в гелі, який приготований ВІДПОВІДНО ДО робництва - при 20°С дозволяє зберігати його без заявки та за прототипом (при 40°С, 50°С та 60°С ) зміни КІЛЬКОСТІ диклофенаку натрію в ньому протяпредставлені графіком гом двох років Порівняння графіків фіг 1 та фіг 2 показує, що 0 50 їООСдні) 100% 90% Ю% 70% 70% 60% 60% Фіг.1 50 Ю0(дні) 100% 90% 90% 80% 80% 70% 70% 60% 60% Фіг.2 ДП "Український інститут промислової власності "(Укрпатент) Україна, 04119, Киів-119, вул сім'ї Хохлових, 15 (044) 456-20-90