Спосіб одержання пантокрину

1 Спосіб одержання пантокрину, що включає екстракцію подрібнених пантів спиртом, підкисленим оцтовою кислотою, розділення спиртового екстракту на фракції, відгонку екстрагенту, обезжирення екстракту органічним розчинником з наступною його відгонкою, введення консерванту в одержаний концентрат, розчинення концентрату в воді для ІН'ЄКЦІЙ, введення в одержаний розчин активованого вугілля в КІЛЬКОСТІ 0,2% від об'єму розчину з наступною його фільтрацією і ампулюванням, який відрізняється тим, що панти подрібнюють до розміру частинок 1 - 3 мм, розділення на фракції здійснюють методом ультрафільтрації, обезжирення екстракту проводять ефіром або гек саном, або циклогексаном, або сумішшю ефіру і циклогексану, як консервант використовують декаметоксин в КІЛЬКОСТІ 0,05 - 0,1%, перед введенням активованого вугілля в водний розчин концентрату додатково вводять ацидин або гліцин до рН 3,0-4,5 2 Спосіб одержання пантокрину по п 1, який відрізняється тим, що обезжирення екстракту ефіром проводять 4 рази, причому ДВІЧІ при співвідношенні 1 2 і по одному разу при співвідношеннях 1 1,5і 1 1 3 Спосіб одержання пантокрину по п 1 , який відрізняється тим, що обезжирення екстракту гексаном або циклогексаном проводять 4 рази при співвідношенні 3 1 4 Спосіб одержання пантокрину по п 1 , який відрізняється тим, що обезжирення екстракту сумішшю ефіру і циклогексану проводять тричі, причому ДВІЧІ при співвідношенні екстракт суміш = 1 4, один раз при співвідношенні 1 5, а потім один раз ефіром при співвідношенні 1 ( 4-5 ) 5 Спосіб одержання пантокрину по п 4, який відрізняється тим, що суміш ефіру і циклогексану ДВІЧІ використовують при співвідношенні компонентів 11,1 один раз - при співвідношенні 1 5 О і Винахід відноситься до медицини і ХІМІКОфармацевтичної промисловості, зокрема до способу одержання пантокрину з пантів Відомий спосіб одержання біологічно активних речовин з пантів, який полягає в тому, що сирі панти очищають від шкірного покриву, заморожують, подрібнюють, ліофільно висушують і розтирають до порошкоподібного стану, після чого екстрагують біологічно активні речовини підкисленою до рН 2,0 - 6,5 водою, потім вводять етанол до концентрації ЗО - 60%, одержану суміш витримують при температурі 4 - 20°С, потім суміш ділять на рідку фракцію-спиртовий екстракт біологічно активних речовин і осад [1] Відомий спосіб одержання пантокрину рідкого шляхом подрібнення пантів до розміру частинок 0,5 - 20мм і екстракції пантів після вилучення шкірного покриву марала, ізюбра або оленя плямис того 50% етиловим спиртом і 0,5% оцтовою кислотою і настоювання одержаного екстракту на протязі 6 діб [2] Відомий спосіб одержання пантокрину з пантів, який полягає в видаленні шерстяного покриву з пантів марала, ізюбра або плямистого оленя, подрібненні сухих пантів вальцюванням до частинок розміром 5 - 10мм з повторним подрібненням до частинок не більших 0,1мм, обробкою подрібненої сировини розчином 50% етилового спирту і 0,5% оптової кислоти з наступною фільтрацією на протязі 2 - 3 годин [3] Відомий спосіб одержання пантокрину з пантів марала, ізюбра і плямистого оленя, який здійснюється шляхом подрібнення на дезінтеграторі або кісткодробилці в пантову дрібку макропомолу в середовищі рідкого азоту після попереднього розпилення на диски завтовшки 3 - 5см або 10 - 15см (О Потім пантову дрібку, тричі по 72 години, екстрагують 50% водноспиртовим розчином з періодичним перемішуванням (по 5 хвилин через кожну годину) .після чого одержаний екстракт фільтрують і фасують [4] Відомий спосіб одержання пантокрину, який включає очистку і подрібнення пантів, екстракцію підготовленої сировини 50% водноспиртовим розчином і оцтовою кислотою при рН 3,0 - 3,5 при співвідношенні сировина екстрагент 1 ( 1 0 - 1 2 ) на протязі 1 0 - 1 2 годин, настоювання одержаного екстракту при кімнатній температурі на протязі 14 16 годин, фільтрацію розчину з наступним його нагріванням до 60 - 70°С на протязі ЗО хвилин, відстоювання на холоді на протязі 24 годин, декантацію освітленого розчину і фільтрацію осаду, очищення об'єднаного розчину з 0,2% активованого вугілля, фільтрацію і розфасовку цільового продукту [5] Найбільш близьким до способу, що заявляється, є спосіб одержання пантокрину, який включає, екстракцію подрібнених пантів етиловим спиртом, підкислення оцтовою кислотою (4 екстракції по 6 годин), відстоювання одержаного спиртового екстракту при 4 - 8°С на протязі 1 0 - 1 5 діб, внаслідок чого проходить випадання низькомолекулярної фракції, фільтрацію екстракту на протязі 2 годин, випарення екстракту під вакуумом в струмі азоту на протязі 6 - 8 годин, обезжирювання (11 разів) одержаного продукту ефіром при співвідношенні концентрат ефір = 2,2 1 і 3,1 1 на протязі 24 годин, відгонку ефіру з наступним додаванням в концентрат консерванту-фенолу, розбавлення концентрату водою для ІН'ЄКЦІЙ, внесення в одержаний розчин сорбенту - активованого вугілля в КІЛЬКОСТІ 0,2% від об'єму розчину, фільтрацію розчину пантокрину, спочатку через друк-фільтр, а потім на установці стерилізуючої фільтрації, ампулювання розчину пантокрину для ІН'ЄКЦІЙ [6] До недоліків прототипу і аналогів слід віднести тривалість, складність і громіздкість технологічних процесів одержання цільових продуктів за рахунок багатократних стадій екстракції, відстоювання при низьких температурах, очистки продукту складними системами розчинників, що в кінцевому рахунку призводить до подорожчання цільового продукту В основу винаходу поставлено завдання створення такого способу одержання пантокрину з пантів, який за рахунок сукупності і ПОСЛІДОВНОСТІ стадій, режимів і параметрів дозволив би досягти спрощення і скорочення часу проведення технологічного процессу, одержати препарат, який відповідає вимогам науково-технічної документації Поставлене завдання вирішується тим, що в способі одержання пантокрину, що включає екстракцію подрібнених пантів спиртом, підкисленим оцтовою кислотою, розділення спиртового екстракту на фракції, відгонку екстрагента, обезжирювання екстракту органічним розчинником з наступною його відгонкою, внесення консерванту в одержаний концентрат, розчинення концентрату у воді для ІН'ЄКЦІЙ, внесення в одержаний розчин активованого вугілля в КІЛЬКОСТІ 0,2% від об'єму розчину з наступною його фільтрацією і ампулюванням - згідно винаходу панти подрібнюють до розміру частинок - 1 - Змм, розділення на фракції 46797 здійснюють методом ультрафільтрації, обезжирення екстракту проводять ефіром або гексаном, або сумішшю ефіру і циклогексану, в якості консерванту використовують декаметоксин в КІЛЬКОСТІ 0,05 - 0,1%, а в водний розчин концентрату вводять ацидін або гліцин до рН 3,0 - 4,5, при цьому обезжирення екстракту ефіром проводять чотирижди, а саме, 2 рази при співвідношенні 1 2 і по одному разу при співвідношеннях 1 1,5 і 1 1, обезжирення екстракту гексаном або циклогексаном проводять 4 рази при співвідношенні 3 1, обезжирення екстракту сумішшю ефіру і циклогексану проводять тричі, а саме, два рази при співвідношенні екстракт-суміш 1 4, один раз при співвідношенні 1 5, а потім один раз ефіром при співвідношенні 1 (4 - 5),причому суміш ефіру і циклогексану ДВІЧІ використовують при співвідношенні компонентів 1 1 і один раз - при співвідношенні 1 5 Технічний результат, одержуваний в результаті здійснення винаходу, полягає в зменшенні КІЛЬКОСТІ І зниженні трудомісткості стадій, скороченні часу виконання процесу, в повному і економічному використанні сировини Приводимо конкретні приклади здійснення винаходу Приклад 1 50кг очищених і подрібнених до розмірів частинок 1мм пантів змішують з 200л спирту, підкисленого оцтовою кислотою (1 4) Одержану масу при перемішуванні нагрівають до 75°С і екстрагують на протязі 3 годин, після чого перемішування зупиняють, масу охолоджують до 20°С, а одержаний екстракт зливають в збірник Потім в аналогічних умовах проводять другу екстракцію, додаючи до пантів, що залишились у реакторі, 100кг спирту, підкисленого оцтовою кислотою Одержаний екстракт зливають Аналогічно другій проводять третю і четверту екстракції Одержані екстракти пантів об'єднують і піддають ультрафільтрації для виділення низькомолекулярної фракції, з якої на роторному випарювані відганяють спирт, екстракт зливають Аналогічно другій проводять третю і четверту екстракції Одержані екстракти пантів об'єднують і піддають ультрафільтрації для виділення низькомолекулярної фракції, з якої на роторному випарювачі відганяють спирт, одержуючи концентрат Одержаний концентрат ДВІЧІ очищають від ліпідної фракції ефіром при співвідношенні 1 2, потім проводять третю очистку при співвідношенні 1 1,5 і четверту очистку при співвідношенні 1 1 3 очищеного концентрату відганяють ефір, а потім вводять декаметоксин до вмісту 0,05% Одержаний концентрат пантокрину розбавляють водою для ІН'ЄКЦІЙ В співвідношенні 1 100, добавляють ацидін до рН 3,0 і активоване вугілля в КІЛЬКОСТІ 0,2% від об'єму і перемішують на протязі ЗО хвилин Одержаний розчин фільтрують на друк-фільтрі, потім на установці стерилізуючої фільтрації, після чого одержаний цільовий продукт - пантокрин для ІН'ЄКЦІЙ - ампулюють в асептичних умовах Приклад 2 50кг очищених і подрібнених до розмірів частинок 2мм пантів змішують з 225л спирту, підкисленого оптовою кислотою (1 4,5) Одержану масу 46797 при перемішуванні нагрівають до 78°С і екстрагують на протязі 3 годин, після чого перемішування зупиняють, масу охолоджують до 25°С, а одержаний екстракт зливають в збірник Потім в аналогічних умовах проводять другу екстракцію, додаючи до пантів, що залишились в реакторі, 112кг спирту, підкисленого оцтовою кислотою Одержаний екстракт зливають Аналогічно другій проводять третю і четверту екстракції Одержані екстракти пантів об'єднують і піддають ультрафільтрації для виділення низькомолекулярної фракції, з якої на роторному випарювачі відганяють спирт, одержуючи концентрат Одержаний концентрат чотирижди очищають від ліпідної фракції циклогексаном при співвідношенні 3 1 3 очищеного концентрату відганяють циклогексан, а потім вводять декаметоксин до вмісту 0,075% Одержаний концентрат пантокрину розбавляють водою для ІН'ЄКЦІЙ В співвідношенні 1 150, додають ацидін до рН 4,0 і активоване вугілля в КІЛЬКОСТІ 0,2% від об'єму і перемішують на протязі ЗО хвилин Одержаний розчин фільтрують на друк-фільтрі, потім на установці стерилізуючої фільтрації, після чого одержаний цільовий продукт-пантокрин для ІН'ЄКЦІЙ, ампулюють в асептичних умовах Приклад З 50кг очищених і подрібнених до розмірів частинок Змм пантів змішують з 250л спирту, підкисленого оцтовою кислотою (1 5) Одержану масу при перемішуванні нагрівають до 80°С і екстрагують на протязі 3 годин, після чого перемішування зупиняють, масу охолоджують до 30°С, а одержаний екстракт зливають в збірник Потім в аналогічних умовах проводять другу екстракцію, додаючи до пантів, що залишились в реакторі, 125кг спирту, підкисленого оцтовою кислотою Одержаний екстракт зливають Аналогічно другій проводять третю і четверту екстракції Одержані екстракти пантів об'єднують і піддають ультрафільтрації для виділення низькомолекулярної фракції, з якої на роторному випарювачі відганяють спирт, одержуючи концентрат Одержаний концентрат ДВІЧІ очищають від ліпідної фракції сумішшю ефіру і циклогексану (1 1) при співвідношенні концентрат суміш = 1 4, потім проводять третю очистку сумішшю ефіру і циклогексану (1 5) при співвідношенні концентрат суміш = 1 5, після чого проводять четверту очистку ефіром при співвідношенні концентрат ефір = 1 4 3 очищеного концентрату відганяють циклогексан і ефір, а потім вводять декаметоксин до вмісту 0,1% Одержаний концентрат пантокрину розбавляють водою для ІН'ЄКЦІЙ В співвідношенні 1 200, доїдають ацидін до рН 4,5 і активоване вугілля в КІЛЬКОСТІ 0,2% від об'єму і, перемішують на протязі ЗО хвилин Одержаний розчин фільтрують на друк-фільтрі, потім на установці стерилізуючої фільтрації, після чого одержаний цільовий продукт-пантокрин для ІН'ЄКЦІЙ, ампулюють в асептичних умовах Приклад 4 50кг очищених і подрібнених до розмірів частинок Змм пантів змішують з 250л спирту, підкисленого оцтовою кислотою (1 5) Одержану масу при перемішуванні нагрівають до 80°С і екстрагують на протязі 3 годин, після чого перемішування зупиняють, масу охолоджують до 30°С, а одержа ний екстракт зливають в збірник Потім в аналогічних умовах проводять другу екстракцію, додаючи до пантів, що залишились в реакторі, 125кг спирту, підкисленого оцтовою кислотою Одержаний екстракт зливають Аналогічно другій проводять третю і четверту екстракції Одержані екстракти пантів об'єднують і піддають ультрафільтрації для виділення низькомолекулярної фракції, з якої на роторному випарювачі відганяють спирт, одержуючи концентрат Одержаний концентрат 4-рази очищають від ЛІПІДНИХ фракцій гексаном при співвідношенні 3 1, потім проводять третю очистку при співвідношенні 1 1,5 і четверту очистку при співвідношенні 1 1 3 очищеного концентрату відганяють гексан, а потім вводять декаметоксин до вмісту 0,1% Одержаний концентрат пантокрину розбавляють водою для ІН'ЄКЦІЙ В співвідношенні 1 2 50, добавляють гліцин до рН 3,0 і активоване вугілля в КІЛЬКОСТІ 0,2% від об'єму і перемішують на протязі ЗО хвилин Одержаний розчин фільтрують на друк-фільтрі, потім на установці стерилізуючої фільтрації, після чого одержаний цільовий продукт-пантокрин для ІН'ЄКЦІЙ, ампулюють в асептичних умовах Приклад 5 здійснюють аналогічно прикладу З, але четверту очистку ефіром проводять при співвідношенні концентрат ефір = 1 4,5 Приклад 6 здійснюють аналогічно прикладу З, але четверту очистку ефіром проводять при співвідношенні концентрат ефір = 1 5 Взаємозв'язок і ПОСЛІДОВНІСТЬ технологічних операцій способу, що заявляється, підбір режимів і параметрів забезпечує виконання поставленого в винаході завдання Подрібнення сировини до розмірів частинок значень, що заявляються, є оптимальним для досягнення максимального виходу цільового продукту (1 - Змм) при більших розмірах частинок не повністю екстрагується і йде в відходи цінна сировина, при подрібненні сировини до частинок, менших тих значень, що заявляються, спостерігається порушення структури діючих речовин, поява мілкодисперсної зависі в процесі екстракції і при послідуючих стадіях, що в кінцевому рахунку веде до втрат продукту, зниження його специфічної активності і якості Екстракція сировини спиртом, підкисленим оцтовою кислотою, КІЛЬКІСТЬ екстракцій і порядок їх проведення визначені експериментально і забезпечують повне і комплексне вилучення фізіологічно активних сполук різної природи - вільних амінокислот, ЛІПІДІВ, вуглеводів, нуклеотидних компонентів, пептидів, мікроелементів Розділення одержаного екстракту на фракції (низько - і високомолекулярну) методом ультрафільтрації значно скорочує час проведення цієї стадії в порівнянні з відстоюванням на холоду 2 - З години проти 10-15 діб Використання в якості обезжирюючих речовин ефіру, циклогексану, гексану або суміші ефіру і циклогексану є оптимальним, так як саме в цих розчинниках і саме в такій їх КІЛЬКОСТІ І ПОСЛІДОВНОСТІ використання забезпечується повне вилучення ліпідної фракції, присутність якої негативно впливає на якість