Фармацевтична композиція прямого пресування для перорального застосування cci-779

1. Фармацевтична композиція, що містить тонкоподрібнений ССІ-779 з частинками розміром від приблизно 0,2 мкм до приблизно 30 мкм. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, у якій тонкоподрібнений ССІ-779 має інтервал розміру частинок, де 10 % становлять менше ніж або дорівнюють 3 мкм, 50 % становлять 10 мкм та 90 % становлять менше ніж або дорівнюють 20 мкм, як визначено за способом Малверна. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, у якій тонкоподрібнений ССІ-779 має інтервал розміру частинок, де 10 % становлять менше ніж або дорівнюють 2 мкм, 50 % становлять 5 мкм та 90 % становлять менше ніж або дорівнюють 16 мкм, як визначено за способом Малверна. 4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 13, яка являє собою тверду лікарську форму негайного вивільнення. 5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 13, яку вибирають з групи, що включає таблетку прямого пресування, капсулу, порошок та суспензію. 6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 15, у якій тонкоподрібнений ССІ-779 присутній у кількості від 5 % мас./мас., до 10% мас./мас., композиції. 7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 16, яка додатково включає: від приблизно 5 % мас./мас. до приблизно 6,5 % мас./мас. поверхнево-активної речовини; 3 84903 4 17. Пероральна ССІ-779 лікарська одиниця за будь-яким з пп. 13-16, у якій наповнювач вибирають з групи, що включає мікрокристалічну целюлозу, безводну лактозу, повідон та їх суміші. 18. Пероральна ССІ-779 лікарська одиниця за будь-яким з пп. 13-17, у якій дезінтегрант являє собою кроскармелозу натрію. 19. Пероральна ССІ-779 лікарська одиниця за будь-яким з пп. 13-18, у якій лубрикант являє собою стеарат магнію. 20. Пероральна ССІ-779 лікарська одиниця за п. 15, що містить: від 6 до 7 % мас./мас. тонкоподрібненого ССІ-779; від 5 до 7 % мас./мас. поверхнево-активної речовини; від 50 до 90 % мас./мас. наповнювача; від 3 до 8 % мас./мас. дезінтегранту; менше ніж 1 % мас./мас. гліданту та менше ніж 1 % мас./мас. лубриканту. 21. Пероральна ССІ-779 лікарська одиниця за п. 20, що містить: тонкоподрібнений ССІ-779 6,25 % мас./мас.; лаурилсульфат натрію 5,6 % мас./мас.; повідон 6,25 % мас./мас.; лактозу безводну 50 % мас./мас.; мікрокристалічну целюлозу 25 % мас./мас.; кроскармелозу натрію 6 % мас./мас.; глідант 0,25 % мас./мас. та стеарат магнію 0,25 % мас./мас. 22. Пероральна ССІ-779 лікарська одиниця за п. 20, що містить: тонкоподрібнений ССІ-779 6 % мас./мас.; лаурилсульфат натрію 6 % мас./мас.; повідон 31 % мас./мас.; лактозу безводну 34 % мас./мас.; мікрокристалічну целюлозу 16 % мас./мас.; кроскармелозу натрію 6 % мас./мас.; глідант 0,25 % мас./мас. та стеарат магнію 0,5 % мас./мас. 23. Пероральна ССІ-779 лікарська одиниця за п. 20, що містить: тонкоподрібнений ССІ-779 6 % мас./мас.; бутильований гідроксіанізол 0,022 % мас./мас.; бутильований гідрокситолуол 0,05 % мас./мас.; ЕДТА 0,011 % мас./мас.; лимонну кислоту 0,08% мас./мас.; полоксамер 188 6 % мас./мас.; лактозу безводну 55 % мас./мас.; мікрокристалічну целюлозу 28 мас./мас.; кроскармелозу натрію 4 % мас./мас.; глідант 0,25 % мас./мас. та стеарат магнію 0,5 % мас./мас. 24. Пероральна ССІ-779 лікарська одиниця за п. 20, що містить: ССІ-779 (тонкоподрібнений) 6 % мас./мас.; бутильований гідроксіанізол (тонкоподрібнений) 0,022% мас./мас.; бутильований гідрокситолуол (тонкоподрібнений) 0,050% мас./мас.; ЕДТА кальцію динатрію, водну, (тонкоподрібнену) 0,011 % мас./мас.; лимонну кислоту безводну (тонкоподрібнену) 1 % мас./мас.; лаурилсульфат натрію 6 % мас./мас.; повідон 6 % мас./мас.; мікрокристалічну целюлозу 24 % мас./мас.; безводну лактозу 51 % мас./мас.; кроскармелозу натрію 6 % мас./мас.; колоїдний діоксид кремнію 0,25 % мас./мас. та стеарат магнію 0,5 % мас./мас. 25. Пероральна ССІ-779 лікарська одиниця за будь-яким з пп. 13-24, у якій зазначена лікарська одиниця додатково включає захисний шар. 26. Пероральна ССІ-779 лікарська одиниця за п. 25, у якій зазначений захисний шар включає приблизно 2 % мас./мас. гідроксипропілметилцелюлози покритої композиції. 27. Пероральна ССІ-779 лікарська одиниця за будь-яким з пп. 13-26, у якій зазначену лікарську одиницю вибирають з групи, що включає таблетку та капсулу. 28. Застосування тонкоподрібненого ССІ-779 з частинками розміром від приблизно 0,2 мкм до приблизно 30 мкм у одержанні лікарського засобу. 29. Застосування за п. 28, у якому зазначений тонкоподрібнений ССІ-779 прямо пресують з утворенням лікарського засобу. 30. Застосування тонкоподрібненого ССІ-779 з частинками розміром від приблизно 0,2 мкм до приблизно 30 мкм у одержанні пероральної лікарської одиниці за будь-яким з пп. 13-27. Рапаміцин 42-естер з 3-гідрокси-2(гідроксиметил)-2-метилпропіоновою кислотою (ССІ-779) являє собою протираковий засіб та характеризується наступною структурою: 5 84903 ССІ-779 показує цитостатичні, у протилежність цитотоксичним властивостям, та може затримувати прогресування пухлин або рецидив пухлин. Механізм дії ССІ-779, що виявляється у блокуванні фази Gl до S, є новим для протиракових лікарських засобів. Було виявлено, що in vitro ССІ-779 інгібує ріст кількості гістологічно різноманітних ракових клітин. Рак центральної нервової системи (CNS), лейкемія (Т-лімфоцит), рак молочної залози, рак передміхурової залози та лінії меланоми входять у гр уп у хвороб, найбільш чутли вих до ССІ779. Сполука зупиняла клітини у G1 фазі клітинного циклу. ССІ-779 має низьку розчинність у воді (менше ніж 1дг/мл), високу проникність (Log PC≥4,1 у системі 1-октанол/вода та Peff=4-5×105см/сек, отримано при in situ дослідженні інтестинальної перфузії у щурів із застосуванням метопрололтартрату як маркеру) та класифікується як сполука класу II відповідно до системи класифікації BCS. Однією з перешкод для розробки композицій з ССІ-779 є його низька розчинність у воді та низька пероральна біодоступність. Крім того, ССІ-779 виявляє нестабільність у воді та було показано, що він може піддаватися окисненню. Було розроблено композицію ССІ-779, у якій використовується промисловий процес вологого гранулювання. US Опублікована Патентна Заявка, Публікація №US-2004-0077677-А1. Цей процес включав одержання гідроспиртового розчину для гранулювання ССІ-779. Однак, незважаючи на те, що одержані таблетки були стабільними та біодоступними, одержання гідроспиртового розчину було дуже трудомістким. Крім того, ССІ-779 був термодинамічно нестабільним, випадаючи в осад протягом одного дня після його одержання, потребуючи негайного застосування відразу після приготування. Приймаючи це до уваги, існує потреба у створенні простого способу виробництва, який може приводити до одержання стабільних та біодоступ 6 них таблеток та може бути використаний для комерційного виробництва. Даний винахід створює зручний та ефективний спосіб доставки терапевтичних рівнів ССІ-779 пацієнту. Даний винахід забезпечує фармацевтичні композиції, що містять стійку та біодоступну форму тонкоподрібненого ССІ-779, та необов'язково, антиоксидант або хелатуючий агент, або їх суміші, у лікарській формі негайного вивільнення для перорального застосування. Ця композиція знаходиться у формі таблетки або у наповнених капсулах. Інші аспекти та переваги даного винаходу будуть легко зрозумілі з наступного детального опису винаходу. Даний винахід пропонує тонкоподрібнений ССІ-779, що може бути легко сформульований у пероральну дозовану одиницю, та особливо добре підходить для одиниці прямого пресування. Винахідниками було знайдено, що таблетки, одержані шляхом прямого пресування тонкоподрібнених ССІ-779 композицій даного винаходу, показали швидке та повне вивільнення, у порівнянні з нетонкоподрібненим ССІ-779, навіть коли нетонкоподрібнений ССІ-779 був сформульований з поверхнево-активними речовинами. Дивись, наприклад, Приклад 4. Таким чином, композиції даного винаходу забезпечують швидке вивільнення лікарського засобу. Якщо описувати коротко, ССІ-779 подрібнюють у атмосфері азоту за допомогою звичайних способів тонкого подрібнення, наприклад, використовуючи млин Троста (Trost) або вихровий млин, із застосуванням нетонкоподрібненого ССІ-779. Одержання нетонкоподрібненого ССІ-779 описане у U.S. Патенті 5 362 718, який включений у даний опис шляхом посилання. Регіоселективне одержання нетонкоподрібненого ССІ-779 описане у US Патенті 6 277 983, який включений у даний опис шляхом посилання. Однак, даний винахід не обмежується тільки способом, за допомогою якого одержують нетонкоподрібнений CCI-779. Тонкоподрібнений ССІ-779 зазвичай має розмір часток від приблизно 0,2 до приблизно 30 мікрон, від приблизно 0,5 до 25 мікрон, або від приблизно 0,5 до 20 мікрон, як описано вище. Композиції даного винаходу містять тонкоподрібнений ССІ-779 з інтервалом розміру часток, у якому 10% становлять менше ніж або дорівнюють приблизно 3 мікронам (μ), 50% становлять приблизно 10μ та 90% становлять менше ніж або дорівнюють приблизно 20μ, як визначено за допомогою методу Малверна (Malvern method). У одному втіленні, тонкоподрібнений ССІ-779 має інтервал розміру часток, у якому 10% становлять менше ніж або дорівнюють приблизно 2μ, 50% становлять приблизно 5μ, та 90% становлять менше ніж або дорівнюють приблизно 16μ, як визначено з допомогою способу Малверна. Відповідним чином, тонкоподрібнений ССІ-779 присутній у композиції відповідно до винаходу у кількості від 0,1% мас/мас, до 50% мас/мас, з розрахунку на масу композиції відповідно до винаходу без покриття. Ця кількість може змінюватись в залежності від кількості тонкоподрібненого ССІ-779, 7 84903 яку необхідно доставити пацієнту. Ефективна кількість тонкоподрібненого ССІ-779 знаходиться в основному в діапазоні, наприклад, приблизно від 0,1 до 50мг, приблизно від 10мг до 30мг, або приблизно від 0,5 до 2мг тонкоподрібненого ССІ-779. Бажаний режим лікування може бути прийнятий до уваги при формулюванні композиції відповідно до винаходу. Наприклад, тонкоподрібнений ССІ-779 може знаходитись в діапазоні від 0,1% мас./мас. до 10% мас/мас, для композиції відповідно до винаходу без покриття. У іншому випадку, тонкоподрібнений ССІ-779 може знаходитись в діапазоні від 5% мас/мас, до 25% мас/мас, з розрахунку на масу одиничної дози без покриття. У ще одному прикладі, тонкоподрібнений ССІ-779 може знаходитись в діапазоні від 6% мас/мас, до 8% мас/мас, від 15% мас/мас, до 40% мас/мас, або від 20% мас/мас, до 30% мас/мас, з розрахунку на масу одиничної дози без покриття. Додатково до вмісту тонкоподрібненого ССІ779, композиція відповідно до даного винаходу може містити фармацевтично прийнятні добавки та/або наповнювачі. Зазвичай, такі добавки є біологічно інертними та корисними для виготовлення лікарської одиниці. Композиції відповідно до винаходу можуть містити щонайменше один наповнювач/зв'язуючу речовину, дезінтегрант, підсилювач розчинення (включаючи, наприклад, поверхневоактивну речовину), глідант та любрикант. У деяких втіленнях, композиції можуть додатково містити один або більше антиоксидантів, хелатуючих агентів або модифікаторів рН. За необхідності, антиоксидант, хелатуючий агент та/або модифікатор рН можуть бути тонкоподрібненими. Тонкоподрібнені добавки та наповнювачі одержують із застосуванням звичайних те хнологій, як описано. Приклади фармацевтично-прийнятних зв'язуючих речовин, наповнювачів та дезінтегрантів включають цукрозу, лактозу, стеарат магнію, гуміарабік, холестерин, трагакант, стеаринову кислоту, желатин, казеїн, лецитин (фосфатиди) карбоксиметилцелюлозу кальцію, карбоксиметилцелюлозу натрію, метилцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, фталат гідроксипропілметилцелюлози, некристалічну целюлозу, цетостеариловий спирт, цетиловий спирт, цетилові складноефірні воски, декстрати, декстрин, лактозу, декстрозу, гліцерилмоноолеат, гліцерилмоностеарат, гліцерилпальмітостеарат, поліоксиетиленалкілові ефіри, поліетиленгліколі, похідні поліоксиетиленкасторової олії, поліоксиетиленстеарати та полівініловий спитр та подібні. У одному втіленні, дезінтегрант являє собою кроскармелозу натрію. Відповідним чином, композиція відповідно до винаходу містить в загальному приблизно від 3% мас/мас, до 8% мас/мас, дезінтегранту, наприклад, приблизно від 4% до 6% мас/мас. У одному втіленні, зв'язуючі речовини та наповнювачі, вибрані з групи, яка включає полівінілпіролідон (повідон), лактозу (включаючи безводну лактозу), та мікрокристалічну целюлозу та їх суміші. Відповідним чином, композиція відповідно до винаходу містить в загальному приблизно від 75% мас/мас, до 88% мас/мас, зв'язуючої речовини/ 8 наповнювачу, або приблизно від 80% мас/мас, до 82% мас/мас. зв'язуючої речовини/ наповнювачу, виходячи з маси композиції без покриття. Наприклад, композиція відповідно до винаходу може містити, додатково до тонкоподрібненого CCI-779 та інших компонентів, невелику кількість повідону, наприклад, приблизно від 5 до 7% мас/мас, та більш бажано, приблизно 6% мас/мас, з залишком наповнювача у композиції без покриття, забезпеченої іншими компонентами. У іншому прикладі, композиція відповідно до винаходу може містити велику кількість повідону, наприклад, приблизно від 25 до 35% мас/мас, та більш бажано, приблизно від 30 до 32% мас/мас, повідону, з залишком наповнювача у композиції без покриття, забезпеченої іншими компонентами. У ще одному прикладі, композиція відповідно до винаходу містить комбінацію лактози, бажано безводної лактози та мікрокристалічної целюлози, необов'язково з повідоном або іншим наповнювачем/зв'язуючою речовиною. У такій композиції (виходячи з маси без покриття), безводна лактоза в загальному присутня у кількості приблизно від 30% мас/мас, до 60% мас/мас, та більш бажано, приблизно 30% мас/мас, приблизно 32% мас/мас, приблизно 50% мас/мас, або приблизно 55% мас/мас, безводної лактози. Відповідним чином, у такій композиції без покриття, мікрокристалічна целюлоза присутня у кількості приблизно від 15% мас/мас, до 30% мас/мас, композиції без покриття, та більш бажано, приблизно 16% мас/мас, приблизно 23% мас/мас, приблизно 25% мас/мас, приблизно 28% мас/мас, композиції без покриття. Підсилювачі розчинення можуть бути включені до композиції тонкоподрібненого ССІ-779 (виходячи з маси без покриття) відповідно до винаходу. Бажано, один або більше підсилювачів розчинення можуть необов'язково бути представлені у композиції у кількості приблизно від 0,5% мас/мас, до 10% мас/мас, та бажано, від приблизно 5% мас/мас, до 8% мас/мас, приблизно 5,5%, приблизно 6% мас/мас, або 6,5% мас/мас, виходячи з маси композиції без покриття. Приклади підсилювачів розчинення включають поверхнево-активні речовини, хелатуючі агенти (наприклад, ЕДТА), дезінтегранти або їх комбінації. У одному втіленні, поверхнево-активна речовина становить приблизно від 0,25% мас/мас, до приблизно 10% мас/мас, композиції без покриття, та бажано, приблизно від 5% мас/мас, до приблизно 6,5% мас/мас. У одному втіленні, поверхневоактивну речовину вибирають з лаурилсульфату натрію (також відомого як додецилсульфат натрію). Інші прийнятні поверхнево-активні речовини є добре відомими спеціалісту, кваліфікованому у даній галузі техніки, і можуть бути вибрані з групи, що включає, не обмежуючись наведеними, полісорбати, включаючи, наприклад, полісорбат 80, Полаксамер 188™ поверхнево-активну речовину, лаурилсульфат натрію (додецилсульфат натрію), солі жовчних кислот (таурохолат, глікохолат, холат, деоксихолат тощо), що можуть бути скомбіновані з лецитином. Альтернативно, етоксильовані рослинні олії, такі як Cremophor EL, Вітамін E токоферолпропіленгілкольсукцинату (Вітамін E 9 84903 TGPS), поліоксиетилен-поліоксипропілен блок співполімери та полоксамери. Прийнятні антиоксиданти включають, не обмежуючись наведеними, лимонну кислоту, d,1-aтокоферол, бутильований гідроксианізол (BHA), бутильований гідрокситолуол (BHT), монотіогліцерин, аскорбінову кислоту, пропілгалат та їх суміші. Очікується, що загальна кількість антиоксидантів у композиціях відповідно до даного винаходу буде мати концентрації, що коливаються від 0,001% мас/мас, до 3% мас/мас, та бажано, приблизно від 0,01% мас/мас, до приблизно 1% мас/мас, та ще краще, приблизно від 0,02% мас/мас, до 0,1% мас/мас, виходячи з маси композиції без покриття. У одному втіленні, антиоксидант являє собою комбінацію BHA та BHT, що може бути у нетонкоподрібненій формі або, бажано, у тонкоподрібненій формі. Хелатуючі агенти та інші матеріали, що здатні зв'язувати іони металів, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТА) та її солі і гідрати (наприклад, ЕДТА кальцію динатрію водна) є корисними у композиціях відповідно до винаходу. Зазвичай, де він присутній, хелатуючий агент присутній у кількості, менше ніж 1% мас/мас, наприклад, приблизно від 0,001% мас/мас, до приблизно 0,01% мас/мас, виходячи з маси композиції без покриття. У одному втіленні, хелатуючий агент присутній у тонкоподрібненій формі. Прийнятні агенти модифікації рН включають, але не обмежуються наведеними, лимонну кислоту та її солі (наприклад, цитрат натрію), розведену HCl, та інші м'які кислоти або основи, здатні здійснювати буферний вплив на розчин, що містить ССІ-779, до рН від 4 до 6. Де вони присутні у композиції відповідно до винаходу, такі модифікатори рН присутні у кількості аж до приблизно 1% мас/мас, наприклад, приблизно від 0,001% мас/мас, до приблизно 0,1% мас/мас, виходячи з маси композиції без покриття. Необов'язково, модифікатор рН може бути присутній у тонкоподрібненій формі. Інші придатні компоненти включають любриканти та/або гліданти. У одному втіленні, любрикант та гліданти кожен може бути представлений у композиції відповідно до винаходу у кількості від 0,01% мас. до приблизно 1% мас, приблизно від 0,1% мас. до приблизно 2% мас, або приблизно від 0,2 до приблизно 0,5% мас, композиції без покриття. У деяких втіленнях, любрикант та гліданти присутні у композиції у кількостях, менше ніж 1% мас. композиції без покриття. Прикладом прийнятного любриканту є стеарат магнію та прикладом прийнятних глідантів є діоксид кремнію. Інші придатні інертні компоненти композиції будуть очевидні спеціалісту, кваліфікованому у даній галузі техніки. Композиції, відповідно до винаходу, формують у прийнятні лікарські одиниці для доставки пацієнту. Прийнятні лікарські одиниці включають пероральні лікарські одиниці, такі як таблетки прямого пресування, капсули, порошки та суспензії. Композиції, відповідно до винаходу, також можуть бути сформульовані для доставки іншими прийнятними шляхами. Такі лікарські одиниці можуть бути легко 10 одержані із застосуванням способів, описаних у даному описі, та тих, що відомі спеціалісту, кваліфікованому у даній галузі те хніки. У одному втіленні, композицію відповідно до винаходу одержують шляхом сухого змішування тонкоподрібненого ССІ-779 з іншими добавками у прийнятному змішувачі. Після цього порошкову суміш відразу (прямо) пресують в таблетки одиничної дози. Без обмеження, що стосується способу приготування композиції відповідно до винаходу, приклад придатної композиції тонкоподрібненого ССІ779 включає невелику кількість повідону. Наведені далі масові відсотки базуються на композиції відповідно до винаходу без покриття. ССІ-779, тонкоподрібнений 6% мас/мас; Лаурилсульфат натрію 6% мас/мас; Повідон 6% мас/мас; Лактоза безводна 50% мас/мас; Мікрокристалічна целюлоза 25% мас/мас; Кроскармелоза натрію 6% мас/мас; Глідант 0,25% мас/мас; та Стеарат магнію 0,25% мас/мас. Додатковий приклад придатної композиції тонкоподрібненого ССІ-779 містить велику кількість повідону, де масові відсотки базуються на композиції, відповідно до винаходу, без покриття: Тонкоподрібнений ССІ-779 6% мас/мас; Лаурилсульфат натрію 6% мас/мас; Повідон 31% мас/мас; Лактоза безводна 34% мас/мас; Мікрокристалічна целюлоза 16% мас/мас; Кроскармелоза натрію 6% мас/мас; Глідант 0,25% мас/мас; та Стеарат магнію 0,5% мас/мас. Ще один додатковий приклад придатної лікарської одиниці тонкоподрібненого ССІ-779, де масові відсотки базуються на композиції відповідно до винаходу без покриття, являє собою: Тонкоподрібнений ССІ-779 6% мас/мас; Бутильований гідроксианізол 0,022% мас/мас; Бутильований гідрокситолуол 0,05% мас/мас; ЕДТА 0,011% мас/мас; Лимонна кислота 0,08% мас/мас. Полоксамер 188 6% мас/мас. Лактоза безводна 55% мас/мас. Мікрокристалічна целюлоза 28% мас/мас. Кроскармелоза натрію 4% мас./мас. Глідант 0,25% мас/мас; та Стеарат магнію 0,5% мас/мас. Ще один додатковий приклад придатної лікарської одиниці, де масові відсотки базуються на композиції відповідно до винаходу без покриття, являє собою: ССІ-779 (тонкоподрібнений) 6% мас/мас; Бутильований гідроксианізол 0,022% (тонкоподрібнений) мас/мас; Бутильований гідрокситолуол (тонкоподрібнений) 0,05% мас/мас; ЕДТА кальцію динатрію, водна 0,011% (тонкоподрібнена) мас/мас; 11 84903 Лимонна кислота безводна (тонкоподрібнена) Лаурилсульфат натрію Повідон К-25 Мікрокристалічна целюлоза Безводна лактоза Кроскармелоза натрію Колоїдний діоксид кремнію 1% мас./мас.; 6% мас./мас.; 65% мас/мас; 23% мас/мас; 50% мас/мас; 6% мас/мас; 0,25% мас/мас; та Стеарат магнію 0,50% мас/мас. Необов'язково, таблетки мають плівкове покриття. Прийнятні плівкові покриття відомі спеціалістам, кваліфікованим у даній галузі техніки. Наприклад, плівкове покриття може бути вибране з ряду прийнятних полімерів, таких як гідроксипропілметилцелюлоза, етилцелюлоза, полівініловий спирт та їх комбінації. Такі покриття також можуть містити пластифікатори та інші бажані компоненти. У одному втіленні, ці покриття є інертними. Інші прийнятні плівкові покриття легко можуть бути підібрані спеціалістом, кваліфікованим у даній галузі техніки. Якщо прийнятно, масовий відсоток плівкового покриття в основному знаходиться у інтервалі від 1% мас./мас. до 6% мас/мас, становить приблизно 2% мас/мас, приблизно 3% мас/мас, приблизно 4% мас./мас. або приблизно 5% мас/мас, та більш бажано, приблизно 2% мас/мас, по відношенню до загальної маси композиції з покриттям. Крім того, даний винахід забезпечує спосіб доставки ССІ-779 пацієнту, де зазначений спосіб включає стадію застосування лікарської одиниці з тонкоподрібненим ССІ-779 відповідно до винаходу. Припускається, що коли композиції даного винаходу використовують як імунодепресант або протизапальний засіб, вони можуть застосовуватися у поєднанні з одним або більше іншими імунорегуляторними агентами. Такі інші хіміотерапевтичні агенти противідторгнення включають, але не обмежуються наведеними, імуран, кортикостероїди, такі як преднізон та метилпреднізолон, циклофосфамід, циклоспорин А, FK-506, ОКТ-3 та ATG. Шляхом комбінування однієї або більше композицій даного винаходу з такими іншими лікарськими 12 засобами або агентами для спричинення імуносупресії або лікування запальних станів, можуть бути необхідні менші кількості таких агентів для досягнення бажаного ефекту. Дивись, наприклад, Transplantation Proc. 23:507(1991). Вимоги до дозування можуть змінюватися від серйозності присутніх симптомів та певного пацієнта, якого піддають лікуванню. Добові пероральні дози тонкоподрібненого ССІ-779 можуть становити від 0,05 до 30мг, від приблизно 1мг до 25мг, від приблизно 5мг до приблизно 10мг. У одному прикладі, тонкоподрібнений ССІ-779 використовують у комбінаційній терапії при добових дозах у інтервалі від 0,5 до 10мг. У іншому прикладі, тонкоподрібнений ССІ-779 використовують у монотерапії при добових дозах у інтервалі від 1мг до 30мг. У інших втіленнях, добові дози становлять від 2 до 5мг при використанні тонкоподрібненого ССІ-779 у комбінаційній терапії, та від 5 до 15мг при використанні тонкоподрібненого ССІ-779 у монотерапії. Лікування може розпочинатися з маленьких доз, менших ніж оптимальна доза сполуки. Після цього дозу підвищують до досягнення оптимального ефекту у ци х умовах. Точні дози будуть вирахувані з допомогою лікаря на основі досвіду по кожному окремому суб'єкту, що лікують. В основному, композиції даного винаходу найбільш бажано застосовувати з концентрацією, яка дозволить одержати по суті е фективні результати, при цьому не викликаючи будь-яких небажаних шкідливих або негативних побічних ефектів. Наступні приклади ілюструють специфічні втілення даного винаходу та не обмежують його. Наступне забезпечує типові приклади композицій даного винаходу. Ці приклади є тільки ілюстративними та не обмежують даний винахід. Приклад 1 Композиції таблеток прямого пресування, одержані шляхом застосування нетонкоподрібненого ССІ-779 У композиції, включені у цей приклад, використовують нетонкоподрібнений CCI-779 та одержують їх з або без поверхнево-активної речовини. Таблетування виконують шляхом сухого змішування та способом прямого пресування. Таблиця 1 Кількісна композиція ССІ-779 таблеток, 5мг, що містить нетонкоподрібнений ССІ-779 без пов ерхнево-актив ної речов ини Інгредієнти ССІ-779, нетонкоподрібнений Бутильов аний гідроксианізол, NF Бутильов аний гідрокситолуол, NF ЕДТА, USP Цитрат натрію безв одний Лимонна кислота, безводна USP Пов ідон, К17, USP Лактоза безв одна, NF Мікрокристалічна целюлоза, NF (AvicelPH112) Кроскармелоза натрію, NF Стеарат магнію, NF Всього Відсоток мас/мас. 1,44 0,1 0,05 0,01 0,75 0,25 7,14 34,30 51,46 4,00 0,50 0,05 мг/таблетку 5,00 0,35 0,18 0,04 2,62 0,87 24,99 120,05 180,11 14,0 1,75 350 Функція Активний Антиоксидант Антиоксидант Хелатуючий агент Модифікатор рН Модифікатор рН Напов нюв ач/зв 'язуюча речов ина Напов нюв ач Напов нюв ач/зв 'язуюча речов ина Дезінтегрант Любрикант 13 84903 14 Таблиця 2 Кількісна композиція ССІ-779 таблеток, 25мг, що містить нетонкоподрібнений ССІ-779 та поверхнево-актив ну речов ину Інгредієнти ССІ-779, нетонкоподрібнений Лаурилсульфат натрію, NF Пов ідон, K17, USP Лактоза безв одна, NF Мікрокристалічна целюлоза, NF (Avicel PH112) Кроскармелоза натрію, NF Діоксид кремнію (Аеросил 200) Стеарат магнію, NF Всього Відсоток мас/мас. 6,25 5,625 31,25 33,75 16,375 6,0 0,25 0,50 100 ССІ-779 таблетки одержують шляхом прямого пресування нетонкоподрібненого ССІ-779 зі стандартними ексціпієнтами та наповнювачами, у присутності або за відсутності поверхнево-активних речовин, що приводить до отримання таблеток, які не показують швидкого та повного вивільнення лікарського засобу і, таким чином, що в результаті приводить до неприйнятної композиції для ССІ779. Приклад 2 Композиції таблеток прямого пресування, одержані шляхом застосування тонкоподрібненого ССІ-779, лаурил-сульфату натрію та повідону Композиції таблеток для цього прикладу виробили, використовуючи наступний протокол. Мікрокристалічну целюлозу (Avicel PH-112) та повідон К-25 пропускають через сита та переносять у V-мішалку прийнятного розміру. Тонкопо мг/таблетку Функція 25,00 22,50 125,00 135,00 65,50 Активний Пов ерхнев о-активна речовина Напов нюв ач/зв 'язуюча речов ина Напов нюв ач Напов нюв ач/зв 'язуюча речов ина 24,00 1,00 2,00 400 Дезінтегрант Глідант Любрикант дрібнений ССІ-779 завчасно окремо змішують з частиною лактози безводної, потім пропускають через сита та додають до V-мішалки. Лаурилсульфат натрію, кроскармелозу натрію, діоксид кремнію та частину лактози безводної пропускають через сита та переносять у V-мішалку. Лактозу безводну, що залишилася, пропускають через сита та переносять у V-мішалку та закривають кришки. Матеріал перемішують без активування посилюючої палички магнітної мішалки. Стеарат магнію пропускають через сита, попередньо змішують з масовим еквівалентом порошку, перемішаного у Vмішалці, переносять у премікс любриканту у Vмішалку та перемішують без активування магнітної мішалки. Кінцеву суміш пресують, використовуючи таблетковий прес з прийнятним технологічним оснащенням. Таблиця 3 Кількісна композиція ССІ-779 таблеток, 25мг, що містить низький рів ень пов ідону Інгредієнти ССІ-779, тонкоподрібнений Лаурилсульфат натрію, NF Пов ідон, USP К25 Лактоза безв одна, NF Мікрокристалічна целюлоза, NF (Avicel PH112) Кроскармелоза натрію, NF Аеросил 200, NF Стеарат магнію, NF Всього Відсоток мас/мас. 6,250 5,625 6,250 50,583 24,543 6,000 0,250 0,500 100 мг/таблетку Функція 25,00 22,50 25,00 202,33 98,172 Активний Пов ерхнев о-активна речовина Напов нюв ач/зв 'язуюча речов ина Напов нюв ач Напов нюв ач/зв 'язуюча речов ина 24,00 1,00 2,00 400 Дезінтегрант Глідант Любрикант Таблиця 4 Кількісна композиція ССІ-779 таблеток, 25мг, що містить високий рів ень пов ідону Інгредієнти ССІ-779, тонкоподрібнений Лаурилсульфат натрію, NF Пов ідон, USP К-25 Лактоза безв одна, NF Мікрокристалічна целюлоза, NF (Avicel PH112) Кроскармелоза натрію, NF Діоксид кремнію (Аеросил 200), NF Стеарат магнію, NF Всього Відсоток мас/мас. 6,250 5,625 31,250 33,750 16,375 6,000 0,250 0,500 100 мг/таблетку Функція 25,00 22,50 125,00 135,00 65,50 Активний Пов ерхнев о-активна речовина Напов нюв ач/зв 'язуюча речов ина Напов нюв ач Напов нюв ач/зв 'язуюча речов ина 24,00 1,00 2,00 400 Дезінтегрант Глідант Любрикант 15 84903 Приклад 3 Композиції таблеток прямого пресування, одержані шляхом застосування тонкоподрібненого ССІ-779 та полоксамеру як поверхнево-активної речовини Композиції таблеток для цього прикладу виробили відповідно до наступного протоколу. Полоксамер 188, мікрокристалічну целюлозу (Avicel PH-112) та частину безводної лактози пропускають через сита та перемішують. Суміш, що містить полоксамер, подрібнюють за допомогою млина Фіца (Fitz) та переносять її у V-мішалку прийнятного розміру. Частину безводної лактози попередньо перемішують з тонкоподрібненим бутильованим гідроксианізолом, бутильованим гідрокситолуолом, ЕДТА кальцію динатрію, водною, та безводною 16 лимонною кислотою. Потім до цієї суміші додають ССІ-779, перемішують та додають до V-мішалки. Беруть частину безводної лактози, кроскармелозу натрію та колоїдний діоксид кремнію (Аеросил 200) та пропускають через сита, перемішують та переносять їх у V-мішалку. Лактозу безводну, що залишилася, пропускають через сита та переносять у V-мішалку. Закривають кришки та матеріал перемішують без активування посилюючої магнітної мішалки. Стеарат магнію пропускають через сита, попередньо змішують з масовим еквівалентом перемішаного порошку та переносять у премікс любриканту у V-мішалку та перемішують без активування магнітної мішалки. Кінцеву суміш пресують, використовуючи таблетковий прес з прийнятним технологічним оснащенням. Таблиця 5 Кількісна композиція ССІ-779 таблеток, 25мг, що містить полоксамер Відсоток мас/мас. 6,250 0,022 0,050 0,011 0,080 Інгредієнти ССІ-779, тонкоподрібнений Бутильов аний гідроксианізол, NF Бутильов аний гідрокситолуол, NF ЕДТА, кальцію динатрію, в одна, USP Лимонна кислота, безводна USP мг/таблетку 25,00 0,088 0,20 0,044 0,32 Полоксамер 188, NF 6,250 25,00 Лактоза безв одна, NF Мікрокристалічна целюлоза, NF (Avicel PH112) Кроскармелоза натрію, NF Аеросил 200, NF Стеарат магнію, NF Всього 55,060 27,527 220,24 108,58 4,000 0,250 0,500 100 16,00 1,00 2,00 400 Приклад 4 Розчинення ССІ-779 таблеток Всі ССІ-779 композиції таблеток оцінили за допомогою тесту на розчинність. Тест на розчинність виконували, використовуючи USP спосіб II у Функція Активний Антиоксидант Антиоксидант Хелатуючий агент модифікатор рН Пов ерхнев о-активна речов ина Напов нюв ач Напов нюв ач/зв 'язуюча речов ина Дезінтегрант Глідант Любрикант 500мл 0,4% лаурилсульфату натрію при 75 RPM лопатевій швидкості. У Таблиці 6 підсумовані характеристики розчинення тонкого ССІ-779 АРІ та різних композицій таблеток ССІ-779. Таблиця 6 Дані розчинення ССІ-7791 композицій таблеток Час (хв ил.) 10 20 30 45 60 ССІ-779 (АРІ) L21296-119* 4 9 14 21 Суміш Таблиці 1 31 42 50 56 Відсоток розчиненого ССІ-779 Суміш Суміш Таблиці 2 Таблиці 4 30 56 58 87 74 95 86 97 93 98 Суміш Таблиці 3 87 96 98 99 100 Суміш Таблиці 5 90 94 95 97 97 * Чистим ССІ-779 наповнили тв ерді желатинов і капсули для дослідження їх розчинності. Результати розчинення у Таблиці 6 показують, що таблетки, одержані способом прямого пресування (Таблиця 1), не показують швидке та повне вивільнення лікарського засобу. Навіть додавання поверхнево-активної речовини (Таблиця 2) не підвищує розчинності ССІ-779 з цих таблеток. Однак, композиції прямого пресування даного винаходу, що містять тонкоподрібнений ССІ-779 (Таблиці 3, 4, 5), показали швидке та повне вивільнення лікарського засобу. Приклад 5 Біодоступність ССІ-779 у людини - Оцінювання пероральних лікарських форм 17 84903 Три прототипи композицій таблеток, що містять тонкоподрібнений ССІ-779 (Таблиці 3, 4 та 5), додатково оцінювали за абсорбцією у організмах добровольців. Попередньо використовуван у клінічну композицію, одержану шляхом способу вологого гранулювання, використовували як контроль. Результати цього біодослідження показані у Таблиці 7, представленій нижче. 18 Наступна таблиця співвідносить обробку біодослідження до композицій у цьому документі та відповідних серійних номерів клінічних сумішей: Обробка Високий рівень повідону Низький рівень повідону Полоксамер Контроль Композиція у Таблиці 3 Таблиці 4 Таблиці 5 Таблиця 7 Фармакокінетичні параметри (±S.D.) після перорального застосування ССІ-779 таблетки, 25мг, до добров ольців Обробка Низький рів ень пов ідону Високий рів ень пов ідону Полоксамер Контроль t1/2 (год) 79,5 (17,0) 81,8 (23,7) 77,9 (18,7) 81,8 (17,2) Cmах (нг/мл) 17,06 (8,07) 18,7 (9,6) 11,36 (7,0) 27,458 (12,4) Тmах (год) 2,16 (0,9) 2,86 (2,1) 4,08 (2,12) 1,39 (0,637) AUC0-∞ (нг.год/мл) 554,6 (187,7) 575,4 (190) 544,0 (150,4) 664,1 (217,5) Приклад 6 ССІ-779, 10мг, композиція таблетки з плівковим покриттям, одержаної з застосування тонкоподрібненого ССІ-779 Таблиця 8 Кількісна композиція ССІ-779 таблеток, 10мг Інгредієнти ССІ-779, тонкоподрібнений Бутильов аний гідроксианізол, тонкоподрібнений Бутильов аний гідрокситолуол, тонкоподрібнений ЕДТА, кальцію динатрію, в одна, тонкоподрібнена Лимонна кислота, безводна, тонкоподрібнена Лаурилсульфат натрію Пов ідон К-25 Мікрокристалічна целюлоза (Avicel PH112) Безводна лактоза Кроскармелоза натрію Колоїдний діоксид кремнію (Аеросил 200) Стеарат магнію (рослинний екстракт) Всього (Маса ядра таблетки) Opadry II® White 85Fl 8422, HPMC та інші інертні компоненти Відсоток мас/мас. 6,25 0,022 мг/таблетку Функція 10,00 0,035 Активний Антиоксидант 0,050 0,080 Антиоксидант 0,011 0,044 Хелатуючий агент 1,038 1,661 Модифікатор рН 5,625 9,00 6,25 10,00 23,483 37,573 50,521 6,00 0,25 80,833 9,60 0,40 Пов ерхнев о-активна речов ина Напов нюв ач/зв 'язуюча речов ина Напов нюв ач/зв 'язуюча речов ина Напов нюв ач Дезінтегрант Глідант 0,50 0,80 100 160,00 3,00 4,95 Любрикант Приклад 7 ССІ-779, 30мг, композиція таблетки з плівковим покриттям, одержаної шляхом використання тонкоподрібненого ССІ-779 19 84903 20 Таблиця 9 Кількісна композиція ССІ-779 таблеток, 30мг Інгредієнти ССІ-779, тонкоподрібнений Бутильов аний гідроксианізол, тонкоподрібнений Бутильов аний гідрокситолуол, тонкоподрібнений ЕДТА, кальцію динатрію, в одна, тонкоподрібнена Лимонна кислота, безводна, тонкоподрібнена Лаурилсульфат натрію Відсоток мас/мас. 6,25 0,022 0,050 0,011 1,038 5,625 мг/таблетку Функція Мікрокристалічна целюлоза (AvicelPH112) Безводна лактоза Кроскармелоза натрію Колоїдний діоксид кремнію (Аеросил 200) Стеарат магнію (рослинний екстракт) Всього (Маса ядра таблетки) Opadry II® White 85F18422, HPMC та інші інертні компоненти Активний Антиоксидант Антиоксидант Хелатуючий агент Модифікатор рН Пов ерхнев о-активна речовина 6,25 Пов ідон К-25 30,000 0,105 0,240 0,054 4,983 27,00 30,000 Напов нюв ач/зв 'язуюча речов ина 23,483 112,718 50,521 6,00 0,25 242,501 28,800 1,200 Напов нюв ач/зв 'язуюча речов ина Напов нюв ач Дезінтегрант Глідант 0,50 2,400 100 480,00 2,00 9,796 Документи, процитовані у цьому описі, таким чином, включені шляхом посилання. Незначні відхилення та модифікації до способів та матеріалів, викладені у представленому вище деталізованому Комп’ютерна в ерстка О. Рябко Любрикант описі та ілюстративних прикладах, будуть легко зрозумілі спеціалісту, кваліфікованому у даній галузі техніки, та попадають у обсяг даного винаходу. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601