Лікарська композиція для локального лікування оніхомікозів

1 Лікарська композиція для локального лікування оніхомікозів, що включає біфоназол, яка відрізняється тим, що вона додатково містить добавку з кислотними властивостями та диметилсульфоксид при співвідношенні компонентів, мас % біфоназол 0,5-2,0 добавка з кислотними властивостями 0,1-1,22 Винахід належить до галузі медицини, а саме до дерматологи, і може застосовуватися для лікування ОНІХОМІКОЗІВ (грибкових уражень нігтьових пластин) ОНІХОМІКОЗИ є одною з найбільш розповсюджених патолопй людини На їхню долю припадає біля 40% всіх уражень нігтьових пластин Лікування уражених грибом НІГТІВ ЯВЛЯЄ собою серйозну проблему В арсеналі лікарів-міколопв є високоефективні антимікотики системної дії (наприклад, гризеофульвін, нізорал, ламізил) Проте всі ці ліки є гепатотоксичними Часто загальне лікування хворим протипоказане Для цієї категорії пацієнтів необхідно мати в арсеналі високоефективні препарати локальної (місцевої} зовнішньої дії Довгий час локальне лікування ОНІХОМІКОЗІВ ґрунтувалось на цілковитому видаленні нігтьових пластин різними методами Відома лікарська композиція для локального лікування ОНІХОМІКОЗІВ - 15%-на молочно-саліцилорезорцинова мазь (за Андріасяном), використовувана для видалення НІГТІВ, уражених мікозом (Степанова Ж В Микоспор в терапии микоза стоп / Вестник дерматологии - 1996 - №6 - С 70) Але лікування за допомогою відомої композиції є трудомістким та болісним д и мети л сульфоксид решта 2 Лікарська композиція за п 1, яка відрізняється тим, що як добавку з кислотними властивостями вона містить речовину, вибрану з ряду мінеральна кислота, карбонова кислота, фенол 3 Лікарська композиція за пп 1 і 2, яка відрізняється тим, що як мінеральну кислоту вона містить кислоту, вибрану з ряду борна, соляна, сірчана 4 Лікарська композиція за пп 1 і 2, яка відрізняється тим, що як карбонову кислоту вона містить кислоту, вибрану з ряду саліцилова, ацетилсаліцилова, оцтова 5 Лікарська композиція за пп 1 і 2, яка відрізняється тим, що як фенол вона містить фенол, вибраний з ряду 4-нітрофенол, 2-хлор-4-нітрофенол, 5-нітро-8-оксихінолш, резорцин Відома лікарська композиція для локального лікування ОНІХОМІКОЗІВ без видалення НІГТІВ Це розроблена швейцарською фірмою Ф Хоффманн - Ля Рош Лтд (Базель) зручна лікарська форма протимікозний лак для НІГТІВ на основі аморолфіну марки "Лоцерил", що включає пдрохлорид аморолфіну, кополімер метакрилової кислоти 150000, триацетин, бутилацетат, етилацетат, етанол (Крамер Ф Аморолфин, Новое средство местного применения для лечения онихомикозов / Вестник дерматологии - 1997 - №2 - С 62) Недоліком відомої композиції є відсутність чутливості бактерій до аморолфіну Лікування за допомогою відомої локальної лікарської композиції є довготривалим і недостатньо ефективним за даними авторів - 68% виліковуються протягом 6-12 МІСЯЦІВ Відома лікарська композиція для локального лікування ОНІХОМІКОЗІВ у вигляді біфоназолсечовинного крему під назвою "Мікоспор" німецької фармацевтичної фірми Bayer AG , яка за сукупністю істотних ознак та за досягнутим технічним результатом є найближчою до композиції, що заявляється, і обрана за прототип До складу 1,0 г відомої лікарської композицм-крему входять 0,01г біфоназолу, 0,4г сечовини, а також ланолін, білий віск та білий вазелін (Степанова Ж В Микоспор в терапии микоза стоп / Вестник дерматологии 00 о> 00 00 ю 58898 1996 -№6 -С 70) Лікування з використанням відомої композиції (за прототипом) ефективніше за лікування вищезгаданим лаком, але воно довготривале і передбачає попереднє видалення НІГТІВ Тому відома лікарська композиція-прототип для локального лікування ОНІХОМІКОЗІВ недостатньо ефективна, лікування нею травматичне, неестетичне, довготривале В основу винаходу поставлено задачу в лікарській композиції для локального лікування ОНІХОМІКОЗІВ шляхом введення в неї нових інгредієнтів і зміни їхнього КІЛЬКІСНОГО співвідношення забезпечити посилення антимікотичної дії засобу на уражені НІГТІ, прискорення проникнення активних лікувальних речовин в біологічні тканини, що призведе до швидкого досягнення стійкого лікувального ефекту При цьому ефективність лікування в порівнянні з прототипом зросте від 70% до 93,3% Поставлена задача вирішується тим, що відома лікарська композиція для локального лікування ОНІХОМІКОЗІВ, яка включає біфоназол, додатково містить добавку з кислотними властивостями та д и мети л сульфоксид (ДМСО) при співвідношенні компонентів, мас % біфоназол 0,5-2,0 добавка з кислотними властивостями 0,1-1,22 ДМСО решта Іншою ВІДМІННІСТЮ лікарської композиції, що заявляється, є те, що в якості добавки з кислотними властивостями вона містить речовину, вибрану з ряду мінеральна кислота, карбонова кислота, фенол Ще однією ВІДМІННІСТЮ лікарської композиції, що заявляється, є те, що в якості мінеральної кислоти вона містить кислоту, вибрану з ряду борна, соляна, сірчана Окрім того, ВІДМІННІСТЮ лікарської композиції, що заявляється, є те, що в якості карбонової кислоти вона містить кислоту, вибрану з ряду саліцилова, ацетилсаліцилова, оцтова ВІДМІННІСТЮ лікарської композиції, що заявляється, є також те, що в якості фенолу вона містить фенол, вибраний з ряду 4-нітрофенол, 2-хлор-4ніт-рофенол, 5-штро-8-оксихшолш, резорцин Між сукупністю ознак винаходу і технічним результатом, якого досягають при його реалізації, існує причинно - наслідковий зв'язок Відома лікарська композиція-прототип для локального лікування ОНІХОМІКОЗІВ - біфоназолсечовинний крем під назвою "Мікоспор*1 містить біфоназол в якості антимікозного агента та сечовину - в якості кератолітичного агента та має показання для пошарового видалення нігтя з наступним лікуванням нігтьового ложа Лікування проводять в два етапи На першому етапі видаляють уражені НІГТІ, наносячи біфоназол-сечовинний крем на пов'язку та ніготь Пов'язку залишають на НІГТІ на 24 години під водозахисним пластиром Перед черговим нанесенням крему пов'язку міняють, роблять теплу ванночку, педікюрною пилочкою видаляють частину нігтя Нанесення крему продовжують до тих пір, поки нігтьову пластинку не буде видалено повністю Надалі лікують відомою композицією нігтьове ложе протягом 4 тижнів і довше в залежності від ступеня ураження нігтя При необхідності курс повторюють Загальний термін лікування складає не менше 6 МІСЯЦІВ Недоліком відомої композиції є недостатня терапевтична ефективність, а як наслідок - необхідність попереднього видалення нігтя, довготривалість лікування Як показали дослідження причиною недостатньої терапевтичної ефективності є уповільнена здатність проникнення в біологічні тканини людини та КЛІТИННІ мембрани грибів біфоназолу - діючої основи відомої лікарської композицм-прототипу для локального лікування ОНІХОМІКОЗІВ Тому доводиться при використанні відомої композиції попередньо видаляти НІГТІ І лікувати вже нігтьове ложе Ці додаткові процедури є травматичними і неестетичними, а головне - пролонгують лікування Негативно на ефективність лікування ОНІХОМІКОЗІВ за допомогою відомої композиції впливає також відсутність антимікробної дм и складу Адже мікроби завжди супроводжують запалення, навіть коли першопричиною його є грибковий збудник Діючою ОСНОВОЮ засобу, що заявляється, (як і прототипу) також є біфоназол (феніл-4-дифеніліл1-імідазолілметан) Біфоназол має широкий спектр антимікозної дії проявляє активність щодо дерматофітів, дріжджів, пліснявих та інших грибків, збудників різнокольорового лишаю та еритразми, а також деяких бактерій За механізмом дії біфоназол близький до препаратів групи азолів (наприклад, нізоралу), однак на відміну від останніх він подвляє біосинтез ергостеролу (найважливішого компонента мембрани грибів) на двох різних рівнях, що викликає