S(-)-2-(4-ізобутилфеніл)пропіонат натрію дигідрат, придатний для лікування запалення, болю і гіпертермії, фармацевтична композиція на його основі та спосіб одержання s(-)-2-(4-ізобутилфеніл)пропіонату натрію

1. S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия дигидрат, имеющий энантиомерную чистоту не менее 90%, пригодный для лечения воспаления, боли и гипертермии. 2. Фармацевтическая композиция для лечения воспаления, боли и гипертермии, включающая 2(4-изобутилфенил)пропионат натрия в качестве единственного активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что содержит от 1 до 99% вес. S(-)-2-(4изобутилфе нил)пропионат натрия, имеюще го энантиомерную чисто ту не менее 90%, и фармацевтически приемлемый носитель – остальное. 3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия присутствуе т в ви де дигидрата. 4. Композиция по любому из пп. 2 или 3, отличающаяся тем, что указанная композиция включает: 10–99% вес. S(-)-2-(4-изобутилфенил) пропионата натрия, 1–90% вес. разбавителя, 0,1–10% вес. смазывающе го агента, 0,1–15% вес. дезинтегрирующе го агента и необязательно 0,1–15% вес. связующего. 5. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что указанная композиция представлена в виде таблетки или гранул. 6. Композиция по любому из пп. 2 или 3, отличающаяся тем, что указанная композиция представлена в ви де капсулы, включающей: 10–80% C2 (54) S(-)-2-(4-IЗОБУТИЛФЕНIЛ)ПРОПIОНАТ НАТРIЮ Д ИГIДРАТ, ПРИДАТНИЙ ДЛЯ ЛIКУВАННЯ ЗАПАЛЕННЯ, БОЛЮ I ГIПЕРТЕРМIЇ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦIЯ НА ЙОГО ОСНОВI ТА СПОСIБ ОД ЕРЖАННЯ S(-)-2-(4-IЗОБУТИЛФЕНIЛ)ПРОПIОНАТУ НАТРIЮ 34430 шивающей ся с водой орга нической жидкости, выбранной из ацетона и С1–4-спирта. 18. Способ по любому из пп. 14–17, отличающийся тем, что натрийсодержащее основание является гидроксидом натрия. 19. Способ по любому из пп. 14–18, отличающийся тем, что система растворителя содержит смесь толуола, ацетона и воды. 20. Способ по любому из пунктов 14–19, отличающийся тем, что S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия, полученный способом согласно любому из пп. 14–19, подкисляют для получения S(+)-2(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты, имеющей повышенную энантиомерную чистоту в сравнении с чистотой S(+)-2-(4-изобутилфе нил)пропионовой кислоты, применяемой вначале. 16. Способ по любому из пп. 14–15, отличающийся тем, что система растворителя содержит воду и не смешивающуюся с водой органическую жидкость, выбранную из алифа тического или ароматического углеводорода, и в кото ром далее водный слой, содержащий S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия, отделяют и соль кристаллизуют из него. 17. Способ по любому из пп. 14–16, отличающийся тем, что стадию нейтрализации проводят при температуре в пределах от 10 до 80оС. ____________________ Настоящее изобрете ние относится к соли S(+)-ибупрофе на, к ее анти воспалительной, антипиретической и анальгезирующей активности, к фармацевтическим композициям, содержащим эту соль, к ее применению в качестве промежуточного продук та в процессе получения S(+)ибупрофе на высокой энантиомерной частоты и к новой фор ме соли. S(+)-2-(4-Изобутилфе нил)пропионовая кислота, ибупрофен, является сильнодействующим и хорошо переносимым проти вовоспалительным, анальгезирующим и антипирети ческим соединением. Рацемическая смесь состоит из двух энантиомеров, а именно S(+)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты или S(+)-ибупрофена и R(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионовой кислоты или R(-)-ибупрофе на. Известно, что S(+)-ибупрофен является активным агентом и что R(-)-ибупрофен частично превращается в S(+)-ибупрофен в че лове ческом орга низме. Лекарство раньше продавалось в виде рацемической смеси, однако, в некоторых обстоятельствах может оказаться полезным давать S(+)-ибупрофен. Однако проблемы возникают, когда делаются попытки ввести в фармацевтические составы S(+)-ибупрофен, из-за его низкой температуры плавления 51оС. Патент Германии 3922441 рассматривает проблемы создания композиций, связанных с низкой температурой плавления S(+)-ибупрофена, и предлагает решение проблемы путем использования кальциевой соли S(+)-ибупрофена как таковой или в смеси с соединением, выбранным из группы, состоящей из натриевой, калиевой или аммониевой соли S(+)-ибупрофена. Раскрывается, что фармацевтическая композиция должна содержать кальциевую соль в качестве существенного компонента, так как сами по себе соли S(+)-ибупрофена с щелочными металлами, например, натриевая соль, слишком гигроскопичны, что бы обеспечить удовлетворительное таблети рование. Авто ры настояще го изобретения получили и охаракте ризовали натриевую соль S(+)-ибупрофе на и неожиданно нашли, что она обладает выгодными свойствами для создания рецептур. Натриевая соль (+)-ибупрофе на имеет отрицательное оптическое враще ние -4,3о и таким обра зом ее правильное название S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия. Получение натриевой соли S(+)-ибупрофена в безводной форме для использования в качестве основания, как альтернатива использованию пиридина, в процессе рацемизации S(+)ибупрофе на, описано в патенте США 4946997. В этой ссылке не указываются подробности фи зических свойств по лучаемого материала и нет предположения, что материал пригоден для фармацевтического применения. Сообщается о введении S(+)-ибупрофе на в виде раствора в разбавленном гидроксиде натрия при изучении на добровольцах (Lec et al, J. Pharm. Sci. Vol. 73, № 11, 1984, рр. 1542–44). Однако вкус та кого препарата неприемлем для огромного большинства пациентов. Настоящее изобрете ние предлагает фармацевтические составы, содержащие S(-)-2-(4изобутилфе нил)пропионат натрия, имеющий энантиомерную чистоту по меньшей мере 90%, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, за исключением (а) составов, содержащи х раствор S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия в воде без дополнительного фармацевтического показателя и (б) составов, со держащих кальциевую соль S(+)-изопрофе на. S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия обладает целым рядом преимуществ перед S(+)ибупрофе ном в части приготовления препаратов. S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия легко прессуется в таблетки даже при длинных циклах прессования, во время которых температура таблетирующего оборудования может повышаться. При подобных условиях S(+)-ибупрофен проявляет тенденцию слипаться и в целом показывает плохие те кучие свойства. S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия также легко измельчать с полученными подходящего размера частиц. Эти преимущества нельзя было ожидать из рассмотрения уровня техники (ДЕ 3922441), упомянутого ранее. Высокая точка плавления S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия, 220–222оС, позволяет использовать повыше ние температуры при сушке промежуточных продуктов в процессах создания рецептур смесей, например, гранул, в сравнении с соответствующи ми промежуточными 2 34430 продуктами, содержащими S(+)-ибупрофен. Высокая температура плавления также сообщает повышенную фи зическую ста бильность конечным рецептурам, содержащим S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия, во время хранения, например в жарком климате, в сравнении с конечными рецептурами, содержащи ми S(+)-ибупрофен, который может портиться при хранении при температурах, близких к точке плавления S(+)-ибупрофен. S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия имеет более высокую растворимость в воде, чем S(+)-ибупрофен, и та ким образом весьма полезен в разработке рецептур фар мацевтических препаратов, со держащи х воду. Та кие препараты могут иметь яркий, прозрачный, эстетически приятный вид. Еще одно преимущество при разработке рецептур состоит в том, что S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия не эстерефи цируется наполнителями, содержащи ми гидроксильную группу, например моно-, ди- или полигидридные спирты. Например, с этой проблемой сталкиваются, когда готовят смеси S(+)-ибупрофен с жидкими наполнителями, например, эстерифицированными натуральными растительными маслами, которые могут со держать спирты. Энантиомерная чистота S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия, используемого в фармацевтических системах настоящего изобретения, находится в пределах от 90 до 100%. Предпочти тельно, энантиомерная чистота S(-)-2-(4изобутилфе нил)пропионата натрия, используемого согласно изобретению, превышает 98%, более предпочтительно, что бы энантиомерная чистота была выше 98% и наиболее предпочтительно, чтобы энантиомерная чистота была выше 99%. В особо предпочтительном варианте настоящего изобретения, энантиомерная чисто та составляет более 99,5%, например она выше, чем 99,8%. Мы нашли, что S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия может существовать в форме стабильного дигидрата, являющимся новым и ценным соединением для применения при создании фармацевтических соста вов. В последующем подробном описании соста вов настояще го изобретения термин S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия включает безводную форму и гидратированные формы. Предпочтительно, используется дигидрат. Дигидрат S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия может существовать в бо лее чем одной кристаллической форме, и настоящее изобрете ние включает каждую кристаллическую форму и их смеси. В терапевтическом использовании, S(-)-2(4-изобутилфенил)пропионат натрия может вводиться орально, ректально, парентерально или местно, предпочтительно орально или местно. Подхо дящие те рапевтические составы настояще го изобрете ния могут принимать форму любых известных фармацевтических препаратов для орального, парентерального или местного введения. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для использования в таких составах, хорошо известны в фармацевти ке. Соста вы согласно изобретению могут содержать 1–99% по весу S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия. Составы согласно изобретению, как правило, готовятся в форме единичной дозы. Предпочти тельно единичная дозировка S(-)-2-(4изобутилфе нил)пропионата натрия составляет от 10 до 1200 мг и предварительно рассчитана таким образом, чтобы обеспечить дозы, эквивалентные по весу дозам например 100 мг, 200 мг, 400 мг или 800 мг S(+)-ибупрофена. Твердые составы для орального введения являются предпочтительными соста вами настояще го изобретения, и для такого введения есть известные фармацевтические формы, например таблетки и капсулы. Подходящие таблетки могут быть приготовлены смещением S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия с инертным разбавителем, таким как фосфат кальция в присутствии дезинтегрирующи х агентов, например стеарата магния, и таблетированием смеси известными методами. Такие таблетки могут, если это нужно, быть снабжены кишечными покрытиями известными методами, например путем использования фталат-ацетат целлюлозы. Подобно этому, капсулы, например твердые или мягкие желатиновые капсулы, содержащие S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия с добавленными эксципиента ми или без них, могут быть приготовлены обычными средствами, и, если это требуется, снабжены кишечными покрытиями с помощью известных методов. Рецептура таблеток, как это известно специалистам в данной области, может быть составлена таким образом, чтобы обеспечить регулируе мое выделение соединения согласно настояще му изобретению. Другие составы для орального введения включают масляные суспензии, содержащие соединение по настояще му изобретению в подхо дящем растительном масле, например арахи совом масле. Предпочти тельно, твердая композиция содержит: а) 10–99% S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия, б) 1–90% разбавители и в) 0,1– 10% смазочного агента, г) 0,1–15% дезинтегрирующего агента и возможно д) 0,1–15% связующе го. Возможно добавление 0,1–10% агента, повышающе го текучесть. Предпочти тельно, разбавитель включает лактозу, фосфат кальция, декстрин, микрокристаллическую целлюлозу, са харозу, крахмал, сульфат кальция или их смеси. Предпочтительнее, чтобы разбавителем была лактоза или фосфат кальция. Смазочный агент предпочтительно включает стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарат кальция или их смеси. Более предпочтительно, что бы смазочный агент был стеаратом магния или стеариновой кислотой. Дезинтегрирующий агент включает микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, крахмальный гликоля натрия, малозамещенную гидроксипропильную целлюлозу, альгиновую кислоту или кармеллозный натрий или их смеси. Связующее включает предпочтительно поливи нилпирролидон, желатин, гидроксипропилметилцеллюлозу, крахмал или их смеси. Более предпочтительно, чтобы связующее было поливинилпирролидоном. Подхо дящие агенты текучести включают тальк и коллоидальный диоксид кремния. Специалисту в данной области должно быть ясно, 3 34430 что конкретный эксципиент может осуществлять не одну, а бо лее функций, например, кукурузный крахмал может работать как разбавитель, связующее или как дезинтегрирующий агент. Формы S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата с контролируе мым выделением включают препараты быстрого выделения, такие как гранулы или заполненные расплавом капсулы быстрого выделения, препараты задержанного выделения, такие как таблетки, снабженные кишечными покрытиями, например фталат-ацетат целлюлозы и, в частности, препараты с длительным выделением. Многочисленные типы препаратов длительного выделения известны специалистам в данной области. Как правило, S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия может быть капсулирован в задерживающие выделение оболочку, например, сополимер эфира и акрилата, или может быть сцеплен с мелкими частицами, такими как, например, части цы ионообменной смолы. Альтернативно, S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия можно внедрять в матрицу, со держащую замедляющий выделение агент, та кой как гидрофильную смолу, например ксантановую смолу, производные целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлозу или полисахариды, воск или пластмассу. Такой метод может обеспечить длительное поддержание уровня S(+)-ибупрофена в крови путем регулирования, например, эрозии, набуха ния, дезинтеграции и растворения препарата в желудочно-кишечном тракте. Композиции с жидкимнаполнением, например с вязкожидким наполнением, жидкопластообразным наполнением или тиксотропным жидким наполнением, также подхо дят для орального введения. Соста вы с расплавленным наполнением могут быть получены смеще нием S(-)-2(4-изобутилфенил)пропионата натрия с определенными сложными эфирами жирных кислот, содержащи хся в растительном масле, например из ряда Gelucire (торговая марка), выпускаемых фирмой Gattefosse для обеспечения различных скоростей выделения. Например, капсула с расплавленным наполнением содержит а) 10–80% S(-)2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия, б) 20– 90% эфира жирной кислоты в качестве эксципиента, который содержит один или более полиольных сложных эфи ров и триглицеридов жирных кислот природных растительных масел. Твердые составы, предназначенные для бур ного выделения газа при добавлении к воде для образования шипучего раствора или суспензии, также пригодны для орального введения. Подхо дящий ши пучий состав вк лючает а) 1–50% S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия, б) фармацевтически приемлемую шипучую пару. Такой состав может быть представлен в форме таблетки или гранул. Хотя S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия может иметь благоприятные органолептические свойства по сравнению с натриевыми солями рацемического ибупрофена, предпочтительно шипучие составы дополнительно содержат вкусомаскирующий компонент, например подсластитель, отдушку, ар гинин, карбонат натрия или бикарбонат натрия. Твердые нешипучие композиции являются предпочтительными составами согласно настоя ще му изобретению. Предпочтительно, такие составы содержат S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия в виде дигидрата. Жидкие композиции для орального введения предпочтительно содержат а) 0,1–10% S(-)-2(4-изобутилфенил)пропионата натрия, б) 1–50% разбавите ля, в) воду до 100%. Композиция может содержать по выбору спирт и/или включать консервант. Подхо дящие разбавите ли включают подсластители, например сорбитол, ксилитол, сахарозу или LycasinÒ (зарегистрированная торговая марка фирмы Roquette). Могут до бавляться отдушки или другие вкусомаскирующие агенты, известные специалистам в данной области, например саха рин, натрийсахарин. Особенно выгодно использовать S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия в жидких водных составах, так как это дает прозрачные, однородные, яркие препараты, эсте тически приятные для потребителя, в дополнение к оказываемому ими фармакологическому эффекту. Предпочти тельными композициями согласно настоящему изобретению являются также составы для местного вве дения. Например, S(-)-2(4-изобутилфенил)пропионат натрия может быть диспергирован в фармацевтически приемлемом креме, мази или геле. Подхо дящий крем может быть приготовлен внедрением S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия в местный носитель, такой как петролатум и/или легкий жидкий парафин, с использованием поверхностно-активных веществ. Мазь может быть приго товлена смещением S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия с местным носителем, таким как минеральное масло, петролатум и/или воск, например парафиновый воск или пчелиный воск. Гель может быть приготовлен смещением S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия с местным носите лем, содержащим агент желати низации, например превращенный в основание Carbomer BP, в присутствии воды. Подхо дящие композиции для нанесения могут также содержать матрицу, в которой диспергированы фармацевтически активные соединения согласно настояще му изобретению, так что соединения поддерживаются в контакте с кожей с целью введения соединений через кожу, например, в пластыре или компрессе. Подходящие составы для вве дения через кожу могут быть приготовлены смещением S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия с местным носителем, таким как вышеописанные, вместе с потенциальным трансдермальным ускорителем, таким как диметилсульфоксид, пропиленгликоль или масло перечной мяты. Для местного применения предпочтительны полутвердые композиции, например в форме крема, мази и геля. Подходящие гели содержат а) 1–15% S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия, б) 1–20% агента желатинизации, в) 0,01– 10% консерванта и г) воды до 100%. Агент желатинизации предпочтительно содержит 0,1–10% карбомера и нейтрализующего агента. Особым преимуществом настояще го изобрете ния является то, что в результате вы сокой растворимости в воде S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия получаются прозрачные гели, имеющие прием 4 34430 лемый косметический вид и текстуру в дополнение к их фармакологическому действию. Подхо дящий крем содержит а) 1–15% S(-)2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия; б) 5– 40% масляной фазы; в) 5–15% эмульгато ра; 30– 85% воды. Подхо дящие масляные фазы содержат петролатум и/или легкий жидкий парафин. Альтернативно, S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия может быть распределен в основании, содержащем а) 10–40% самоэмульгирующего основания, б) 60–90% воды для образования крема. Примерами самоэмульгирующихся оснований являются Labrafill и Gelot (оба торговые марки фирмы Gattefosse). Подхо дящая мазь содержит а) 1–15% S(-)2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия и б) местный носитель до 100%. Подходящие местные носители включают минеральные масло, петролатум и/или воск. Соста вы согласно изобретению, пригодные для ректального введения, являются известными фармацевтически формами для такого введения, например суппозитории с полиэтиленгликолевыми основаниями или полусинтетические глицериды. Состав в фор ме суппозито рия предпочтительно содержит 10–30% S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия и 70–90% носите ля, причем носитель выбран из основания, содержащего полиэтиленгликоль или полусинтетический глицерид. Соста вы согласно изобретению, пригодные для парентерального вве дения, являются известными фармацевтическими формами для такого введения, например стерильные суспензии или стерильные растворы в подхо дящем растворителе. В некоторых рецептурах может быть выгодно использовать S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия в форме частиц очень малого размера, например как они получаются при размоле на струй ной мельнице. В соста вах согласно настояще му изобретению S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия может быть скомбинирован, если это нужно, с другими совмести мыми фармакологически активными ингредиентами и/или усилителями. Так, например, S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия может быть скомбинирован с ингредиентом, обычно с используемым в лекарствах против кашля или простуды, например анти гистамином, кофеи ном или другим производным ксантина, как средство подавления кашля, средство рассасывания застоя крови, отхар кивающее средство, как средство расслабляющее мускулы или их комбинации. Подхо дящие антигиста мины, предпочтительно не являющиеся успокоительными, включают акривастин, астемизол, азатадин, азеластин, бромодифениидрамин, бромфенирамин, карбиноксамин, цетиризин, хлорфе нирамин, ципрогептадин, дексбромфенирамин, дексхлорфенирамин, дифенгидрамин, эбастин, кетотифен, лодоксамид, лорати дин, левокубастин, мехита зин, оксатомид, фениндамин, фенилтолксамин, пириламин, сетастин, та зифиллин, те меластин, терфе надин, трипеленнамин или трипролидин. Подхо дящие подавители кашля включают карами фен, кодеин или декстрометорфан. Подхо дящие средства против застоя крови включают псевдоэфедрин, фенилпропаноламин и фенилэфрин. Подходящие отхар кивающие средства включают гуанфензин, цитрат калия, гуа йакольсульфонат калия, сульфат калия и гидрат терпина. S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия является противовоспалительным, анальгезирующим и антипирети ческим средством. Поэтому, он показан для применения при лечении ревматоидного артрита, остеоартрита, анкилозирующе го спондилита, сероотрицательных артропатий, периартикулярных расстройств и повреждений мягких тканей. S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия может быть также использован при лечении послеоперационной боли, послеампутационной боли, зубной боли, расстройства менструаций, головной боли, мышечно-костной боли или боли или дискомфорта, связанных со следующим: инфекции дыха тельных путей, простуды или грипп, подагры или утренней неподвижности. В другом отноше нии настоящее изобретение предлагает фар мацевтическую композицию, содержащую S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия, имеющий энантиомерную чистоту не менее 90% вместе с фармацевтически приемлемым носителем для использования при лечении воспалений, болей и пирексии. Предпочтительно S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия присутствуе т в ви де дигидрата. В другом отноше нии настоящее изобретение предлагает применение фармацевтической композиции, содержащего S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия, имеющий энантиомерную чистоту не менее 90%, вместе с фар мацевтически приемлемым носителем для изготовления лекарства для использования в качестве противовоспалительного, анальгетического и антипиретического средства. Предпочти тельно, S(-)-2-(4изобутилфе нил)пропионат натрия присутствует в виде дигидрата. Понятно, что настоящее изобретение предлагает способ лечения воспаления, боли и пирексин путем введения фармацевтической композиции, содержащей S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия, имеющей энантиомерную чистоту не менее 90% вместе с фармацевтически приемлемым носителем, млекопитающим, например человеку, нуждающемуся в этом. Предпочти тельно S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия присутствуе т в ви де дигидрата. S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия может абсорбироваться из желудочно-кишечного тракта быстрее, чем S(+)-ибупрофен, давая таким образом терапевтически приемлемые уровни плазмы в более короткий период времени. Этот эффект дает возможность выявлять начальный – ускоренный и/или усиленный терапевтический ответ, при использовании S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия, в сравнении с S(+)-ибупрофе ном, что особенно важно в случаях, когда требуется обезболивание, например при головной или зубной боли. Так, настоящее изобретение включает способ выявления начально-ускоренного и/или усиленного анальгетического ответа, в сравнении с применением эквивалентной 5 34430 дозы S(+)-ибупрофе на млекопитающим, например человеку, включающий введение S(-)-2-(4изобутилфе нил)пропионата натрия млекопитающе му, кото рое в этом нуждается. Этот неожиданный эффект появляется не только, когда S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия вводится в растворе, но также в других препаративных формах, например в твердых препарата х для орального применения (например, таблетках или капсулах) или суппозиториях. В другом аспекте настоящее изобретение предлагает способ приготовления фармацевтической композиции, содержащей S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия вместе с разбавителем или носителем, характеризуемый тем, что в качестве источника S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия используют ди гидрат S(-)-2-(4изобутилфе нил)пропионата натрия. В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтической композиции, содержащей S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия, имеющий энантиомерную чистоту не менее 90% вместе с фармацевтически приемлемым носителем, предусматривающий сочетание S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия, имеющего энантиомерную чистоту не менее 90% в твердой форме, с фармацевтически приемлемым носителем и составление на них дозировочной формы. Предпочти тельный способ приготовления твердой композиции в форме таблеток предусматривает сочетание 10–90% S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия, имеющего энантиомерную чистоту не менее 90%, с 1–90% разбавителя, возможно добавление фармацевтически приемлемых наполнителей, выбранных из смазочных агентов, дезинтеграционных агентов, связующих вспомогателей текучести, мазей, жиров и восков, смеще ние ингредиентов для образования однородной смеси, и прессование полученной таким образом смеси в таблетки, которые могут быть при желании покрыты пленочным или сахарным покрытием. Предложены способы получения S(-)-2-(4изобутилфе нил)пропионата натрия. Эти способы образуют др угой аспект настояще го изобрете ния. В нижеследующем описании этих способов термин S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия включает как безводную, так и гидратированную форму, например гидрат. S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия получают нейтрализацией S(+)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты натрийсодержащим основанием. Можно было бы ожидать, что для приготовления S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия с энантиомерной чистотой, например выше 90%, потребовалась бы S(+)-2-(4-изобутилфе нил)пропионовая кислота, которая должна была бы иметь чистоту бо лее 90%. При использовании этой методики получить S(+)-2-(4изобутилфе нил)пропионовую кислоту бо лее чем 90%-ной энантиомерной чистоты, тр удоемко и дорого. Обычно разлагают ра цемический ибупрофен, используя S(-)-1-фенилэтиламин, как описано в The Journal of Pharmaceuticae Science 1976, pagi 26. Промежуточный продукт S(-)-1фенилэтиламмониевая соль S(+)-2-(4-изобутил фе нил)пропионовой кислоты требует нескольких перекристаллизаций для повышения энантиомерной чистоты полученного S(+)-ибупрофена, после гидролиза соли, до выше 90%. Используемый амин дорог и в теории выход полученного S(+)-ибупрофе на не может превысить 50%. Нежелательный R(-)-ибупрофен может быть рацемизирован и процедура расщепления повторяется для получения больше го количества S(+)ибупрофе на, но в целом процесс дорогостоящий, что касается рабочей силы, материалов и оборудования установки. Известно, что ибупрофен кристаллизуется как рацемическое соединение, а не как смесь энантиомеров, и что, следовательно, преимущественно только кристаллизация не является эффективным процессом для удаления небольших количеств R(-)-ибупрофе на из образца S(+)ибупрофе на. Неожиданно, при приготовлении твердого S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия было обнаружено, что эта соль может быть очищена энантиомерно путем кристаллизации и что это неожиданное свойство может быть использовано в промышленном масштабе для создания простого, эффективного и очень недорого процесса получения S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия высокой энантиомерной чисто ты и создания процесса получения S(+)-ибупрофена высокой энантиомерной чистоты. Этот процесс может быть приспособлен для получения R(+)-2-(4-изобутилфе нил)-пропионата натрия высокой энантиомерной чистоты и возможно для получения R(-)-ибупрофе на высокой энантиомерной чистоты. В соответствии с этим, настоящее изобретение предлагает процесс получения натриевой соли желательного энантиомера 2-(4-изобутилфе нил)пропионовой кислоты, причем указанная соль получается с энантиомерной чистотой выше, чем 90%, т.е. с чистотой 90–100%, предусматривающий ста дии: а) нейтрализации 2-(4-изобутилфе нил)пропионовой кислоты, содержащей 50% или более желательного энантиомера натрийсодержащим основанием в присутствии систе мы растворителя; б) кристаллизацию для получения твердой натриевой соли желательного энантиомера; и в) вы деления указанного твер дого продукта из системы растворите ля; и либоо г) перекристаллизацию указанного твердого вещества, либо д) превраще ние указанного твердого вещества в 2-(4-изобутилфе нил)пропионовую кислоту и повторение стадий а, б и в. Этот спо соб уди ви те лен, так как из уровня те хники известно, что чи стые энан тиомеры арилпропионовы х кислот могут бы ть рацемизированы при нагрева нии в при сутствии основания. Желательно, чтобы используемая 2-(4-изобутилфе нил)пропионовая кислота содержала 70% или более желательного энантиомера, предпочти тельно 80% или более желательного энантиомера и более предпочтительно 85% или более желательного энантиомера. 6 34430 В более предпочтительном воплоще нии изобретения предлагается способ получения S(-)2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия, имеюще го энантиомерную чистоту вы ше чем 90%, предусматривающий ста дии: а) нейтрализации 2-(4-изобутилфе нил)пропионовой кислоты, содержащей 85% или более S(+)-энантиомера натрийсодержащим основанием в присутствии системы растворителя; б) кристаллизацию для получения твердого S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия и в) вы деление указанного твер дого продукта из системы растворите ля. При необходимости S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия может быть перекристаллизован. При необходимости S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия может быть подкислен для получения S(+)-2-(4-изобутилфе нил)пропионовой кислоты более высокой энантиомерной чистоты, чем кислота, использованная как исходный материала. Предпочти тельно получать данным способом S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия, имеющий энантиомерную чистоту бо лее чем 95%. Более предпочтительно, чтобы способ давал S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия с энантиомерной чистотой более чем 98%. Наиболее предпочти тельно получать данным способом S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия, имеющий энантиомерную чистоту бо лее чем 99%. В особо предпочти тельном варианте процесс обеспечивает энантиомерную чистоту более 99,5%, например более чем 99,9%. В наиболее предпочтительном воплощении настоящего изобретения заявки способ получения S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия, имеюще го энантиомерную чистоту выше 99%, предусматривающий стадии: а) нейтрализации 2-(4-изобутилфе нил)пропионовой кислоты, содержащей 95% или более S(+)-энантиомера, натрийсодержащим основанием в присутствии системы растворителя; б) кристаллизацию для получения твердого S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия и в) вы деления указанного твер дого продукта из системы растворите ля. тивным гидролизом энзиматического сложного эфи ра. Термин нейтрализация, как он используется выше, означает, что используется в основном молярный эквивалент основания с приемлемой погрешностью эксперимента около 10%. Для специалиста должно быть ясно, что натриевая соль 2-(4-изобутилфе нил)пропионовой кислоты даст в водном растворе значение рН более 7. На практике мы нашли, что наилучшие результаты получаются путем нейтрализации в пределах 90– 98%, например 96% рассчитанного количества 2(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты и затем замера рН раствора, чтобы подтвердить, что он нахо дится в пределах 8–9,9 перед кристаллизацией. Если необхо димо, рН можно отрегулировать до заданного значения добавлением кислоты или основания. Понятно, что если раствор, имеющий рН более 10, нагревать в те чение времени, то появляется возможность рацемизации. Образование натриевой соли S(+)-2-(4-изобутилфе нил)пропионовой кислоты может быть осуществлено различными путями. Обычно кислоту подвергают реакции с эквивалентом натрийсодержащего основания в системе растворителя. Подхо дящим натрийсодержащим основанием является гидроксид натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, алкоксид натрия, например метоксид натрия или этоксид натрия, гидрид натрия или амид натрия. Предпочтительно, чтобы натрийсодержащим основанием был гидроксид натрия или алкоксид натрия. Наиболее предпочтительно использовать гидроксид натрия. Систе ма растворителя, используемая в способе, зависит от применяемого натрийсодержащего основания и может представлять собой единственный растворитель или смесь растворителей. Систе ма растворителя может содержать воду, когда используется гидролитически устойчивое натрийсодержащее основание, например гидроксид натрия, или система растворителя может быть существенно безводной, когда используется гидролити чески неустойчивое натрийсодержащее основание, например алкоксид натрия или гидрид натрия. Назначение системы растворите ля обеспечить контакт между кислотой и натрийсодержащим основанием, чтобы дать возможность образования натриевой соли кислоты, и обеспечить среду, из кото рой эта соль будет кристаллизоваться или осаждаться. Любая система растворителя, в кото рой эти цели достигаются, пригодна. Удобно использовать систему раство рителя, содержащую во ду. Когда используе мая система растворителя содержит воду в количестве, по меньшей мере в два раза превышающее стехио метрическое количество 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты, используе мой в качестве исхо дного материала, тогда первоначально получаемый S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия нахо дится в фор ме дигидрата, и он может быть высушен нагреванием, предпочти тельно под вакуумом, для получения безводной формы. Когда применяемая систе ма растворителя безводная, первоначально получаемый S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия безводен. 2-(4-изобутилфе нил)пропионовая кислота, содержащая 50% желательного энантиомера, т.е. рацемический ибупрофен, может быть получен способами, известными специалистам в данной области. 2-(4-изобутилфе нил)пропионовая кислота, содержащая более чем 50% желательного энантиомера, например 70%, 80%, 85%, 90%, 95% и 98%, может быть получена частичным расщеп лением рацемического ибупрофена через образование соли с оптически активным амином, например S(-)-1-фенилэтиламином, с последующим выделением и гидролизом, как хорошо известно из уровня техники. Альтернативно, исходный материал для использования в процессе, содержащий более 50% желательного энантиомера 2-(4-изобутилфе нил)пропионовой кислоты, может быть получен асимметрическим синте зом с использованием химических методов, например асимметрической гидрогенизации, или биохи мических мето дов, например стереоселек 7 34430 Подхо дящи ми системами растворителя для гидролитически устойчивых натрийсодержащи х оснований являются вода или смеси воды и по меньшей мере одного смешивающе гося с водой органического растворителя, например ацетона или С1–4-спирта, например метанола, этанола, пропан-1-ола, пропан-2-ола или бутан-1-ола. Также годятся смеси воды и частично смеши вающе гося с водой органического растворите ля, например метилэтилкетона. Предпочтительная система растворителя содержит смесь воды и ацетона. Альтернативно, система растворителя может содержать смесь воды и не смешивающе гося с водой органического растворителя в двухфазной системе растворителей, в которой 2-(4изобутилфе нил)-пропионовая кислота растворена в органической фазе, а основание растворено в водной фазе. Смесь можно перемешивать, например меха нически или встряхиванием, для образования натриевой кислоты в водном слое. Натриевая соль может быть извлечена из водного слоя, возможно после разделения двух слоев, кристаллизацией, возможно после добавления органического растворителя, смеши вающегося с водой, например ацетона. Подхо дящи ми не смешивающи мися с водой растворителями являются, например, алифа тические углеводороды, ароматические углеводороды, га логенированные углеводороды, простые и сложные эфиры. Предпочти тельным растворите лем, не смеши вающимся с водой, является толуол. Когда используют гидролитически неустойчивое натрийсодержащее основание, например алкоксид натрия, такой как метоксид натрия, подхо дящая система растворителя включает в основном безводный инертный органический растворитель, например толуол или мета нол, который совместим с используемым основанием. Желательно проводить образование натриевой соли при температуре в пределах от 0 до 150оС, хотя и более низкие температуры могут быть использованы, предпочти тельно в пределах от 5 до 120оС и наиболее предпочтительно в пределах 10–80оС. В особо предпочтительном варианте образование натриевой соли осуществляется в пределах температур от окружающей температуры до 50оС при атмосферном давлении. Удобно проводить кристаллизацию натриевой соли при температуре в пределах между точкой кипения применяемой системы растворителя и точкой застывания систе мы растворителя. Кристаллизация может быть проведена при температуре в пределах от -50оС до +50оС, предпочтительно в пределах от -20оС до окружающей температуры и наиболее предпочти тельно от -10оС до +10оС при атмосферном давлении. Специалисту в данной области будет понятно, что можно регулировать величину кристаллов получаемого продукта путем подбора температуры кристаллизации и изменения скорости охлаждения. В предпочтительном способе согласно настоящему изобретению S(+)-2-(4-изобутилфенил)пропионовая кислота превращается в натриевую соль путем реакции с гидроксидом нат рия в присутствии системы растворителя, содержащей воду и ацетон. Удобно проводить процесс в пределах 0–80оС, предпочтительно между 40оС и 60оС. Желательно, что бы объемное соотношение ацетона и воды было в пределах от 50:1 до 1:10, предпочти тельно в пределах о т 20:1 до 1:1 и наиболее предпочтительно в пределах от 15:1 до 2:1. Натриевая соль может быть кристаллизована из систе мы растворителя мето дами, способствующи ми кристаллизации, кото рые известны специалисту. Например, система растворителя может быть охлаждена, сконцентрирована "затравлена" желаемым материалом или разбавлена растворителем, в котором натриевая соль менее раство рима, или можно использовать любую комбинацию этих методов. Предпочтительно, систему растворите ля выбирают так, чтобы натриевая соль кристаллизовалась немедленно, после того как она образовалась, или после охлаждения системы растворителя. Кристаллизованная натриевая соль может быть отделена от систе мы растворителя методами, известными специалистам в данной области, например фильтрацией или центрифугированием. В другом аспекте настояще го изобретения предлагается способ получения натриевой соли желательного энантиомера 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты, причем указанная натриевая соль имеет энантиомерную чистоту более 90%, способ включает ста дии: а) раство рения 2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия, содержаще го 50% или более желательного энантиомера, в растворителе для образования насыщенного раствора; б) введения в раствор затравки желательного энантиомера 2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия; в) регулированного охлаждения указанного раствора для кристаллизации твердой натриевой соли; г) отделения указанной твердой натриевой соли от растворителя; д) повто рения стадий а–г, пока не будет достигнут желаемый уровень энантиомерной чистоты. Кристаллизационные маточные жидкости, которые могут содержать повышенные доли нежелательного энантиомера, могут быть рацемизированы известными методами, например нагреванием в присутствии основания, например гидроксида натрия, а рацемическую соль, полученную по желанию либо кристаллизацией либо выпариванием, может быть возвраще на в цикл путем повторения стадий а)-д), стадий а)-д). Возможно использовать в процессе рацемическую 2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия. Он может быть приготовлен гидролизом эфира 2(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты или гидролизом 2-(4-изобутилфенил)пропионитрила или гидролизом 2-(4-изобутилфенил)пропионамидного производного или другими мето дами, известными специалистам в данной области. Мо жет быть использован любой растворитель или смесь растворителей, в которых растворяется 2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия и 8 34430 из которых соль может быть извлечена кристаллизацией. Желательно использовать смесь воды и органического растворителя, частично смешивающе гося с водой, например метилэтилкетона. Предпочти тельно, чтобы в качестве растворителя использова лась смесь воды и по меньшей мере одного смешивающе гося с водой растворителя, выбранного из ацетона или С 1–4-спирта, например мета нола, этанола, пропан-1-ола, пропан2-ола или бутан-1-ола. Наиболее предпочтительным растворите лем является смесь воды и ацетона. Еще один аспект настоящего изобретения предусматривает подкисление S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия, полученного любым из выше упомянутых способов, для получения S(+)-ибупрофе на, имеюще го повышенную энантиомерную чистоту по сравнению с чистотой используе мого вначале 2-(4-изобутилфе нил)пропионовой кислоты. Этот способ коммерчески исключительно выгоден, так как S(+)-ибупрофен может быть получен разложением рацемической кислоты, как это описано выше, или путем асимметрического синтеза с использованием химических методов, например асимметрической гидрогенизацией, или биохи мических методов, например, стереоселективным гидролизом энзиматического сложного эфира. В таких методах стадия окончательной очистки часто является проблемой, если энантиомерная чисто та полученного материала не отвечает требова ниям стандарта. Прежде, требовалось бы дорогостоящее расщепление для повышения энантиомерной чисто ты до приемлемого уровня, например до более чем 99% чисто ты. Описанный здесь процесс позволяет иметь деше вый и эффективный способ повышения энантиомерной чистоты S(+)-ибупрофена до 99% и выше. Подобным образом мы нашли, что энантиомерная чисто та R(-)-ибупрофе на может быть повышена путем конверсии в R(+)-2(4-изобутилфе нил)пропионат натрия на основе того же процесса. Как упоминалось выше, когда используемая система растворителя содержит воду в количестве, по меньшей мере в два раза превышающем стехиометрическое количество 2-(4-изобутилфе нил)пропионовой кислоты, используемой как исходный материал, получается дигидрат S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия, что является новым. Соответственно, настоящее изобретение предлагает дигидрат S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия, имеющий энантиомерную чистоту по меньшей мере 90%. Предпочтительно, что бы энантиомерная чистота дигидрата S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия была бы выше чем 95% (т.е. 95–100%), более предпочти тельно, чтобы энантиомерная чистота была бы выше чем 98% и наиболее предпочтительно, чтобы энантиомерная чистота дигидрата S(-)-2(4-изобутилфенил)пропионата натрия была бы выше чем 99%. В особо предпочти тельном варианте настояще го изобретения энантиомерная чистота дигидрата S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия составляет более чем 99,5%, например более чем 99,9%. Твердый дигидрат те чет сво бодно и не абсорбирует больше во ду. Конкретный предпочтительный вариант настоящего изобретения включает твер дый дигидрат S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия, в кото ром на каждую молекулу S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия прихо дится две молекулы воды. В другом аспекте настоящее изобретение предлагает S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия для использования в лечении воспалений, боли и пирексии. Изобретение иллюстрируется следующи ми неограничительными примерами. Образцы S(+)-2-(4-изобутилфе нил)пропионовой кислоты, используемой в качестве исходного материала в примерах, приго товлялись расщеплением рацемического ибуп рофе на, используя S(-)-1-фенилэтиламин таким же образом, как это описано в J. Pharm. Sci. 65 (1976), рр. 269– 273. Подкисление S(-)-1-фенилэтиламмониевой соли S(+)-2-(4-изобутилфе нил)пропионовой кислоты, полученной вначале, давало S(+)-2-(4-изобутилфе нил)-пропионовую кислоту, имеющую энантиомерную чистоту в пределах 85–88%. Перекристаллизация первоначально полученной соли из пропан-2-ола давала S(+)-2-(4-изобутилфе нил)пропионовую кислоту с энантиомерной чистотой в пределах 95–99% после подкисления. Образец R(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионовой кислоты, использованной как исходный материал, приго товлялся путем расщепления рацемического ибупрофена с использованием R(+)-1фенилэтиламина таким же образом, как это описано в J. Chromatography, 99, (1974) p. 541–551. Энантиомерная чистота образцов S(-)-2-(4изобутилфе нил)пропионата натрия определялась следующим образом. S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия подкисляли 5М соляной кислотой и смесь экстрагировали эфиром. Объединенные эфирные вытяжки промывали водой, сушили и выпаривали, получая S(+)-2-(-изобутилфе нил)пропионовую кислоту. Этот образец S(+)-2-(4-изобутилфенил) пропионовой кислоты подвергали реакцию с тионилхлоридом и ацетилхлоридом для образования S(+)-2-(4-изобутилфе нил)пропионилхлорангидрида, который затем подвергали реакции с N(-)1-фенилэтиламином, получая N-(-)-1-фенилэтилS(+)-2-(4-изобутилфенил)пропионамид. Количество диасте реоизомерного амида, образовавшегося из R(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионовой кислоты, присутствующей в каждом образце, определяли с использованием жидкостной хроматографии вы сокого давления. Пример 1. Раствор гидроксида натрия (6,4 г) в воде (50 мл) добавляли в те чение двух минут к перемешанному раствору S(+)-2-(4-изобутилфе нил)пропионовой кислоты (41,2 г, энантиомерная чистота 98,9%) в ацетоне (2 л) при комнатной температуре. После стояния в течение 30 минут со бирали выпавшую в оса док соль, промывали ацетоном и сушили. Соль растворяли в теплой воде (45 мл) при 50–60оС и перемешивали, медленно в течение 5 минут добавляя ацетон (300 мл). Теплый раствор декантировали с осадка и, пока он оставался теплым, смешивали с ацето ном (650 мл). Материал, выкристаллизо 9 34430 вывавшийся при охлаждении, собирали фильтрацией, получая дигидрат S(-)-2-(4-изобутилфе ната натрия (выход 53,7%). Энантиомерная чистота 98,2%. Пример 7 . Смесь S(+)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты (10,3 г энантиомерная чистота 98,6%), толуо ла (25 мл), воды (7 мл) и гидроксида натрия (2,0 г) нагревали до 80оС. Добавляли еще воды (5 мл). Смесь постепенно разделялась на два слоя. Нижний водный слой отделяли и нагревали до 65оС. К перемешанному теплому водному слою по каплям добавляли ацетон (80 мл) и смесь охлаждали до 5оС. Еще добавляли ацетона (20 мл) и смесь перемеши вали при 2–6 оС в течение 1 часа. Образовавшийся дигидрат S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия собирали фильтрацией, промывали ацетоном и сушили на воздухе до постоянного веса (выход 78%). Соль превраща ли в кислоту и анализировали, как описано выше. Энантиомерная чистота 99,9%. Пример 8 . Раствор метоксида натрия, образовавшегося при растворении натрия (2,3 г) в метаноле (30 мл) при нагреве с обратным холодильником, добавляли к перемешанному раствору S(+)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты (20,6 г, энантиомерная чистота 98,6%) в толуо ле (150 мл). После этого добавления прибавляют еще S(+)-2-(4-изобутилфе нил)пропионовой кислоты (0,8 г, оптическая чистота 98,6%) для доведения рН до 8. Метанол удаляли дистилляцией, пока температура насадки на кубе не достигала 100оС и затем смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, получая S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия (22,4 г, выход 94,5%). Соль превраща ли в кислоту и анализирова ли, как описано выше. Энантиомерная чистота 99,3%. Пример 9. К раствору S(+)-2-(4-изобутилфе нил)пропионовой кислоты (211 кг, энантиомерная чисто та 98,2%) в толуо ле (850 кг) прибавляли ацетон (1080 л) и раствор фильтровали. В течение 30 минут при 50–55оС прибавляли раствор каустической соды (80 кг, уд. вес. 1,5), а затем добавляли воду (77 л). Смесь охлаждали до 5оС и выпавший осадок собирали фильтрацией, промывали профильтрованным ацето ном (2х200 л) и сушили под вакуумом при 50оС, получая S(-)-2-(4изобутилфе нил)пропионат натрия (84,4%, энантиомерная чистота 99,95%). Пример 10. К раствору S(+)-2-(4-изобутилфе нил)пропионовой кислоты (151 кг, энантиомерная чисто та 97,6%) в толуо ле (531 кг) прибавляли раствор каусти ческой соды (40 л, уд. вес 1,5) и воду (155 л), и смесь нагревали при 50оС в течение 0,5 часа с перемешиванием. Водную фазу отделяли и фильтровали. Органическую фазу промывали водой (50 л). Объединенные водные фа зы нагревали с обратным холодильником и смесь остаточного толуола и воды (120 л) удаляли дистилляцией. Водный раствор охлаждали до температуры ниже 40оС и прибавляли профильтрованный ацетон (1451 л). Полученную взвесь нагревали при 55–60оС в течение 0,5 часов с перемеши ванием. Полученный раствор охлаждали до 1,5оС и перемеши вали при этой температуре в течение 1 часа. Смесь фильтровали и остаток промывали профильтрованным ацето ном (2х200 л) и сушили под вакуумом при 50оС для удаления нил)пропионат натрия, т.пл. 220–222оС, [a]22 = D = -4,3о (с 0,94). Образец, превращен ный обратно в S(+)-2-(4-изобутилфе нил)пропионовую кислоту, как описано выше, имел [a]22 = +58,7o (с 1,116). D Энантиомерная чистота была найдена равной по меньшей мере 99,9%. Пример 2 . Смесь S(+)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты (10,3 г, энантиомерная чистота 95,4%), ацетона (80 мл) и воды (8 мл) нагревали до 50оС. Прибавляли раствор гидроксида натрия (2,2 г) в во де (4 мл) и раствор охлаждали. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, промывали ацетоном и сушили на воздухе, получая дигидрат S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия (выход 89%). Энантиомерная чистота составляла 99%. Пример 3 . Смесь S(+)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты (20,6 г, энантиомерная чистота 98,6%) и пропан-2-ола (100 мл) нагревали до 35оС. Прибавляли раствор чешуек гидроксида натрия (4,0 г) в во де (15 мл). После охлаждения до 2оС выкристаллизовавшуюся соль собирали фильтрацией, промывали пропан-2-олом (10 мл), содержание воды (10%), затем сушили на воздухе и наконец под вакуумом. Полученный S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия (выход 74%) превращали в S(+)-2-(4-изобутилфенил)пропионовую кислоту и анализировали, как описано выше. Энантиомерная чисто та 99,9%. Пример 4. Смесь S(+)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты (20,6 г, энантио мерная чисто та 98,6%), во ды (50 мл) и чешуек каустической соды (4,0 г) перемеши вали и нагревали при 60оС, пока не образовывался раствор. Раствор охлаждали до 5оС и со бирали выкристаллизовавшийся дигидрат S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия фильтрацией и сушили под ва куумом при 30оС, получая безводную фор му (вы ход 53%). Соль превраща ли в S(+)-2(4-изобутилфе нил)пропионовую кислоту и анализировали как описано выше. Энантио мерная чисто та 99,9%. Пример 5. Раствор гидроксида натрия (2,0 г) в воде (7 мл) прибавляли к раствору S(+)2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты (10,3 г, энантиомерная чистота 98,6%) в ацето не (60 мл). Немедленно происхо дило образование осадка. Смесь охлаждали до 5оС и собирали дигидрат S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия фильтрацией, промывали ацетоном (5 мл), затем сушили на воздухе и наконец под вакуумом при 35оС, получая безводную фор му (выход 83%). Соль превращали в S(+)-2-(4-изобутилфенил)пропионовую кислоту и анализировали, как описано выше. Энантиомерная чисто та 99,8%. Пример 6 . Смесь S(+)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты (10,3 г, энантиомерная чистота 88%), ацетона (80 мл) и воды (8 мл) нагревали до 50оС. Прибавляли раствор чешуек гидроксида натрия (2,5 г) в воде (4 мл) и смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Ма териал, который выкристаллизовывался, собирали фильтрацией и промывали ацетоном, получая дигидрат S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропио 10 34430 ацетона, получая дигидрат S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия (выход 88,7%, энантиомерная чистота 99,9%). Аце тонные маточные жидкости (1570 кг) обрабаты вали соляной кислотой (5 л, уд. вес 1,17) и водой (300 л) и нагревали до 70 оС, и ацетон (1393 кг) удаляли дистилляцией. К остатку прибавляли воду (300 л) и водно-ацетонный азеотроп (107 кг) удаляли дистилляцией при 100оС. Водные остатки охлаждали до 57оС и затем добавляли гидрохлористую кислоту (5 л, уд. вес 1,17) и толуол (150 л). Водную фазу уда ляли сепарацией, а толуо ловую фа зу промывали водой (300 л) при 60оС. Толуо ловую фа зу, со держащую неочищенную S(+)-2-(4-изобутилфе нил)пропионовую кислоту, затем подвергали переработке, получая больше S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионата натрия. Пример 11. К смеси S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия (203 кг, энантиомерная чистота 99,4%) воде (450 мл) и гептану (159 л) прибавляли гидрохлористую кислоту (76 л, уд. вес 1,18) в течение 15 минут. Водную фазу удаляли сепарацией, а раствор гептана промывали деионизированной водой (2х200 л) при 30оС. Гептановый раствор фильтровали и добавляли в течение прибл. 1,75 часа к охлажденному гептану (159 л). Смесь поддерживали при температуре ниже -10оС в течение 2 часов и твердое вещество собирали фильтрацией и сушили под вакуумом, получая S(+)-2-(4изобутилфенил)пропионовую кислоту (121,3 кг, 76%, энантиомерная чистота 99,4%). Пример 12. Готовили таблетки из следующи х ингредиентов: мг/таблетка % вес./вес. Сердцевина S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия.дигидрат 680 75,2 Ме тоцел Е50 12 1,3 Высушенный аэрозоль лактозы 137 15,2 Натрийкроскармеллоза 33 3,7 Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза 33 3,7 Стеарат магния 9 1,0 Пленочное покрытие Гидроксипропилметилцеллюлоза 20 Белый красящий агент 6 Тальк 4 Лекарство гран улируют водным раствором мето цела. С ушен ные гра нулы смеши вают с лактозой, кроскармеллозным натрием, гидроксипропилцеллюлозой и стеа ратом магния. Смесь прессуют и за тем покрывают, используя водный раствор ингредиентов пле ночного покрытия. Пример 13 (таблетка) мг/таблетка % вес./вес. S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия.дигидрат 512 57,7 Трикальцийфосфат 180 20,3 Микрокристаллическая целлюлоза 60 6,8 Поливинилпирролидон 36 4,1 Натрийкроскармеллоза 96 10,8 Стеарат магния 4 0,4 Лекарство, трикальцийфосфат и микрокристаллическую целлюлозу гра нулируют с раствором поливинилпирролидона в спирте. Гранулы сушат и смешивают с кроскармеллозным натрием и стеаратом магния. Смесь прессуют, используя капсулирующее оборудование. Пример 14 (таблетка) мг/таблетка % вес./вес. Сердцевина S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия.дигидрат Кукурузный крахмал Стеариновая кислота 160 128 1,6 55,2 44,2 0,6 Сахарное покрытие Лаковый слой 1,3 Толченая акция 1,3 Рафинированный сахар 112 Кальцийсульфа т. дигидрат 36 Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 0,8 Красящий агент 2,0 Порошок карнаубского воска 0,2 Лекарство и часть кукурузного крахмала гранулируют с частью кукурузного крахмала в виде геля. Смесь сушат и смешивают с остаточным кукурузным крахмалом и прессуют. Сердцеви ны снабжают сахарным покрытием, последовательно нанося лак, средство уве личения размера таблетки, умягчающие и красящий сиропы. Таблетки полируют карнаубским воском. Пример 15 (капсулы, заполненные расплавом) мг/капсула % вес./вес. S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия.дигидрат 160 32,0 Gelucire 44/14 340 68,0 (Gelucire – это торговая марка фирмы Gattefosse). Лекарство дисперги руется в расплавленном Gelucire и заливается в твердые желатиновые капсулы. Пример 16 (суп позиторий) мг/суппо- % вес./вес. зиторий S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия.дигидрат 430 20,5 Witersol H 185 1000 47,6 (Witersol – это торговая марка фирмы Динамит Нобель) Witersol H 15 670 31,9 (Witersol – это торговая марка фирмы Динамит Нобель) 11 34430 Лекарство диспергируется в смеси расплавленных носителей. Смесь заливают в полости, образуя суп позиторий 2,1 г. Пример 17 (ши пучая таблетка) мг/таблетка % вес./вес. S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия дигидрат 128 11,3 Бикарбонат натрия 800 70,7 Лимонная кислота 200 17,7 Лаурилсульфат натрия 4 0,35 Все ингредиенты смешиваются вместе и полученная смесь прессуе тся. При желании может добавляться связующее и/или вкусомаскирующий компонент и/или отдушку. Пример 18 (ши пучая гранула) мг/мешочек Полиэтиленгликоль 300 10,0 2-Феноксиэтанол 1,0 Пропиленгликоль 5,0 Гидроксид натрия 0,72 Очищенная вода до 100 (1) Carbopol – это торговая марка фирмы B.F. Govolrich. Полиэтиленгликоль смеши вали с прибл. 25% требуе мой очищенной воды и диспергировали в этой смеси Карбополь. Прибл. 56% от требуе мого количества очищенной воды добавляли при быстром перемеши вании, пока Карбополь хо рошо не диспергируется и не гидратируется. Растворяли гидроксид натрия в минимуме очищенной воды и добавляли в общую массу при перемеши вании. Дигидрат натриевой соли S(+)ибупрофе на растворяли в смеси феноксиэтанола, пропиленгликоля и остатка очищенной воды и добавляли к гелю Карбополя при быстром перемеши вании. Получался прозрачный гель с вязкостью, подхо дящей для использования в качестве геля для местного вти рания. Включение свободной S(+)-ибупрофе новой кислоты в вышеуказанные препаративную форму давало непрозрачный продукт вы сокой вязкости, не позволяющей использовать его для местного втирания. Включение дозоэквива лентного количества натриевой соли ибупрофенового рацемата в препаративную форму приводило к получению полностью неудовлетворительного продукта, который разделялся на прозрачный верхнюю жидкость и мутный вязкий нижний слой. Пример 21 (гель местного применения) % вес./вес S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия дигидрат 512 16,5 Пульверизованный сахар 1000 32,2 Яблочная кислота 350 11,3 Натрийсахарин 25 0,8 Бикарбонат натрия 476 15,3 Карбонат натрия 143 4,6 Отдушка 100 3,2 b-Циклодекстрин 500 16,1 Все ингредиенты смеши ваются вместе в сухом виде и упаковываются в фольговый мешочек, образуя дозу 400 мг S(+)-ибупрофе на. Пример 19 (таблетка от простуды) кг/таблетка % вес./вес. Сердцевина S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия дигидрат 160 50,6 Псевдоэфедрин гидрохлорид 30 2,9 Микрокристаллическая целлюлоза 20 6,3 Натрий кроскармеллоза 32 10,1 Поливинилпирролидон 12 3,8 Трикальцийфосфат 60 19,0 Стеарат магния 2 0,6 Пленочное покрытие Гидроксипропилметилцеллюлоза 9 Тальк 1,6 Желтый красящий агент 3,5 Натриевую соль S(+)-ибупрофена, трикальцийфосфат, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозный натрий гранулируют с раствором поливинилпирролидона в спирте. Вы сушенные гранулы смеши вают с псевдоэфедрингидрохлоридом и стеаратом магния. Смесь прессуют и сердцевины покрывают пленкой, используя водный раствор фильмообразова теля. Пример 20 (гель местного применения) % S(-)-2-(4-изобутилфе нил) пропионат натрия дигидрат 4,27 Полиэтиленгликоль 300 10 Карбоксамер 1 2-Феноксиэтанол 1 Триэтаноламин 1,35 Пропиленгликоль 5 Очищенная вода до 100 Полиэтиленгликоль, феноксиэтанол и пропиленгликоль добавляли к части воды и смешивали. Лекарство добавляли, и затем диспергировали карбоксамер. Карбоксамер желатинировали добавлением триэтаноламина в остающейся воде. Пример 22 (таблетка длительного выделения) мг/таблетка % вес./вес. S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия дигидрат 641 52,1 Ксантановая смола 227 18,45 Поливинилпирролидон 20 1,6 Стеариновая кислота 9 0,7 Коллоидный диоксид кремния 3 0,2 Натриевую соль и часть ксанта новой смолы гранулировали с раствором поливинилпирролидона в изопропаноле. Другие ингредиенты и остаток ксантановой смолы смешивали, получая смесь, которую затем прессовали в таблетки. % вес//вес S(-)-2-(4-изобутилфе нил) пропионат натрия дигидрат Carbopol 980 NF (1) 3,25 2,0 12 34430 Таблетки могут быть при желании покрыты пленкой. Пример 23 (оральная жидкость малой крепости) доводили до полного объема и хорошо перемешивали. Возможно добавление вкусовых добавок. Включение свободной S(+)-ибупрофе новой кислоты в вышеуказанную препаративную фор му давало неподходящий продукт с лекарством, плавающим на поверхности. Натриевая соль давала прозрачный яркий продукт. Пример 26 (оральная жидкость высокой крепости) % вес./вес. S(-)-2-(4-изобутилфе нил) пропионат натрия дигидрат 1,30 LycasinÒ 80/55 (1) 40,0 Глицерин 20,0 Домифенбромид 0,005 Спирт 96% 2,0 Очищенная вода до 100 (1) Lycasin – это торговая марка фирмы Roquette. Смешивали вместе Lycasin и глицерин. Растворяли в спирте домифенбромид. К этому спиртовому раствору прибавляли натриевую соль вместе с достаточным количеством очищенной воды, чтобы получить раствор. Водный спиртовой раствор прибавляли к Lycasin (глицериновой смеси) и хорошо перемешивали. Возможно добавление отдушек к указанным препаративным формам. Свободная S(+)-ибупрофе новая кислота, когда ее добавляли в вышеуказанную препаративную форму, давала плохой продукт со значительной долей S(+)-ибупрофе на, плавающе го на поверхности продукта. Натриевая соль давала яркий прозрачный продукт. Пример 24 (оральная жидкость малой крепости) % S(-)-2-(4-изобутилфе нил) пропионат натрия дигидрат 3,2 40 Глицерин 20 Доминфенбромид 0,005 Отдушка 0,2 Спирт 96% 2,0 Очищенная вода до 100 Эта жидкость готовится так же, как и в примере 24. Пример 27 (порошок от простуды (горячее питье)) мг/мешочек % вес./вес. S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия дигидрат 130 6,5 -Циклодекстрин 441 22,0 Псевдоэфедрингидрохлорид 30 1,5 Натрийсахарин 20 1,0 Пульверизованный сахар до 2000 до 100 Порошки просеивали через сито 30 меш и смешивали, затем засыпали в мешочки, содержащие 2000 мг порошка. Возможно добавление в вышеуказанную смесь отдушек. При добавлении горячей воде (70оС или выше) получается прозрачный раствор, который пациент может пить. В той же препаративной форме основание S-(+)-ибупрофен давало неприятный на вкус маслянистый слой на поверхности горячей воды. Пример 28 (средство от простуды (горячее питье на воде)) % S(-)-2-(4-изобутилфе нил) пропионат натрия дигидрат 1,6 Ксилитол 35 Глицерин 20 Ксантановая смола 0,35 Домифенбромид 0,005 Спирт 96% 2,0 Отдушка 0,1 Ментол 0,01 Очищенная вода до 100 Ксилитол растворяли в половинном количестве воды, ксантановую смолу диспергировали и давали ей гидрати роваться, затем добавляли глицерин, натриевую соль S-(+)ибупрофе на, домифенбромида и натрийсаха рин. Ментол и отдушку растворяли в спирте и добавляли в общую массу. Добавляли воду для заполнения объема. Пример 25 (оральная жидкость повышенной крепости) мг/мешочек % вес//вес. S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия дигидрат 160 4,6 Псевдоэфедрингидрохлорид 30 0,9 Натрийсахарин 20 0,6 b-Циклодекстрин 1000 28,4 Пульверизованный сахар 2000 57,0 Отдушка 300 8,6 Ингредиенты смешивали друг с другом и упаковывали в мешочки. В примерах 12–28 S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия дигидрат может быть заменен безводной формой или други ми гидратированными формами. Пример 29. Раствор гидроксида натрия (0,55 г) в во де (5 мл) добавляли к перемешанному раствору R(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты (4,1 г) в ацето не (200 мл). Смесь перемеши вали при температуре окружающей среды в течение 30 минут и фильтрацией собирали % вес./вес. S(-)-2-(4-изобутилфе нил) пропионат натрия дигидрат 2,6 Lycasin 80/55 (1) 40,0 Глицерин 20,0 Домифенбромид 0,005 Спирт 96% 2,0 Очищенная вода до 100 (1) Lycasin – это торговая марка фирмы Roquette. Смешивали вместе Lycasin и глицерин и разбавляли достаточным объемом воды. Натриевую соль диспергировали и растворяли в смеси. Домифенбромид растворяли в спирте и этот раствор медленно при перемеши вании добавляли к общей массе. Препаративную форму 13 34430 выкристаллизовавшееся твердое вещество, промывали ацетоном и суши ли на воздухе. Этот материал растворяли в го рячей воде (6 мл) и перемешивали, добавляя ацетон (200 мл). Материал, который выкристаллизовывался, собирали фильтрацией и сушили на воздухе получая R(+)2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия дигидрат, Стеарат магния 6 0,6 Все ингредиенты смеши вали вместе и полученную смесь спрессовывали в таблетки (таблетки А). Свойства вышеуказанных таблеток сравнивали с таблетками, содержащи ми те же эксципиенты в те х же самых количествах, что и указаны выше, но с заменой S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия дигидрат 600 миллиграммами S(+)-2-(4-изобутилфе нил)пропионовой кислоты (сравнительная таблетка А). Давление, при котором прессовались таблетки, указано в табл.1. Твердость полученных таблеток замерялась. Время дезинтеграции замерялось по методу Британской Фармакопеи, Аппарат 2, описанному в ЮС Фармакопея XXII, раздел 711, стр. 1578, с 900 мл фосфатным буфером указанных значений рН и скорости лопатки 50 оборотов в минуту. т.пл. 220–221оС, [a]22 = +4,0 o (с 0,934). D Пример 30 (таблетка) мг/таблетка S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия дигидрат Микрокристаллическая целлюлоза Натрийкроскармеллоза Лактоза Коллоидный диоксид кремния % вес./вес. 769 69,9 208 18,9 32 84 2,9 7,6 1 0,1 Таблица 1 Давление, кН Таблетка А Твердость Время дезинтеграции Время растворения, минуты рН 7,2 рН 6,0 Т50 Т80 Т50 Т80 11,0 4,72 10 мин 9,1 16,0 – – 17,2 5,38 – – – 8,7 15,8 11,0 2,65 18 сек 6,3 19,0 – – 16,4 3,15 – – – 34,1 н.д. Сравнительная таблетка А Приме чание: н.д. = не достигнуто. Т50 = вре мя, необхо димое для выделения из таблетки 50% активного ингредиента. Т80 = вре мя, необхо димое для выделения из таблетки 90% активного ингредиента. Из полученных результатов можно видеть, что таблетка А давала более твердые таблетки, чем сравнительная таблетка А при прессовании при том же давлении, и что таблетка А имеет более предпочтительное время дезинтеграции и сравнимое растворение при рН 7,2, но лучшее растворение при рН 6,0. Пример 31 (таблетка) мг/таблетка Свойства вышеуказанных таблеток сравнивали с таблетками, содержащи ми те же эксципиенты в тех же количествах, как указано выше, но с заменой S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия дигидрата 600 миллиграммами S(+)-2(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты (сравнительная таблетка В). Время растворения полученных таблеток замеряли при рН 6, используя метод, описанный в примере 30 (см. табл. 2). Таблица 2 % вес./вес. S(-)-2-(4-изобутилфе нил)пропионат натрия дигидрат 600 61,3 Трикальцийфосфат 180 18,4 Микрокристаллическая целлюлоза 60 6,1 Натрийкроскармеллоза 96 9,8 Повидон 36 3,7 Стеариновая кислота 6 0,6 Повидон растворяли в смеси изопропанола и воды (1:1 по объему). S(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия смеши вали с трикальцийфосфа том, микрокристаллической целлюлозой и натрийкроскармеллозой и затем гранулировали с раство ром пови дона. Гранулы сушили, классифи цировали и смешива ли со стеариновой кислотой и затем прессовали в таблетки (таблетка В). Время растворения (минуты) Т50 Таблетка В Т80 9,1 24,1 Сравнительная таблетка В 21,4 н.д. Приме чание: н.д. = не достигнуто. Т50 = вре мя, необхо димое для выделения. из таблетки 50% активного ингредиента. Т80 = время, необхо димое для выделения из таблетки 80% активного ингредиента. Можно видеть, что таблетка В показывает лучшую ха рактеристику по растворению в сравнении со сравнительным примером В. 14 34430 Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 15 34430 16