цільового продукту Використання в якості консерванту декаметоксину цілком обгрунтоване, так як концентрат пантокрину, який 46797 включає комплекс фізіологічне активних сполук раті в струмі азоту (6 - 4 обробки ефіром або (пептиди, вуглеводи, нуклеотиди і ін), є сприятли8 годин) гексаном, або сумішшю вим середовищем для розпліднення мікроорганізефіру і циклогексану мів Використання протимікробного засобу- дека5 Очістка від ліпідної метоксину, є ефективним способом забезпечення фракції (обезжирення), 5 Відгонка органічних норм мікробіологічної чистоти ІН'ЄКЦІЙНОГО розчину 11 обробок ефіром (24 розчинників пантокрину Використання в прототипі з цією мегодини) тою фенолу недостатньо ефективне, окрім того 6 Відгонка ефіру (1 - 2 6 Введення консерванфенол є токсичною сполукою Традиційні консергодини) ту-декаметоксину ванти ніпапн і ніпазол погано розчинні в водяних 7 Введення консерва- 7 Розчинення концентсередовищах і можуть бути причиною утворення нту - фенолу рату в воді для ІН'ЄКЦІЙ мілко дисперсної зависі в ін'єкційному розчині пан8 Введення в розчин токрину 8 Розчинення концен- ацидіну або гліцину до Введення ацидіну або гліцину в якості стабілірН 3,0 - 4,5, а потім актрату в воді для затора ІН'ЄКЦІЙНОГО розчину пантокрину є обгрунтивованого вугілля в ІН'ЄКЦІЙ тованим, так як від їх присутності і концентрації КІЛЬКОСТІ 0,2% залежить швидкість утворення дисперсної фази в 9 Введення в розчин 9 Фільтрація розчину препараті При низькому їх вмісту гідролітичний активованого вугілля в (груба і тонка) розпад збільшується, при більш високому - зменКІЛЬКОСТІ 0,2% шується 10 Ампулювання ІН'ЄК10 Фільтрація розчину При значеннях рН розчину нижче 3,0 з'являЦІЙНОГО розчину панто(груба і тонка ) ються побічні ефекти в вигляді болісності при ІН'Єкрину КЦІЯХ І подразнюючої дії пантокрину, при рН більше 11 Ампулювання ІН'ЄК4,5 погіршується стабільність фізіологічне активноЦІЙНОГО розчину пантого комплексу препарату крину Використання активованого вугілля в якості Загальний час прове- Загальний час провесорбенту баластових речовин в КІЛЬКОСТІ, ЩО заявдення способу -18 діб дення способу - 2,5 діб ляється, традиційне і є достатнім і необхідним для виконання цієї функції Двохкратна фільтрація Таким чином, спосіб, що заявляється, одеррозчину пантокрину (груба і тонка) забезпечує ВІДжання пантокрину в порівнянні з прототипом і анаПОВІДНІСТЬ ЦІЛЬОВОГО продукту вимогам НТД до логами більш короткий в часі проведення, має ІН'ЄКЦІЙНИХ розчинів меншу КІЛЬКІСТЬ трудомістких стадій, більш економічний за рахунок зниження енерговитрат і повноТаблиця го використання сировини Окрім того, він дозволяє одержати пантокрин для ІН'ЄКЦІЙ В одному Порівнювальний аналіз способу, що заявляється, технологічному циклі і прототипу Література 1 Патент РФ № 2054292, кл А61К35/32 Опубл Спосіб-прототип Спосіб, що заявляється 20 02 96, Бюл № 5 1 Одержання спирто- 1 Одержання спиртово2 Іванов В І , Сошнякша М П Панти і пантокрин вого екстракту з панго екстракту з пантів Чита, 1991 тів(розмір частинок 3 - (розмір частинок1 3 Патент РФ № 2045269, кл А61К35/32 Опубл 30мм), чотири екстра- Змм), 4 екстракції по 3 10 10 95, Бюл №28 кції по 6 годин години 4 Промисловий регламент на виробництво панто2 Відстоювання спиркрину, Мшмебюпрм, Московський ендокринний 2 Ультрафільтрація тових екстрактів при 4 завод, 1986 спиртових екстрактів (2 - 8°С до розділення 5 Патент України № 10473, кл А61К35/32, Опубл - 3 години) фракцій (10-15 діб) 25 12 96, Бюл № 4 3 Відгонка спирту на 6 Промисловий регламент виробництва панто3 Фільтрація після відроторному випарювачі крину, Хабаровський ХФЗ, 1987 стоювання (2години) (2 - 3 години) 4 Відгонка спирту в 4 Очистка від ліпідної вакуумвипарному апа- фракції (обезжирення), ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71