структурне та функціональне пошкодження клітинної мембрани грибів Біфоназол швидко адсорбується грибами Але біфоназол добре розчиняється тільки в органічних розчинниках, рідких органічних речовинах біологічних тканин людини Томуибіфоназол швидко проникає в тканини, де присутні, наприклад, ЛІПІДИ Але основною рідиною людського організму є вода - неорганічна речовина, в якій біфоназол не розчиняється Тому було вирішено в композицію ввести добавку з кислотними властивостями, яка буде ХІМІЧНО взаємодіяти з біфоназолом, утворюючи комплексну сіль ("біфоназол-кислотний агент"), можливо, добре розчинну у воді, здатну при тому зберігати активність біфоназолу і зворотно віддавати біфоназол при вирішенні поставленої задачі Лабораторні дослідження підтвердили ці припущення Одержана композиція виявилась значно ефективнішою за прототип Імовірно, що причиною цього є и вдало підібраний якісний склад Адже основний діючий антимікозний агент - біфоназол після змішування з кислотним агентом перетворюється в ній на комплексну сіль "біфоназолкислотний агент", яка стає розчинною у воді, на відміну від біфоназолу Окрім того, для прискореного "транспортування" біфоназолу до ушкоджених грибами біологічних тканин в композицію, що заявляється, вводять ДМСО ДМСО відомий у фармакології як ЗОВНІШНІЙ засіб для локального застосування при запальних захворюваннях опорно-рухового апарата ДМСО 58898 проявляє помірну антисептичну, фібринолітичну дію і здатність проникати через біологічні мембрани, утому числі через шкірні бар'єри (Машковский М Д Лекарственные средства - М Медицина, 1993 -4 1 -С222) Ефективність лікарської композиції, що заявляється, підсилюється також протизапальною, антимікробною дією введених до її складу добавок з кислотними властивостями (мінеральні та карбонові кислоти, феноли) (Машковский М Д Лекарственные средства - М Медицина, 1993 - 4 2 С 455-478) Якісний склад лікарської композиції, що заявляється, підібрано дослідним шляхом Відсутність будь-якого інгредієнта в и складі не дозволяє отримати необхідний технічний результат (підсилення ефективності на 23,3 %), оскільки інгредієнти в композиції взаємо потенціюють дію кожного Цей ефект виявився неочікуваним, адже жоден з інгредієнтів заявленої композиції, окрім біфоназолу, не проявляє антимікозної активності або така активність є мізерною Істотною ознакою винаходу є кількісне співвідношення інгредієнтів у складі композиції, що заявляється Як показали дослідження, введені до складу лікарської композиції, що заявляється, добавки з кислотними властивостями при її застосуванні не проявляють агресивної дії на шкіру людини, оскільки вони утворюють ХІМІЧНІ зв'язки комплексу з біфоназолом, і кількісне співвідношення цих двох компонентів розраховано за стехіометрією реакції комплексоутворення (див схему) плекс біфоназолу і кислоти Співвідношення в композиції інгредієнтів біфоназол добавка з кислотними властивостями відповідає 0,5-2,0 0,1-1,22 Якщо КІЛЬКІСТЬ біфоназолу менша за 0,5 мас %, а добавки з кислотними властивостями - за 0,1, то ефективність такої композиції дуже низька через сильне розведення ДМСО Якщо буде порушено стехіометричне співвідношення біфоназолу і добавки з кислотними властивостями, то композиція буде малоефективною при переважанні біфоназолу, або буде агресивно діяти на шкіру при переважанні добавки з кислотними властивостями Лікарська композиція (3 приклади якісного та 9 варіантів КІЛЬКІСНОГО складу), що заявляється, а також дві ВІДОМІ (аналог і прототип) і дослідна (три варіанти КІЛЬКІСНОГО складу, що виходять за рамки заявленого) композиції були випробувані на 140 пацієнтах (шлахтарях), що перебували у ВІЦІ ВІД 20 до 57 років, з давністю захворювання ОНІХОМІКОЗОМ від 1 місяця до 5 років (див табл ) В усіх випадках до початку лікування діагноз підтверджували шляхом виявлення грибків прямою мікроскопією тесту з НІГТІВ, а також культуральної діагностики та ідентифікації збудників за відомими методами (В М Лещенко Лабораторная диагностика грибковых заболеваний - М Медицина, 1977 - С 43-44) У хворих на ОНІХОМІКОЗ шахтарів ураження локалізувались на стопах у кожного хворого було від 3 до 5 уражених НІГТІВ Порівняльна ефективність лікарської композиції, що заявляється, відомих і дослідних композицій (п - число пацієнтів) В+НХ^В НХ, (Схема) де В - біфоназол, НХ - кислота, В НХ - ком Таблиця Ком пози ЦІЯ КІЛЬКІСНИЙ ВМІСТ інгредієн Якісний склад композиції Термін ліку тів, мас %, Приклади 1-3 вання, МІСЯ 1 аморолфіну ГХ, сополімер метакрилової кислоти, триЛоцерил* 5 решта ацетин, бутилацетат, етилацетат, етанол біфоназол сечовина, ланолін, 1 4 решМікоспор* віск, вазелін та 0,5 біфоназол борна кислота 1 0,1 ДМСО 99,4 0,5 Заяв біфоназол саліцилова кисло2 0,22 лена та ДМСО 99,28 0,5 біфоназол 5 -нітро-8 3 0,30 оксихінол ш ДМСО 99,20 0,4 біфоназол соляна кислота Дослідна 0,05 ДМСО 99,55 *(аналог) Крамер Ф Аморолфин Новое средство местного применения для лечения онихомикозов / Вестник дерматологии -1997 - №2 - С 62 **(прототип) Степанова Ж В Микоспор в терапии микоза стоп / Вестник дерматологии - 1996 №6 -С 70 2 3 ЦІ, (п) % вилікуваних (п=10) Приклади 1-3 1 2 3 12(10) 6(10) 1,0 0,2 98,8 1,0 0,44 98,56 1,0 0,61 98,39 2,1 0,05 97,85 2,0 0,4 97,6 2,0 0,88 97,12 2,0 1,22 96,78 2,1 1,23 96,67 60(6) 70(7) 2(30) 90(9) 100(10) 90(9) 2(30) 90(9) 100(10) 90(9) 2(30) 90(9) 100(10) 90(9) 3(30) 60(6) 70(7) 70(7) з поверхнею ураження кожної нігтьової пластинки від 50 до 80 % та візуальною інтактністю нігтьового ложа та лунки Засіб наносили точно на зону ураження 1-3 рази на день Щовечора пацієнти приймали ванночки для стоп з теплою водою та підстригали НІГТІ Лікування проводили до цілкови 58898 того зникнення уражень Клінічне покращання стану НІГТІВ відзначали вже через 3-4 тижні Через 2 МІСЯЦІ у 84 хворих з 90 (93,3%) було зареєстровано вилікування мікроскопічним аналізом тестів, одержаних зрізанням з нігтьової пластини Результати випробувань занесено в таблицю (див табл , композиції 1-3, приклади 1-3) Як видно з таблиці, терапевтична ефективність композиції, що заявляється, значно вища за ВІДОМІ цілковите виліковування настає вже через 2 МІСЯЦІ терапії (за аналогом - 12 МІСЯЦІВ, за прототипом -6 МІСЯЦІВ), причому процент цілковитого виліковування становить 93,3% (за прототипом - 70%) Результати досліджень ефективності різних КІЛЬКІСНИХ складів заявленої композиції, наведені в таблиці, показують, що найефективнішими є співвідношення, мас % біфоназол 0,5-2,0 добавка з кислотними властивостями 0,1-1,22 ДМСО решта Лікарську композицію, яку заявляють, готують із застосуванням звичайної техніки змішування Спочатку змішують у скляному чи порцеляновому Комп'ютерна верстка О В Кураєв 8 посуді порошок біфоназолу з кислотною добавкою, взятих у стехіометричних пропорціях При необхідності тверді добавки попередньо розтирають у порцеляновій ступці Потім додають розраховану КІЛЬКІСТЬ ДМСО для доведення суміші до 100 мас % Для приготування лікарської композиції, що заявляється, використовували біфоназол виробництва німецької фірми Bayer AG, аптечний ДМСО 100 %-ноі концентрації виробництва, фірми Татхімфармпрепарати (Росія) під назвою "Димексид", концентровану соляну, сірчану та оцтову кислоти марки «хч», що виробляються на ПО «Стирол» (Україна), аптечні борну, саліцилову, ацетилсаліцилову кислоти виробництва фармацевтичної фірми "Дарниця" (Україна), 4-нітрофенол марки «х ч » -Сакського ХЗ (Україна), 2-хлор-4нітрофенол (діюча основа препарату "Нітрофунпн"), 5-нітро-8-оксихшолш (препарат "Нітроксолін"), резорцин -АТ"Лекхім" (Україна) Дев'ять конкретних прикладів композиції, що заявляється, та три дослідних варіанти приведено в таблиці Підписано до друку 05 09 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна